Vesiker Sospensione Orale
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Vesiker Sospensione Orale: ultimo aggiornamento pagina: 27/09/2021 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Vesiker 1 mg/ml sospensione orale
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Vesiker sospensione orale contiene 1 mg/ml di solifenacina succinato, equivalente a 0,75 mg/ml di solifenacina.
Eccipienti con effetti noti:
Acido benzoico (E210) 0,015 mg/ml
Metil paraidrossibenzoato (E218) 1,6 mg/ml Propilenglicole (E1520) 20 mg/ml
Propil paraidrossibenzoato (E216) 0,2 mg/ml
Questo medicinale contiene piccole quantità di etanolo (alcool), inferiori a 100 mg per dose massima giornaliera (10 ml di Vesiker sospensione orale). L’etanolo deriva dall’aroma naturale di arancia.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Sospensione orale Sospensione acquosa omogenea di colore da bianco a biancastro, con un aroma di arancia.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Vescica iperattiva in pazienti adulti
Vesiker sospensione orale è indicato per il trattamento sintomatico dell’incontinenza da urgenza e/o aumento della frequenza urinaria e dell’urgenza che si possono verificare in pazienti con sindrome della vescica iperattiva (overactive bladder syndrome, OAB).
Iperattività neurogenica del detrusore
Vesiker sospensione orale è indicato per il trattamento dell’iperattività neurogenica del detrusore (neurogenic detrusor overactivity, NDO) in pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 18 anni.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Vescica iperattiva
Adulti, compresi gli anziani:
La dose raccomandata è 5 mg (5 ml) di solifenacina succinato una volta al giorno. Se necessario, la dose può essere aumentata a 10 mg (10 ml) di solifenacina succinato una volta al giorno.
Popolazione pediatrica:
L’efficacia di Vesiker nei bambini e negli adolescenti con vescica iperattiva non è stata stabilita. Pertanto, Vesiker non deve essere utilizzato per il trattamento della vescica iperattiva nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 5.1 e 5.2.
Iperattività neurogenica del detrusore
Popolazione Pediatrica (da 2 anni a 18 anni):
La dose raccomandata di Vesiker sospensione orale è determinata in base al peso del paziente. Il trattamento deve essere iniziato con la dose iniziale raccomandata. Successivamente, la dose può essere aumentata fino alla dose minima efficace. Non deve essere superata la dose massima. Nel corso della terapia a lungo termine, i pazienti devono essere valutati periodicamente per la continuazione del trattamento e per un potenziale aggiustamento della dose, almeno una volta all’anno o con frequenza maggiore, se indicato. Nella tabella sottostante sono riportate le dosi in funzione del peso dei pazienti.
| Intervallo di peso (kg) | Dose iniziale (ml) §1 | Dose massima (ml) §2 |
|---|---|---|
| 9 fino a 15 | 2 | 4 |
| >15 fino a 30 | 3 | 5 |
| >30 fino a 45 | 3 | 6 |
| >45 fino a 60 | 4 | 8 |
| >60 | 5 | 10 |
§ la formulazione della sospensione orale di Vesiker ha la concentrazione di 1 mg/ml.
1 equivalente all’esposizione allo steady-state a seguito di assunzione di una dose di 5 mg/die in pazienti adulti.
2 equivalente all’esposizione allo steady-state a seguito di assunzione di una dose di 10 mg/die in pazienti adulti.
La sospensione orale di Vesiker deve essere assunta una volta al giorno per via orale.
La sospensione orale di Vesiker non deve essere utilizzata in bambini di età inferiore ai due anni.
Pazienti con compromissione renale
Per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina >30 ml/min) non è richiesto alcun aggiustamento della dose. I pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina ≤30 ml/min) devono essere trattati con cautela, con una dose non superiore a 5 mg (5 ml) una volta al giorno (adulti) e non superiore alla dose iniziale (bambini e adolescenti) (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti con compromissione epatica
Per i pazienti con compromissione epatica lieve non è richiesto alcun aggiustamento della dose. I pazienti con compromissione epatica moderata (valori di Child-Pugh da 7 a 9) devono essere trattati con cautela, con una dose non superiore a 5 mg (5 ml) una volta al giorno (adulti) e non superiore alla dose iniziale (bambini e adolescenti) (vedere paragrafo 5.2).
Inibitori potenti del citocromo P450 3A4
La dose massima di Vesiker sospensione orale deve essere limitata a 5 mg (5 ml) (adulti) e non essere superiore alla dose iniziale (bambini e adolescenti), quando il paziente è trattato contemporaneamente con ketoconazolo o con dosi terapeutiche di altri potenti inibitori del CYP3A4 come ad esempio ritonavir, nelfinavir, itraconazolo (vedere paragrafo 4.5).
Modo di somministrazione
Vesiker sospensione orale deve essere assunto per via orale, seguito da un bicchiere di acqua. Non deve essere ingerito in concomitanza con cibi e/o altre bevande. L’assunzione in concomitanza con cibi e/o bevande può causare un rilascio di solifenacina nella bocca lasciando un sapore amaro e una sensazione di intorpidimento in bocca.
Per misurare la dose corretta usare una siringa dosatrice idonea per uso orale e un adattatore (vedere paragrafo 6.6).
04.3 Controindicazioni
Quando utilizzata per il trattamento della vescica iperattiva, solifenacina è controindicata in pazienti con ritenzione urinaria.
Quando utilizzata per il trattamento della vescica iperattiva o della iperattività neurogenica del detrusore, solifenacina è controindicata in: Pazienti con gravi condizioni gastrointestinali (compreso megacolon tossico), miastenia grave o glaucoma ad angolo stretto e in pazienti a rischio per tali condizioni.
Pazienti con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Pazienti in emodialisi (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti con grave compromissione renale o con moderata compromissione epatica, in trattamento concomitante con un inibitore potente del CYP3A4, per esempio ketoconazolo (vedere paragrafo 4.5).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Cause diverse di minzione frequente (scompenso cardiaco o malattia renale) devono essere accertate prima del trattamento con solifenacina. In presenza di infezione delle vie urinarie, deve essere attivata un’appropriata terapia antibatterica.
Solifenacina deve essere usata con cautela nei pazienti con:
ostruzione allo svuotamento vescicale clinicamente significativa in assenza di cateterizzazione intermittente pulita a causa del rischio di ritenzione urinaria.
disturbi ostruttivi a carico dell’apparato gastrointestinale.
rischio di ridotta motilità gastrointestinale.
grave compromissione renale (clearance della creatinina ≤30 ml/min), e per tali pazienti la dose giornaliera non deve superare i 5 mg (5 ml) negli adulti o la dose iniziale nei bambini e negli adolescenti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
compromissione epatica moderata (valori di Child-Pugh da 7 a 9), e per tali pazienti la dose giornaliera non deve superare i 5 mg (5 ml) negli adulti o la dose iniziale nei bambini e negli adolescenti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
assunzione concomitante di un inibitore potente del CYP3A4, ad esempio ketoconazolo, e le dosi non devono superare i 5 mg (5 ml) negli adulti o la dose iniziale nei bambini e negli adolescenti (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
ernia iatale/reflusso gastroesofageo e/o nel soggetto che assume in concomitanza medicinali (come i bifosfonati) che possono essere la causa o possono aggravare una esofagite.
neuropatia autonomica.
Prolungamento dell’intervallo QT e Torsione di Punta sono stati osservati in pazienti con fattori di rischio, quali una pre-esistente sindrome del QT lungo e ipokaliemia.
In alcuni pazienti in terapia con solifenacina è stato segnalato angioedema con ostruzione delle vie respiratorie. Se si manifesta angioedema, la terapia con solifenacina deve essere interrotta e devono essere adottate misure e/o terapie appropriate.
In alcuni pazienti in terapia con solifenacina è stata segnalata reazione anafilattica. In pazienti che sviluppano reazioni anafilattiche, la terapia con solifenacina deve essere interrotta e devono essere adottate misure e/o terapie appropriate.
Il massimo effetto di solifenacina può essere stabilito non prima di 4 settimane di trattamento.
Vesiker sospensione orale contiene metil paraidrossibenzoato e propil paraidrossibenzoato, che possono causare reazioni allergiche (anche ritardate).
Vesiker sospensione orale contiene piccole quantità di etanolo (alcool), inferiori a 100 mg per dose massima giornaliera (10 ml di Vesiker sospensione orale).
Vesiker sospensione orale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ml, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.
Vesiker sospensione orale contiene 0,015 mg di acido benzoico per ml, equivalente a 0,15 mg/10 ml. Vesiker sospensione orale contiene 20 mg di propilenglicole per ml, equivalente a 200 mg/10ml.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Il trattamento concomitante con altri medicinali con proprietà anticolinergiche può dare origine a effetti terapeutici ed effetti indesiderati più pronunciati. In caso di sospensione del trattamento con solifenacina, occorre attendere circa una settimana prima di cominciare un’altra terapia anticolinergica. L’effetto terapeutico della solifenacina può essere ridotto in caso di somministrazione concomitante di medicinali agonisti dei recettori colinergici.
La solifenacina può ridurre l’effetto dei medicinali che stimolano la motilità del tratto gastrointestinale, quali la metoclopramide e la cisapride.
Interazioni farmacocinetiche
Studi in vitro hanno dimostrato che, alle concentrazioni terapeutiche, la solifenacina non inibisce gli isoenzimi CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4 derivati da microsomi epatici umani. Pertanto, non si ritiene che la solifenacina possa alterare la clearance dei medicinali metabolizzati dai suddetti enzimi CYP.
Effetti di altri medicinali sulla farmacocinetica della solifenacina
Solifenacina viene metabolizzata dall’isoenzima CYP3A4. La somministrazione concomitante di ketoconazolo (200 mg/die), un inibitore potente del CYP3A4, ha determinato un aumento di due volte dell’AUC della solifenacina, mentre una dose di ketoconazolo di 400 mg al giorno ha determinato un aumento dell’AUC di solifenacina pari a tre volte. Pertanto, la dose massima di solifenacina deve essere limitata a 5 mg (5 ml) negli adulti o alla dose iniziale nei bambini e negli adolescenti, quando viene impiegata insieme a ketoconazolo o a dosi terapeutiche di altri inibitori potenti del CYP3A4 (per esempio, ritonavir, nelfinavir, itraconazolo) (vedere paragrafo 4.2).
Il trattamento concomitante con solifenacina e un inibitore potente del CYP3A4 è controindicato nei pazienti con compromissione renale grave o con compromissione epatica moderata.
Gli effetti dell’induzione enzimatica sulla farmacocinetica della solifenacina e dei suoi metaboliti cosi come l’effetto di substrati ad alta affinità per CYP3A4 sull’esposizione alla solifenacina non sono stati studiati.
Poiché la solifenacina viene metabolizzata dall’enzima CYP3A4, sono possibili interazioni farmacocinetiche con altri substrati del CYP3A4 ad alta affinità (per esempio, verapamil, diltiazem) e induttori del CYP3A4 (per esempio, rifampicina, fenitoina, carbamazepina).
Effetti della solifenacina sulla farmacocinetica di altri medicinali
L’assunzione di solifenacina non ha evidenziato interazioni farmacocinetiche tra la solifenacina e i contraccettivi orali combinati (etinilestradiolo/levonorgestrel).
L’assunzione di solifenacina non ha determinato un’alterazione della farmacocinetica degli isomeri R– warfarin o S- warfarin né del loro effetto sul tempo di protrombina.
L’assunzione di solifenacina non ha evidenziato effetti sulla farmacocinetica della digossina.
04.6 Gravidanza e allattamento
Non sono disponibili dati clinici su donne che sono entrate in gravidanza durante l’assunzione di solifenacina. Gli studi su animali non indicano effetti nocivi diretti sulla fertilità, sullo sviluppo embrionale/fetale o sul parto (vedere paragrafo 5.3). Il potenziale rischio per gli esseri umani non è noto. E’ necessaria cautela quando si prescrive a donne in stato di gravidanza.
Allattamento
Non sono disponibili dati sull’escrezione della solifenacina nel latte umano. Nei topi, la solifenacina e/o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte, e hanno provocato una riduzione dose-dipendente della crescita dei topi neonati (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, l’uso di solifenacina durante l’allattamento deve essere evitato.
Fertilità
Non sono disponibili dati clinici sull’effetto della solifenacina sulla fertilità. Negli animali non sono stati osservati effetti sulla fertilità.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Poiché la solifenacina, analogamente ad altri anticolinergici, può causare annebbiamento della vista e, infrequentemente, sonnolenza e affaticamento (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati), la capacità di guidare e di usare macchinari può essere influenzata negativamente.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
A causa degli effetti farmacologici della solifenacina, solifenacina può produrre effetti indesiderati anticolinergici in forma (generalmente) lieve o moderata. La frequenza degli effetti indesiderati anticolinergici è dose-dipendente.
La reazione avversa segnalata più comunemente in seguito al trattamento con solifenacina è stata la secchezza delle fauci. Tale reazione si è verificata nell’11% dei pazienti trattati con la dose di 5 mg una volta al giorno, nel 22% dei pazienti trattati con la dose di 10 mg una volta al giorno e nel 4% dei pazienti trattati con placebo. La secchezza delle fauci si è presentata in generale in forma lieve, rendendo necessaria la sospensione del trattamento solo in rari casi. La compliance del medicinale si è generalmente rivelata molto elevata (pari a circa il 99%) e circa il 90% dei pazienti trattati con solifenacina ha completato l’intero periodo dello studio di 12 settimane di trattamento.
Tabella delle reazioni avverse
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA |
Molto comune ≥1/10 |
Comune ≥1/100, <1/10 |
Non comune ≥1/1000, <1/100 |
Raro ≥ 1/10000, <1/1000 |
Molto raro <1/10.000 |
Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Infezioni e infestazioni |
Infezione delle vie urinarie Cistite |
|||||
| Disturbi del sistema immunitario | Reazione anafilattica* | |||||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Diminuzione dell’appetito* Iperkaliemia* |
|||||
| Disturbi psichiatrici |
Allucinazioni* Stato confusionale* |
Delirio* | ||||
| Patologie del sistema nervoso |
Sonnolenza Disgeusia |
Capogiri*, Cefalea* | ||||
| Patologie dell’occhio | Visione annebbiata | Secchezza oculare | Glaucoma* | |||
| Patologie cardiache |
Torsione di Punta* Prolungamento dell’intervallo QT (ECG)* Fibrillazione atriale* Palpitazioni* Tachicardia* |
|||||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Secchezza nasale | Disfonia* | ||||
| Patologie gastrointestinali | Secchezza delle fauci | Stipsi Nausea Dispepsia Dolori addominali | Reflusso gastroesofageo Secchezza della gola |
Ostruzione del colon Occlusione da feci, Vomito* |
Ileo* Fastidio addominale* | |
| Patologie epatobiliari |
Disturbi epatici* Test di funzionalità epatica anormale* |
|||||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Secchezza cutanea | Prurito*, Eruzione cutanea*, |
Eritema multiforme*, Orticaria* Angioedema* |
Dermatite esfoliativa* | ||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Debolezza muscolare* | |||||
| Patologie renali e urinarie | Difficoltà della minzione | Ritenzione urinaria | Compromissione renale* |
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA |
Molto comune ≥1/10 |
Comune ≥1/100, <1/10 |
Non comune ≥1/1000, <1/100 |
Raro ≥ 1/10000, <1/1000 |
Molto raro <1/10.000 |
Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Affaticamento, Edema periferico |
*osservati dopo la commercializzazione
Popolazione pediatrica
La sicurezza di solifenacina sospensione orale è stata valutata in due studi in aperto su 95 pazienti pediatrici a partire da due anni e con meno di 18 anni d’età, con iperattività neurogenica del detrusore. Le reazioni avverse comuni osservate nella popolazione pediatrica con NDO comprendono: costipazione, secchezza delle fauci, dolore addominale, sonnolenza, infezione del tratto urinario, positività ai test sui batteri, e prolungamento dell’intervallo QT. L’incidenza di costipazione in pazienti trattati con solifenacina sospensione orale era maggiore nel gruppo trattato con la dose massima rispetto al gruppo trattato col dosaggio iniziale.
Nei pazienti pediatrici con NDO non sono state segnalate reazioni avverse gravi. La reazione avversa più frequente, che ha causato la sospensione del trattamento, è stato il prolungamento dell’intervallo QT.
Nel complesso, il profilo di sicurezza nei bambini e negli adolescenti è stato simile a quello osservato negli adulti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Sintomi
Il sovradosaggio della solifenacina può potenzialmente causare gravi effetti anticolinergici. La dose più alta di solifenacina somministrata accidentalmente a un paziente è stata di 280 mg nell’arco di 5 ore e ha provocato alterazioni dello stato mentale senza però richiedere l’ospedalizzazione.
Trattamento
In caso di sovradosaggio da solifenacina, il paziente deve essere trattato con carbone attivo. La lavanda gastrica è utile se eseguita entro un’ora, evitando tuttavia di indurre il vomito.
Come per gli altri anticolinergici, i sintomi possono essere cosi trattati:
Gravi effetti anticolinergici centrali quali allucinazioni o marcata eccitazione: trattare con fisostigmina o carbacolo.
Convulsioni o marcata eccitazione: trattare con benzodiazepine.
Insufficienza respiratoria: trattare con respirazione artificiale.
Tachicardia: trattare con beta-bloccanti.
Ritenzione urinaria: trattare con cateterizzazione.
Midriasi: trattare con policarpina collirio e/o porre il paziente in ambiente buio.
Come per gli altri antimuscarinici, in caso di sovradosaggio, occorre valutare attentamente i pazienti a rischio noto di un prolungamento dell’intervallo QT (per esempio, ipokaliemia, bradicardia e somministrazione contemporanea di medicinali noti per prolungare l’intervallo QT) e con importanti disturbi cardiaci preesistenti (per esempio, ischemia del miocardio, aritmia, insufficienza cardiaca congestizia).
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Urologici, Farmaci per la frequenza urinaria e l’incontinenza, codice ATC: G04B D08.
Meccanismo d’azione
La solifenacina è un antagonista competitivo specifico dei recettori colinergici.
La vescica è innervata da nervi parasimpatici colinergici. L’acetilcolina determina contrazione della muscolatura liscia del detrusore per mezzo di recettori muscarinici, di cui M3 rappresenta il sottotipo principalmente coinvolto. Studi farmacologici in vitro e in vivo indicano che la solifenacina è un inibitore competitivo dei recettori muscarinici M3. Inoltre, la solifenacina ha mostrato di essere un antagonista specifico per i recettori muscarinici avendo dimostrato un’affinità bassa o assente per vari altri recettori e canali ionici testati.
Effetti farmacodinamici
Adulti
Il trattamento con Vesiker alle dosi giornaliere rispettivamente di 5 mg e 10 mg è stato esaminato in vari studi controllati, randomizzati, in doppio cieco, condotti su uomini e donne con vescica iperattiva.
Come evidenziato dalla tabella seguente, entrambe le dosi giornaliere di Vesiker, ovvero 5 mg e 10 mg, hanno determinato miglioramenti statisticamente significativi degli end point primari e secondari rispetto al placebo. L’efficacia del medicinale si è osservata entro una settimana dall’inizio del trattamento e si stabilizza nel corso di 12 settimane. Uno studio in aperto a lungo termine ha dimostrato il mantenimento dell’efficacia per almeno 12 mesi. Dopo 12 settimane di trattamento circa il 50% dei pazienti affetti da incontinenza prima del trattamento non presentava più episodi d’incontinenza; inoltre, nel 35% dei pazienti la frequenza giornaliera delle minzioni era scesa a meno di otto al giorno. Il trattamento dei sintomi della vescica iperattiva ha prodotto un effetto positivo su numerosi indici di Qualità della Vita, quali la percezione generale dello stato di salute, l’impatto dell’incontinenza, i limiti di ruolo, i limiti fisici, i limiti sociali, le emozioni, la gravità dei sintomi, le misure relative alla gravità e il rapporto tra riposo ed energia.
Risultati (dati cumulati) di quattro studi controllati di Fase 3 con durata del trattamento di 12 settimane
| Placebo | Vesiker 5 mg o.d. | Vesiker 10 mg o.d. | Tolterodina 2 mg b.i.d. | |
|---|---|---|---|---|
| Numero di minzioni/24 h | ||||
| Media basale | 11,9 | 12,1 | 11,9 | 12,1 |
| Riduzione media rispetto ai valori basali | 1,4 | 2,3 | 2,7 | 1,9 |
| Variazione percentuale rispetto ai valori basali | (12%) | (19%) | (23%) | (16%) |
| n | 1138 | 552 | 1158 | 250 |
| Valore p* | <0,001 | <0,001 | 0,004 | |
| Numero di episodi di tenesmo vescicale/24 h | ||||
| Media basale | 6,3 | 5,9 | 6,2 | 5,4 |
| Riduzione media rispetto ai valori basali | 2,0 | 2,9 | 3,4 | 2,1 |
| Variazione percentuale rispetto ai valori basali | (32%) | (49%) | (55%) | (39%) |
| n | 1124 | 548 | 1151 | 250 |
| Valore p* | <0,001 | <0,001 | 0,031 | |
| Numero di episodi d’incontinenza/24 h | ||||
| Media basale | 2,9 | 2,6 | 2,9 | 2,3 |
| Riduzione media rispetto ai valori basali | 1,1 | 1,5 | 1,8 | 1,1 |
| Variazione percentuale rispetto ai valori basali | (38%) | (58%) | (62%) | (48%) |
| n | 781 | 314 | 778 | 157 |
| Valore p* | <0,001 | <0,001 | 0,009 | |
| Numero di episodi di nicturia/24 h | ||||
| Media basale | 1,8 | 2,0 | 1,8 | 1,9 |
| Riduzione media rispetto ai valori basali | 0,4 | 0,6 | 0,6 | 0,5 |
| Variazione percentuale rispetto ai valori basali | (22%) | (30%) | (33%) | (26%) |
| n | 1005 | 494 | 1035 | 232 |
| Valore p* | 0,025 | <0,001 | 0,199 | |
| Volume evacuato/minzione | ||||
| Media basale | 166 ml | 146 ml | 163 ml | 147 ml |
| Aumento medio rispetto ai valori basali | 9 ml | 32 ml | 43 ml | 24 ml |
| Variazione percentuale rispetto ai valori basali | (5%) | (21%) | (26%) | (16%) |
| n | 1135 | 552 | 1156 | 250 |
| Valore p* | <0.001 | <0.001 | <0.001 | |
| Numero di assorbenti/24 h | ||||
| Media basale | 3,0 | 2,8 | 2,7 | 2,7 |
| Riduzione media rispetto ai valori basali | 0,8 | 1,3 | 1,3 | 1,0 |
| Variazione percentuale rispetto ai valori basali | (27%) | (46%) | (48%) | (37%) |
| n | 238 | 236 | 242 | 250 |
| Valore p* | <0,001 | <0,001 | 0,010 | |
Note: In 4 studi pilota sono stati impiegati Vesiker 10 mg e placebo. In 2 dei 4 studi è stato usato anche Vesiker 5 mg e in uno è stata impiegata tolterodina 2 mg due volte al giorno.
Non tutti i parametri e i gruppi di trattamento sono stati valutati in ciascuno studio. Pertanto, il numero di pazienti elencati può differire a seconda del parametro e del gruppo di trattamento.
Valore di “p”: significatività statistica contro placebo
Pazienti pediatrici:
Vescica iperattiva
Bambini e adolescenti (dai 5 anni di età)
Il trattamento con Vesiker sospensione orale è stato studiato in due studi clinici. Uno studio clinico di 12 settimane (905-CL-076) randomizzato in doppio cieco controllato verso placebo, è stato condotto su 189 pazienti pediatrici con vescica iperattiva (OAB, overactive bladder) (erano stati trattati con solifenacina 73 bambini di età compresa tra i 5 e gli 11 anni e 22 adolescenti di età compresa tra i 12 e i 17 anni). A questo è seguito uno studio di estensione a lungo termine (905-CL-077) di 40 settimane in aperto, su 148 pazienti pediatrici (erano stati trattati con solifenacina 119 bambini e 29 adolescenti). In entrambi gli studi la maggior parte dei pazienti era stata trattata con un dosaggio calcolato in base al peso corporeo equivalente a 10 mg nell’adulto.
Nello studio 905-CL-076, Vesiker sospensione orale, confrontato con il placebo, non ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo nell’endpoint primario del volume medio di svuotamento per minzione, nella popolazione complessiva.
Nei bambini (di età da 5 a 11 anni), una differenza statisticamente significativa è stata osservata per questo endpoint primario. Non è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo negli endpoint secondari di frequenza minzionale, numero di episodi di incontinenza al giorno e numero di giorni asciutti per settimana. Non sono stati riportati eventi avversi inaspettati o non noti nell’intero intervallo delle dosi considerate.
Nello studio di estensione in aperto, non sono stati riportati eventi avversi inaspettati o non noti. Il profilo di sicurezza di solifenacina nei pazienti pediatrici nel corso dell’esposizione a lungo termine era comparabile a quello osservato negli adulti.
Iperattività neurogenica del detrusore
Bambini e adolescenti (età compresa tra 6 mesi e meno di 18 anni)
Vesiker sospensione orale è stato valutato in due studi in aperto, controllati al basale, di 52 settimane, con titolazione sequenziale del dosaggio, per il trattamento dell’iperattività neurogenica del detrusore (NDO) in pazienti pediatrici di età compresa tra 6 mesi e meno di 18 anni (studi 905-CL-074 e 905-CL-047).
Nello studio 905-CL-074, un totale di 4 pazienti di età tra 6 mesi e meno di due anni e 19 soggetti di età da 2 anni a meno di 5 anni hanno ricevuto un trattamento con Vesiker sospensione orale, mentre nello studio 905- CL-047, un totale di 76 pazienti di età compresa tra 5 e meno di 18 anni hanno ricevuto un trattamento con Vesiker sospensione orale.
In entrambi gli studi l’endpoint primario era rappresentato dalla variazione, rispetto al basale, della capacità massima cistometrica (maximum cystometric capacityMCC) dopo trattamento con Vesiker sospensione orale per 24 settimane. I bambini trattati con Vesiker sospensione orale avevano avuto un aumento statisticamente significativo della MCC, rispetto al basale, dopo 24 settimane di trattamento. L’entità delle variazioni osservate negli endpoint primari e secondari nei bambini (da 5 a meno di 12 anni di età) e negli adolescenti (da 12 a meno di 18 anni di età) erano paragonabili.
I risultati per l’endpoint primario negli studi clinici con Vesiker sospensione orale nei pazienti pediatrici con NDO sono riportati nella tabella sottostante. Gli effetti del trattamento si sono mantenuti per 52 settimane.
Differenza rispetto al basale dopo 24 settimane di trattamento con Vesiker sospensione orale
| Parametro | Età compresa tra 6 mesi e meno di 5 anni Media (DS, n) |
Età compresa tra 5 anni e meno di 18 anni Media (DS, n) |
|---|---|---|
| Endpoint Primario | ||
| Capacità cistometrica massima (ml) | ||
|
Basale Alla 24° settimana Differenza rispetto al basale |
92,3 (38,2; 21) 129,4 (40,2; 21) 37,0 (35,9; 21) P = < 0,001 IC 95% : 20,7; 53,4 |
223,7 (132,9; 55) 279,1 (126,8; 49) 57.2 (107.7; 49) P = < 0,001 IC 95% : 26,3; 88,1 |
Anche le misurazioni urodinamiche secondarie hanno dimostrato un miglioramento alle 24 settimane rispetto al basale in entrambi i gruppi di età. Nei pazienti con età compresa tra 6 mesi e meno di 5 anni, la capacità vescicale era aumentata (variazione media: 5,1 ml/cmH2O; DS: 6,82; IC 95%: 2,0; 8,2), il numero delle contrazioni iperattive > 15 cmH2O era ridotto (variazione media: -7,0; DS: 8,6; IC 95%: -11,0; -3,1) e il volume vescicale fino alla prima contrazione del detrusore > 15 cmH2O, espresso come % della capacità vescicale attesa, era migliorato (mediana al basale: 38,00%; mediana dopo 24 settimane 99,89%).
In pazienti di età compresa tra 5 anni e meno di 18 anni, la capacità vescicale era aumentata (variazione media: 9,1 ml/cmH2O; DS: 28,6; IC 95%: 1,0; 17,2), il numero delle contrazioni iperattive > 15 cmH2O era ridotto (variazione media: -2,3; DS: 5,1; IC 95%: -3,7; -0,8) e il volume vescicale fino alla prima contrazione del detrusore > 15 cmH2O, espresso come % della capacità vescicale attesa, era migliorato (mediana al basale: 28,25%; mediana dopo 24 settimane 58,2%).
Ulteriori misurazioni, basate sui dati riportati nei diari, hanno dimostrato un miglioramento alle 24 settimane rispetto al basale in entrambi i gruppi di età. Nei pazienti di età compresa tra 6 mesi e meno di 5 anni, la media del volume massimo cateterizzato al giorno era aumentato (variazione media: 40,3 ml; DS: 50,0; IC 95%: 16,2; 64,4), e il numero medio di intervalli tra cateterizzazione intermittente pulita ed episodi di incontinenza nelle 24 ore era diminuito (variazione media: -1,31; DS: 1,35; IC 95%: -1,99; -0,64). In pazienti di età compresa tra 5 anni e meno di 18 anni, la media del volume massimo cateterizzato per giorno era diminuito (variazione media: 67,45 ml; DS: 88,07; IC 95%: 42,68; 92,22) e il numero medio di episodi di incontinenza nelle 24 ore era diminuito (variazione media: -1,60; DS: 2,04; IC 95%: -2,18; -1,03).
Il trattamento con Vesiker sospensione orale in bambini e adolescenti è stato ben tollerato a tutti i dosaggi. Non sono state identificate nuove problematiche di sicurezza, rispetto al noto profilo di sicurezza di solifenacina negli adulti.
Non sono disponibili dati di studi clinici oltre un anno di trattamento di NDO in bambini e adolescenti. L’esperienza clinica in pazienti pediatrici di età inferiore a 2 anni, con NDO, non è sufficiente.
Non sono stati condotti studi clinici su pazienti pediatrici con NDO di età inferiore ai 6 mesi.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Successivamente all’assunzione orale di solifenacina in pazienti adulti, le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) di solifenacina vengono raggiunte dopo 4-12 ore. Il tmax è indipendente dalla dose. La Cmax e l’area sotto la curva (AUC) aumentano in proporzione alla dose tra 5 mg e 40 mg. La biodisponibilità assoluta è pari a circa il 90%.
L’assunzione di cibo non ha alcun effetto sulla Cmax e sulla AUC della solifenacina.
Distribuzione
Il volume di distribuzione apparente della solifenacina in seguito a somministrazione per via endovenosa è pari a circa 600 litri. La solifenacina è legata in larga misura (circa il 98%) alle proteine plasmatiche, in primo luogo all’α1-glicoproteina acida.
Biotrasformazione
La solifenacina viene ampiamente metabolizzata dal fegato, principalmente dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Tuttavia, esistono vie metaboliche alternative, che possono contribuire al metabolismo della solifenacina. La clearance sistemica della solifenacina è pari a circa 9,5 L/h, mentre la sua emivita terminale varia tra 45 e 68 ore. Dopo somministrazione orale, nel plasma sono stati identificati, oltre alla solifenacina, un metabolita farmacologicamente attivo (4R-idrossi solifenacina) e tre metaboliti inattivi della solifenacina (N-glucuronide, N-ossido e 4R-idrossi-N-ossido).
Eliminazione
Dopo una singola somministrazione di 10 mg di solifenacina [marcata 14C], è stata rilevata la presenza di radioattività per circa il 70% nell’urina e per il 23% nelle feci nei 26 giorni seguenti. Nell’urina, circa l’11% della radioattività viene recuperata come sostanza attiva immodificata; circa il 18% come metabolita N– ossido, il 9% come metabolita 4R-idrossi-N-ossido e l’8% come metabolita 4R-idrossi (metabolita attivo).
Linearità/Non linearità
La farmacocinetica risulta lineare nell’intervallo di dosi terapeutico.
Altre popolazioni speciali
Anziani
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in relazione all’età dei pazienti. Gli studi sugli anziani hanno dimostrato che l’esposizione alla solifenacina, espressa come AUC, dopo la somministrazione di solifenacina succinato (5 mg e 10 mg una volta al giorno), era simile tra i soggetti anziani sani (di età compresa tra 65 e 80 anni) e i soggetti giovani sani (di età inferiore a 55 anni). La velocità media di assorbimento espressa come tmax è risultata leggermente inferiore negli anziani e l’emivita terminale negli stessi soggetti anziani presentava una durata superiore di circa il 20%. Tali lieve differenze non sono state considerate clinicamente significative.
Bambini e adolescenti (2-18 anni)
La farmacocinetica di solifenacina, a seguito del dosaggio aggiustato per il peso, in bambini e adolescenti con vescica iperattiva (dai 5 anni di età) e NDO (di età compresa tra 2 e 18 anni) era simile a quella osservata negli adulti dopo aggiustamento della dose in base al peso, con leggera riduzione del tmax e del t1/2; queste differenze non sono state considerate clinicamente significative.
Sesso
La farmacocinetica della solifenacina non è influenzata dal sesso.
La farmacocinetica della solifenacina non è influenzata dalla razza.
Danno renale
La AUC e la Cmax della solifenacina nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non differiscono in modo significativo da quelle rilevate nei volontari sani. Nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina ≤30 ml/min) gli effetti dell’esposizione alla solifenacina sono risultati superiori in misura significativa rispetto ai controlli con aumenti della Cmax circa del 30%, della AUC oltre il 100% e del t oltre il 60%. Tra la clearance della creatinina e la clearance della solifenacina è stata rilevata una correlazione statisticamente significativa.
Nei pazienti in emodialisi la farmacocinetica non è stata ancora studiata.
Compromissione epatica
Nei pazienti con compromissione epatica moderata (valori di Child-Pugh da 7 a 9) non si sono rilevate variazioni della Cmax, mentre la AUC è aumentata del 60% e il t è raddoppiato. La farmacocinetica della solifenacina nei pazienti con compromissione epatica grave non è stata ancora studiata.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non mostrano rischi particolari per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità per somministrazioni ripetute, fertilità, sviluppo embriofetale, genotossicità e potenziale cancerogeno. Negli studi sullo sviluppo pre- e postnatale nei topi, la solifenacina somministrata alle madri durante l’allattamento ha provocato una riduzione dose-dipendente della sopravvivenza dei nati vivi, una riduzione di peso dei cuccioli e un ritardo dello sviluppo fisico valutato su base clinica. In topi giovani, trattati a partire dal 10° o 21° giorno dalla nascita con dosi farmacologicamente attive, si è verificato un incremento dose-dipendente della mortalità in assenza di segni clinici. Entrambi i gruppi di animali hanno presentato mortalità più elevata di quella registrata nel gruppo di topi adulti. Nei topi giovani trattati a partire dal 10° giorno dopo la nascita l’esposizione plasmatica era maggiore che nei topi adulti; a partire dal 21° giorno l’esposizione sistemica era comparabile a quella dei topi adulti. Le implicazioni cliniche dell’aumentata mortalità nei topi giovani non sono note. Testato sui conigli, Vesiker sospensione orale non ha manifestato un potenziale di irritazione oculare.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Polacrilin potassio
Metil paraidrossibenzoato (E218) Propil paraidrossibenzoato (E216) Propilenglicole (E1520)
Simeticone emulsione 30%; contenente simeticone, tristearato di poliossietilene sorbitano (E436), metilcellulosa (E461), polietilenglicole stearato, gliceridi, gomma xantana (E415), acido benzoico (E210), acido sorbico (E200), acido solforico (E513) e acqua.
Carbomero Xilitolo (E967)
Acesulfame potassio (E950)
Aroma naturale di arancia; componenti: oli essenziali di arancia, sostanze aromatizzanti naturali, etanolo, propilenglicole (E1520), idrossianisolo butilato (E320) e acqua Sodio idrossido Acqua depurata
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali o alimenti.
06.3 Periodo di validità
anni.
Dopo la prima apertura del flacone, la sospensione orale può essere conservata per 28 giorni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Vesiker sospensione orale è confezionato in una scatola di cartone contenente un flacone di polietilene tereftalato (PET) color ambra da 150 ml, chiuso con tappo a vite di polietilene (PE) con rivestimento di film di vinile aderente ad una membrana di supporto.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.
Il medicinale non deve essere utilizzato per più di 28 giorni dopo l’apertura del flacone. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. I medicinali non devono essere gettati nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.
Per misurare la dose corretta l’operatore sanitario deve scegliere una siringa adeguata per somministrazione orale disponibile in commercio e un adattatore idoneo per l’erogazione di medicinali liquidi. Nella tabella sottostante sono elencate le capacità raccomandate delle siringhe da utilizzare per misurare la dose di Vesiker sospensione orale.
Capacità della siringa consigliata per una dispensazione accurata
| Volume di dose prescritto | Capacità raccomandata per la siringa |
|---|---|
|
2 ml 2 ml – 5 ml 5 ml – 10 ml |
Siringa da 2 ml Siringa da 5 ml Siringa da 10 ml |
Per quanto riguarda l’adattatore, deve essere scelto un adattatore disponibile in commercio adatto per l’uso in combinazione con la siringa per somministrazione orale e che sia compatibile con le dimensioni del collo del flacone, per esempio un adattatore (a pressione) di 24 mm o un adattatore universale per flaconi.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Astellas Pharma S.p.A.
Via del Bosco Rinnovato, 6 – U7 20090 Assago (Milano)
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
AIC n. 036564235 – "1 mg/ml Sospensione orale" 1 Flacone in PET da 150 ml
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data di prima autorizzazione: 10 novembre 2015
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 18/09/2021