Valtropin
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Valtropin: ultimo aggiornamento pagina: 25/06/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Valtropin 5 mg/1,5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Un flaconcino di polvere contiene 5 mg di somatropina (equivalenti a 15 UI).
Dopo ricostituzione con 1,5 ml di solvente, 1 ml contiene:
3,33 mg di somatropina* (equivalenti a 10 UI) * prodotta in cellule di Saccharomyces cerevisiae tramite tecniche di DNA ricombinante.
Eccipienti:
1,5 ml di solvente contiene 4,5 mg di metacresolo.
Per l´elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere e solvente per soluzione iniettabile.
Polvere bianca o biancastra.
Il solvente è una soluzione limpida.
Dopo ricostituzione con il solvente fornito, Valtropin ha un pH di circa 7,5 e un´osmolalità di circa 320 mOsm/kg.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Pazienti in età pediatrica
– Trattamento a lungo termine dei bambini con difetto di crescita dovuto a secrezione inadeguata del normale ormone della crescita endogeno.
– Trattamento della bassa statura nei bambini con sindrome di Turner, confermata tramite analisi cromosomica.
– Trattamento del ritardo della crescita nei bambini in età pre-puberale con insufficienza renale cronica.
Pazienti adulti
– Terapia sostitutiva negli adulti con deficit marcato dell´ormone della crescita, ad esordio infantile o in età adulta.
Sono definiti pazienti con grave deficit dell´ormone della crescita in età adulta quei pazienti con patologia ipotalamico-ipofisaria nota e almeno un deficit supplementare noto di un ormone ipofisario, con l´eccezione della prolattina.
Tali pazienti devono essere sottoposti ad un singolo test dinamico, al fine di accertare o escludere una carenza dell´ormone della crescita.
Nei pazienti con deficit isolato dell´ormone della crescita ad esordio infantile (in assenza di indizi di una patologia ipotalamico-ipofisaria o di irradiazione cranica), devono essere consigliati due test dinamici, tranne che per i pazienti con basse concentrazioni di IGF-1 (Insulin-Like Growth Factor), ovvero con risultati della deviazione standard (SDS, Standard Deviation Score) inferiori a 2, i quali possono essere sottoposti eventualmente ad un solo test.
Il limite di normalità del testo dinamico deve essere considerato in modo restrittivo.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
La terapia con Valtropin deve essere iniziata e seguita da medici che abbiano un´esperienza adeguata nella diagnosi e nel trattamento di pazienti con le patologie oggetto dell´indicazione terapeutica del prodotto.
La posologia e lo schema di somministrazione devono essere personalizzate per ogni paziente.
Dosaggio nei pazienti in età pediatrica Deficit di ormone della crescita nei bambini Il dosaggio consigliata è di 0,025 – 0,035 mg/kg di peso corporeo/giorno, somministrata per via sottocutanea.
Bambini con sindrome di Turner Il dosaggio consigliata è di 0,045 – 0,050 mg/kg di peso corporeo/giorno, somministrata per via sottocutanea.
Ragazzi in età pre-puberale con insufficienza renale cronica La dose consigliata è di 0,045 – 0,050 mg/kg di peso corporeo/giorno, somministrata per via sottocutanea.
Dosaggio nei pazienti in età adulta Deficit di ormone della crescita negli adulti La dose iniziale consigliata è di 0,15 – 0,30 mg/giorno, somministrata per via sottocutanea.
Nei pazienti anziani e obesi può esser necessaria una dose iniziale minore.
Questa dose deve essere gradualmente aumentata a seconda delle esigenze individuali del singolo paziente, basandosi sulla risposta clinica e sulle concentrazioni nel siero dell´IGF-1.
In genere, la dose totale giornaliera non supera 1 mg.
Le concentrazioni di IGF-1 devono essere mantenute al di sotto del normale limite superiore specifico per ogni fascia di età.
Deve essere somministrata la minima dose efficace; è possibile che la dose necessaria si riduca con l´aumento dell´età.
Il dosaggio di somatropina deve essere ridotta in presenza di edema persistente o di parestesia grave, al fine di evitare l´insorgenza della sindrome del tunnel carpale.
Somministrazione Valtropin viene somministrato tramite iniezione sottocutanea.
Il sito di iniezione deve essere variato per prevenire fenomeni di lipoatrofia.
Per ulteriori informazioni sulla ricostituzione e la somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
– Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (ad es.
metacresolo) (vedere paragrafo 4.4).
– Qualsiasi indizio di attività tumorale.
Prima di avviare la terapia con l´ormone della crescita, le lesioni intracraniche devono essere inattive e la terapia antitumorale deve essere conclusa.
Il trattamento con Valtropin deve essere interrotto se si osservano evidenze di crescita tumorale.
– Valtropin non deve essere usato per promuovere la crescita in bambini con la saldatura delle epifisi.
– Pazienti in condizioni critiche derivanti da malattie acute dovute a complicanze a seguito di intervento chirurgico a cuore aperto o interventi all´addome, traumi accidentali multipli o pazienti con insufficienza respiratoria acuta.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Non esistono dati che facciano sospettare un effetto sulla frequenza di ricomparsa o di ricrescita delle neoplasie intracraniche da parte della terapia sostitutiva dell’ormone della crescita; ciò nonostante, la pratica clinica standard impone controlli regolari dell´ipofisi, tramite imaging, nei pazienti con una precedente storia di patologia ipofisaria.
In questi pazienti si consiglia di eseguire una scansione di base, prima di avviare un trattamento sostitutivo con l´ormone della crescita.
In caso di cefalea grave o ricorrente, disturbi della vista, nausea e/o vomito, si consiglia un esame del fondo oculare per poter rilevare un eventuale edema papillare.
In caso di conferma di edema papillare, occorre considerare l´eventualità di un´ipertensione cranica benigna e, se necessario, interrompere il trattamento con l´ormone della crescita.
Al momento attuale non esistono dati sufficienti per fornire raccomandazioni cliniche nei pazienti con pregressa ipertensione intracranica.
In caso di ripresa della terapia con l´ormone della crescita, è necessario sottoporre il paziente ad attento monitoraggio, al fine di individuare eventuali sintomi di ipertensione intracranica.
Dal momento che l´ormone umano della crescita può indurre resistenza all´insulina, i pazienti trattati con somatropina devono essere sottoposti a monitoraggio, al fine di rilevare eventuali segni di intolleranza al glucosio.
L´ormone della crescita aumenta la conversione extratiroidea della T4 a T3 e, pertanto, può smascherare una situazione di ipotiroidismo incipiente.
Perciò, per tutti i pazienti deve essere eseguito un monitoraggio della funzione tiroidea.
Nei pazienti con ipopituitarismo, durante la somministrazione della terapia a base di somatropina, la terapia standard di sostituzione deve essere sottoposta a stretto monitoraggio.
I pazienti con disturbi endocrini, compreso il deficit di ormone della crescita, hanno un rischio aumentato di subire uno slittamento delle epifisi femorali.
Devono essere valutati attentamente tutti i bambini che durante il trattamento con ormone della crescita manifestano episodi di claudicatio.
I pazienti trattati con l´ormone della crescita durante l´infanzia, fino al raggiungimento dell’altezza definitiva, devono essere sottoposti ad un nuovo esame per il deficit dell´ormone della crescita dopo la chiusura delle epifisi, prima di riprendere la terapia sostitutiva alle dosi consigliate per gli adulti.
Nei bambini, il trattamento deve essere proseguito fino al termine della crescita.
Non superare le dosi consigliate, per evitare il rischio di acromegalia, iperglicemia e glicosuria.
Prima di iniziare un trattamento con la somatropina per un ritardo della crescita dovuto a insufficienza renale cronica, i bambini devono essere stati seguiti per un anno, in modo da poter verificare il disturbo della crescita.
Prima della terapia deve essere stato iniziato un trattamento conservativo dell´insufficienza renale (comprendente il controllo dell´acidosi, dell´iperparatiroidismo e dello stato nutrizionale nell´anno precedente l´inizio della terapia sostitutiva), che deve proseguire durante la terapia con la somatropina.
In occasione di un trapianto renale, il trattamento con somatropina deve essere interrotto.
Per raggiungere l´obiettivo terapeutico, possono essere necessarie negli uomini dosi minori di ormone della crescita rispetto alle donne.
La somministrazione orale di estrogeni aumenta la dose necessaria per le donne.
Con il passare del tempo si può osservare un aumento della sensibilità all´ormone della crescita (indicata dalle variazioni dell´IGF-1 per ogni dose di ormone della crescita), soprattutto negli uomini.
Pertanto, il dosaggio dell´ormone della crescita deve essere controllato ogni 6 mesi.
Per i pazienti con sensibilità nota al metacresolo, Valtropin non deve essere ricostituito con il solvente fornito alla confezione.
Nel caso di episodi di sensibilità al solvente fornito, i flaconcini devono essere ricostituiti con acqua per preparazioni iniettabili ed utilizzati una sola volta.
I pazienti con sindrome di Turner devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per otite media e altre patologie dell´orecchio, dal momento che hanno un rischio aumentato di incorrere in disturbi dell´orecchio o dell´udito.
In caso di iniezione accidentale intramuscolo, può comparire ipoglicemia.
Esistono solo dati limitati riguardo al trattamento con la somatropina nei pazienti oltre i 60 anni.
Esistono solo dati limitati relativi al trattamento prolungato (oltre 5 anni) negli adulti.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Un´eccessiva terapia con glucocorticoidi ha un effetto di inibizione sulla crescita promossa dall´ormone della crescita umano.
Pertanto nei pazienti con deficit concomitante dell´ormone adrenocorticotropo (ACTH) si deve determinare con esattezza la dose sostitutiva dei glucocorticoidi, per evitare un effetto inibitorio sulla crescita.
Nelle donne che assumono estrogeni per via orale, può rendersi necessaria una dose maggiore di somatropina per raggiungere l´obiettivo terapeutico.
Durante il trattamento con la somatropina, i pazienti con diabete mellito, trattati con insulina, devono essere sottoposti ad attento monitoraggio.
Un aggiustamento della dose di insulina può essere necessario.
I dati di uno studio sulle interazioni effettuato in pazienti adulti con deficit di ormone della crescita indicano che la somministrazione di somatropina può aumentare la clearance delle sostanze note per essere metabolizzate dagli isoenzimi del citocromo P450.
La clearance delle sostanze metabolizzate dal citocromo P450 3A4 (ad es.
ormoni sessuali, corticosteroidi, anticonvulsivi e ciclosporine) può aumentare, con conseguente riduzione dei livelli plasmatici di tali sostanze.
La rilevanza clinica di questi dati non è nota.
04.6 Gravidanza e allattamento
Per Valtropin non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte.
Gli studi su animali sono insufficienti per evidenziare gli effetti sulla gravidanza, sullo sviluppo dell´embrione e del feto, sul parto e sullo sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).
Valtropin non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.
Non sono stati condotti studi clinici con Valtropin durante l´allattamento.
Non è noto se la somatropina venga escreta nel latte materno umano.
Pertanto, cautela deve essere usata in caso di somministrazione di Valtropin alle donne che allattano.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Valtropin non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Nell´ambito di studi clinici sono stati trattati con Valtropin 128 bambini (98 bambini con deficit dell´ormone della crescita e 30 con sindrome di Turner).
Il profilo di sicurezza di Valtropin, osservato nell´ambito di questi studi clinici, è stato paragonabile a quello registrato con il prodotto di riferimento usato in questi studi e con altri prodotti contenenti somatropina.
In base ai dati pubblicati, durante il trattamento con la somatropina sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati con le seguenti frequenze di comparsa:
molto comune (> 1/10), comune (> 1/100, < 1/10), non comune (> 1/1.000, < 1/100), raro (> 1/10.000,
< 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) comprese segnalazioni isolate Alterazioni del sistema endocrino Ipotiroidismo:
comune Alterazioni del metabolismo e della nutrizione Lieve iperglicemia:
comune (1% nei bambini; 1% – 10% negli adulti) Resistenza all´insulina Alterazioni del sistema nervoso Ipertensione endocranica benigna:
raro Cefalea:
molto comune negli adulti Insonnia:
molto raro nei bambini; comune negli adulti Parestesia:
raro nei bambini; molto comune negli adulti Alterazioni del sistema vascolare Ipertensione:
raro nei bambini; comune negli adulti Alterazioni dell´apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo Dolori muscolari localizzati (mialgia):
comune negli adulti Dolori e disturbi articolari (artralgia):
molto comune negli adulti Disordini del sistema riproduttivo e della mammella Ginecomastia:
molto raro nei bambini; non comune negli adulti Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Debolezza:
non comune Dolore nel sito di iniezione (reazione):
comune Edema (locale o generalizzato):
comune (1% – 10% nei bambini; 10% negli adulti) Come avviene con tutti i medicinali contenenti somatropina, una piccola percentuale di pazienti può sviluppare anticorpi contro la somatropina.
In uno studio clinico condotto con Valtropin, il 3% dei bambini con deficit dell´ormone della crescita ha sviluppato tali anticorpi.
La capacità di legame di questi anticorpi era bassa e non è stato registrato alcun effetto sulla crescita.
In tutti i pazienti che non rispondono alla terapia deve essere eseguita una ricerca degli anticorpi contro la somatropina.
La presenza di anticorpi diretti contro proteine della cellula ospite (anti- S.
cerevisiae) si è mostrata non comune in pazienti trattati con Valtropin.
�ˆ improbabile che la produzione di tali anticorpi con bassa capacità di legame abbia rilevanza clinica.
Al contrario dei batteri (E.
coli), non esistono dati sul fatto che i lieviti possano provocare un effetto stimolante che modifichi la risposta immunitaria.
�ˆ stato registrato un caso (< 1%) di ipersensibilità acuta, con orticaria e prurito, in un paziente trattato con Valtropin.
Pazienti in età pediatrica Durante il trattamento con la somatropina è stato precocemente osservato edema lieve e transitorio.
In un numero ridotto di bambini trattati con la somatropina è stata riscontrata la comparsa di leucemia.
Tuttavia, non esistono evidenze che in soggetti trattati con la somatropina l´incidenza di leucemia aumenti senza fattori predisponenti.
Pazienti adulti In generale, nei pazienti con deficit dell´ormone della crescita insorto nell´età adulta, nel corso del trattamento, effetti indesiderati quali edema, dolore muscolare, dolore e disturbi articolari sono stati registrati precocemente e sono generalmente risultati transitori.
Nei pazienti adulti trattati con la somatropina in seguito ad una diagnosi di deficit di ormone della crescita nell´infanzia, gli effetti indesiderati sono stati meno frequenti rispetto agli adulti con deficit dell´ormone della crescita insorto nell´età adulta.
04.9 Sovradosaggio
Il sovradosaggio acuto può indurre inizialmente ipoglicemia e successivamente iperglicemia.
Un sovradosaggio a lungo termine può comportare la comparsa di segni e sintomi di acromegalia, compatibili con i noti effetti di un eccesso di ormone umano della crescita.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica:
somatropina e analoghi; codice ATC:
H01A C01 La somatropina è un ormone polipeptidico prodotto con DNA ricombinante.
Possiede 191 residui di aminoacidi e un peso molecolare di 22.125 dalton.
La sua sequenza aminoacidica è identica a quella dell´ormone umano della crescita prodotto dall´ipofisi.
Valtropin viene sintetizzato in cellule di lievito (Saccharomyces cerevisiae).
Gli effetti biologici della somatropina equivalgono a quelli dell´ormone umano della crescita prodotto dall´ipofisi.
L´effetto più importante della somatropina è la stimolazione delle placche di crescita delle ossa lunghe.
Inoltre, favorisce la sintesi di proteine cellulari e la ritenzione di azoto.
La somatropina stimola il metabolismo dei lipidi; essa fa aumentare gli acidi grassi nel plasma e il colesterolo-HDL (High-Density Lipoprotein), inoltre riduce il colesterolo plasmatico totale.
La terapia con somatropina ha un effetto positivo sulla costituzione fisica dei pazienti con deficit dell´ormone della crescita, in quanto riduce i depositi grassi e aumenta la massa corporea magra.
Una terapia a lungo termine nei pazienti con deficit dell´ormone della crescita aumenta la densità minerale ossea.
La somatropina può indurre resistenza all´insulina.
Alte dosi di somatropina possono compromettere la tolleranza al glucosio.
Studi clinici L´efficacia e la sicurezza di Valtropin sono state valutate in uno studio clinico controllato di fase III, randomizzato, in doppio cieco e parallelo, su bambini con deficit dell´ormone della crescita.
Non sono state riscontrate differenze significative tra Valtropin e il prodotto di riferimento per quanto riguarda velocità di crescita e velocità di crescita SDS.
Uno studio aperto di fase III a braccio singolo, condotto per analizzare l´efficacia e la sicurezza del trattamento con Valtropin in bambine con bassa statura associata alla sindrome di Turner, ha mostrato un effetto significativo del trattamento sulla velocità di crescita.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Uno studio a doppio cieco, randomizzato, a dose singola, crossover, condotto su 24 volontari sani, ha mostrato che il profilo farmacocinetico di Valtropin era paragonabile a quello del prodotto di riferimento.
Con la somministrazione sottocutanea di 0,073 mg/kg di peso corporeo di Valtropin si ottiene una Cmax di 43,97 ng/ml e una AUC0-24 h di 369,90 ng·h/ml.
La Cmax viene raggiunta dopo 4 ore e t½ è risultata pari a 3 h.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati non clinici su Valtropin non rivelano rischi particolari per l´uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tossicità riproduttiva.
Gli studi condotti con Valtropin sugli animali non sono sufficienti per determinare il potenziale di tossicità riproduttiva.
Da studi di tossicità riproduttiva effettuati con altri prodotti a base di somatropina non sono risultate evidenze relative a un aumento del rischio di reazioni avverse per l´embrione o il feto.
Non sono stati condotti studi di carcinogenesi a lungo termine.
Non esistono studi specifici di tolleranza locale negli animali dopo iniezione subcutanea di Valtropin.
Tuttavia, negli studi di tossicità generale a dosi singole e ripetute, non sono stati riferite reazioni avverse nel sito di iniezione.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Polvere:
Glicina Mannitolo Sodio fosfato monobasico Sodio fosfato bibasico Sodio idrossido (per regolare il pH) Acido cloridrico (per regolare il pH).
Solvente:
Metacresolo Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
06.3 Periodo di validità
30 mesi.
Dopo la prima apertura o la ricostituzione con il solvente fornito:
Dopo ricostituzione con il solvente fornito, la stabilità chimico-fisica nelle condizioni d´uso è stata dimostrata per 21 giorni a 2°C – 8°C (frigorifero).
Da un punto di vista microbiologico, una volta aperto il prodotto può essere conservato per un massimo di 21 giorni a 2°C – 8°C (frigorifero).
Dopo ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili:
Dopo ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili, il prodotto deve essere usato immediatamente e una sola volta.
Se non viene usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione nelle condizioni d´uso dovrebbero essere normalmente non più lunghi di 24 ore a 2°C – 8°C (frigorifero), a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).
Non congelare.
Per il trasporto e/o l´uso ambulatoriale il prodotto non ricostituito può essere conservato a temperatura ambiente (non superiore a 25°C) per un singolo periodo fino a 2 settimane.
I pazienti possono conservare il prodotto non ricostituito a temperatura ambiente per un singolo periodo fino a tre giorni prima dell´utilizzo.
Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito, vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
5 mg di polvere in flaconcino (vetro tipo I) chiuso con un tappo (gomma butilica) e capsula con aletta (plastica alluminio).
1,5 ml di solvente in siringa preriempita (vetro tipo I) chiusa con capsula di chiusura (gomma butilica rivestita di FluroTec®) Confezione contenente 1 flaconcino e 1 siringa preriempita
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Istruzioni per l´impiego e la manipolazione Valtropin non deve essere ricostituito con il solvente fornito se il paziente presenta una sensibilità nota al metacresolo (vedere paragrafo 4.3).
Nel caso di episodi di sensibilità al solvente fornito, i flaconcini devono essere ricostituiti con acqua per preparazioni iniettabili e usati una sola volta.
Ricostituzione con il solvente fornito Ogni flaconcino di Valtropin deve essere ricostituito con il solvente fornito.
Il solvente non deve essere usato in caso di alterazione del colore o di torbidità.
Il solvente deve essere iniettato nel flaconcino dirigendo il getto di liquido sulla parete di vetro.
Dopo la ricostituzione, il flaconcino deve essere mescolato con un LIEVE movimento rotatorio, fino a completo dissolvimento del contenuto.
NON AGITARE.
La soluzione che ne risulta deve essere limpida e priva di particelle.
In caso di colore alterato, torbidità o presenza di particelle, la soluzione NON DEVE essere iniettata.
Prima e dopo ogni iniezione, il tappo del flaconcino deve essere deterso con alcol, per evitare una contaminazione della soluzione dovuta a ripetuti inserimenti dell´ago.
La soluzione ricostituita con il solvente può essere usata per dosi multiple (vedere paragrafo 6.3).
Ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili Dopo ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili, il prodotto deve essere usato immediatamente (vedere paragrafo 6.3) e la soluzione deve essere usata una sola volta.
Somministrazione Per la somministrazione di Valtropin si devono usare siringhe e aghi sterili monouso.
Il volume della siringa deve essere abbastanza ridotto da consentire l´estrazione della dose prescritta dal flaconcino con sufficiente accuratezza.
Smaltimento Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Indice
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BioPartners GmbH Eisenstrasse 3 D-65428 Rüsselsheim Germania
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
Indice
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09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
10.0 Data di revisione del testo
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