Voriconazolo Hameln: Scheda tecnica e prescrivibilità

Voriconazolo Hameln

Voriconazolo Hameln (Voriconazolo)

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Voriconazolo Hameln: ultimo aggiornamento pagina: 09/10/2026 (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Voriconazolo Hameln

01.0 Denominazione del medicinale

Voriconazolo hameln 200 mg polvere per soluzione per infusione

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene 200 mg di voriconazolo.

Dopo la ricostituzione (volume totale di 20 ml) ogni ml contiene 10 mg di voriconazolo. Dopo la ricostituzione è necessaria un’ulteriore diluizione prima della somministrazione.

Eccipienti con effetti noti:

Ogni flaconcino contiene 88,74 mg di sodio e 2.400 mg di idrossipropilbetadex.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Polvere per soluzione per infusione. Polvere liofilizzata da bianca a biancastra, priva di segni visibili di contaminazione. Dopo la ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili o soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %), il pH è compreso tra 5,0 – 7,0 con un’osmolalità di 530 mOsmol/kg ± 10 %.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Voriconazolo è un agente antimicotico triazolico ad ampio spettro ed è indicato negli adulti e nei bambini di età pari o superiore ai 2 anni, nei seguenti casi:

Trattamento dell’aspergillosi invasiva.

Trattamento della candidemia in pazienti non-neutropenici.

Trattamento di infezioni gravi e invasive da Candida resistenti al fluconazolo (inclusa la C. krusei).

Trattamento di infezioni micotiche gravi causate da Scedosporium spp. e Fusarium spp.

Voriconazolo deve essere somministrato principalmente a pazienti con infezioni a carattere progressivo che possono mettere in pericolo la vita del paziente stesso.

Profilassi di infezioni fungine invasive in pazienti ad alto rischio sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT, Hematopoietic Stem Cell Transplant).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Alterazioni elettrolitiche come ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.4.). Si raccomanda di somministrare Voriconazolo hameln ad una velocità massima di infusione di 3 mg/kg/h nell’arco di 1 – 3 ore.

Trattamento

Adulti La terapia deve essere avviata con la dose da carico specificata di voriconazolo per via endovenosa o orale, in modo da poter raggiungere al primo giorno concentrazioni plasmatiche prossime allo steadystate. Sulla base dell’elevata biodisponibilità orale (96 %; vedere paragrafo 5.2), è possibile il passaggio dalla somministrazione per via endovenosa a quella orale, quando clinicamente appropriato.

Nella seguente tabella sono riportate informazioni dettagliate sulle raccomandazioni posologiche:

	Endovena	Orale
		Pazienti di peso pari a 40 kg ed oltre*	Pazienti di peso inferiore ai 40 kg*
Dose da carico (prime 24 ore)	6 mg/kg ogni 12 ore	400 mg ogni 12 ore	200 mg ogni 12 ore
Dose di mantenimento (dopo le prime 24 ore)	4 mg/kg due volte al giorno	200 mg due volte al giorno	100 mg due volte al giorno

* Valido anche per pazienti di età pari o superiore ai 15 anni

Durata del trattamento La durata del trattamento deve essere la più breve possibile e deve basarsi sulla risposta clinica e micologica del paziente. Nel caso di un’esposizione a lungo termine a voriconazolo, ossia superiore a 180 giorni (6 mesi), il rapporto beneficio /rischio deve essere valutato attentamente (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). I dati clinici per stabilire la sicurezza di idrossipropilbetadex somministrato per via endovenosa nel trattamento a lungo termine sono limitati (vedere paragrafo 5.2).

Aggiustamento della dose (adulti) Se il paziente non tollera il trattamento per via endovenosa alla dose di 4 mg/kg due volte al giorno, la dose dovrà essere ridotta a 3 mg/kg due volte al giorno.

Se la risposta del paziente al trattamento è inadeguata, la dose di mantenimento può essere aumentata a 300 mg due volte al giorno per via orale. Per i pazienti di peso inferiore ai 40 kg la dose orale può essere aumentata a 150 mg due volte al giorno.

Se il paziente non tollera il trattamento con una dose più elevata, si dovrà ridurre la dose per via orale di 50 mg alla volta fino alla dose di mantenimento di 200 mg due volte al giorno (o di 100 mg due volte al giorno per pazienti di peso inferiore ai 40 kg).

Se utilizzato per la profilassi, fare riferimento a quanto segue.

Bambini (di età compresa tra 2 e < 12 anni) e giovani adolescenti con peso corporeo ridotto (tra 12 e 14 anni e di peso corporeo < 50 kg) Il voriconazolo deve essere somministrato in questi giovani adolescenti alle dosi indicate per i bambini in quanto essi potrebbero metabolizzare il voriconazolo in modo più simile ai bambini che agli adulti.

Il regime posologico raccomandato è il seguente:

	Endovena	Orale
Dose da carico (prime 24 ore)	9 mg/kg ogni 12 ore	Non raccomandata
Dose di mantenimento (dopo le prime 24 ore)	8 mg/kg due volte al giorno	9 mg/kg due volte/die (la dose massima è di 350 mg due volte al giorno)

Nota: Basata su un’analisi di farmacocinetica di popolazione condotta su 112 pazienti pediatrici immunocompromessi di età compresa tra 2 e < 12 anni e su 26 adolescenti immunocompromessi di età compresa tra 12 e < 17 anni.

Si raccomanda di iniziare la terapia con la somministrazione per via endovenosa, e la somministrazione orale deve essere considerata solo dopo che si sia verificato un significativo miglioramento clinico. Si deve notare che una dose di 8 mg/kg somministrata per via endovenosa determina un’esposizione al voriconazolo circa 2 volte maggiore rispetto a una dose di 9 mg/kg somministrata per via orale.

Tutti gli altri adolescenti (tra 12 e 14 anni e peso corporeo ≥ 50 kg; tra 15 e 17 anni indipendentemente dal peso corporeo) Il voriconazolo deve essere somministrato alle dosi raccomandate per gli adulti.

Aggiustamento della dose (Bambini [tra 2 e < 12 anni] e giovani adolescenti con peso corporeo ridotto [tra 12 e 14 anni e con peso corporeo < 50 kg]). Se la risposta del paziente al trattamento è inadeguata, la dose per via endovenosa può essere aumentata gradualmente di 1 mg/kg per volta. Se il paziente non è in grado di tollerare il trattamento, ridurre la dose gradualmente di 1 mg/kg per volta.

L’uso nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 12 anni con insufficienza epatica o renale non è stato studiato (vedere paragrafi 4.8 e 5.2).

Profilassi negli adulti e nei bambini La profilassi deve essere iniziata il giorno del trapianto e può essere somministrata fino a un massimo di 100 giorni. La profilassi deve essere la più breve possibile in base al rischio di sviluppo di una infezione fungina invasiva (IFI, Infezione Fungina Invasiva), definita dalla presenza di neutropenia o immunosoppressione. Può essere proseguita fino a un massimo di 180 giorni dopo il trapianto in caso di continua immunosoppressione o di insorgenza di una GvHD (malattia del trapianto contro l’ospite) (vedere paragrafo 5.1).

Dosaggio Il regime posologico raccomandato per la profilassi è lo stesso di quello adottato per il trattamento di pazienti nei rispettivi gruppi d’età. Vedere le tabelle sul trattamento riportate precedentemente.

Durata della profilassi La sicurezza e l’efficacia dell’uso di voriconazolo per un periodo superiore a 180 giorni non sono state adeguatamente studiate nell’ambito di studi clinici.

Una profilassi con voriconazolo della durata superiore a 180 giorni (6 mesi) deve essere valutata attentamente in termini di rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). I dati clinici per stabilire la sicurezza di idrossipropilbetadex somministrate per via endovenosa nel trattamento a lungo termine sono limitati (vedere paragrafo 5.2).

Le seguenti istruzioni sono valide sia per la terapia che per la profilassi.

Aggiustamento della dosaggio Per un uso a scopo profilattico, si raccomanda di non aggiustare la dose in caso di mancanza di efficacia o dell’insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia. Nel caso dell’insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia, deve essere presa in considerazione la sospensione della somministrazione di voriconazolo e l’eventuale uso di agenti antimicotici alternativi (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Aggiustamento della dosaggio in caso di somministrazione concomitante La rifabutina o la fenitoina possono essere somministrate insieme a voriconazolo se si aumenta la dose di mantenimento di voriconazolo per via endovenosa a 5 mg/kg due volte al giorno, vedere paragrafi 4.4 e 4.5.

Efavirenz può essere somministrato insieme a voriconazolo se si aumenta la dose di mantenimento di voriconazolo a 400 mg ogni 12 ore e si riduce del 50 % la dose di efavirenz, ossia a 300 mg una volta al giorno. Al termine del trattamento con voriconazolo, il dosaggio iniziale di efavirenz deve essere ripristinato (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Anziani Non è necessario un aggiustamento posologico nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale In pazienti con disfunzione renale da moderata a grave (clearance della creatinina < 50ml/min), si verifica un accumulo dell’eccipiente per via endovenosa idrossipropilbetadex. In questi pazienti si deve somministrare voriconazolo per via orale, a meno che la valutazione del rapporto rischiobeneficio per il paziente giustifichi l’uso del voriconazolo per via endovenosa. I livelli di creatinina sierica devono essere attentamente monitorati in questi pazienti e, qualora si verificasse un aumento di questi livelli, bisognerà valutare la possibilità di passare al trattamento per via orale (vedere paragrafo 5.2). L’uso in pazienti non sottoposti a emodialisi non è raccomandato.

Voriconazolo viene eliminato attraverso emodialisi con una clearance di 121 ml/min. Una seduta di emodialisi di 4 ore non consente di eliminare una quantità di voriconazolo sufficiente da giustificare un aggiustamento posologico.

L’eccipiente per via endovenosa l’idrossipropilbetadex viene emodializzato con una clearance di 37,5 ± 24 ml/min.

Compromissione epatica In pazienti con cirrosi epatica di grado lieve-moderato (Child-Pugh A e B) si raccomanda l’impiego di voriconazolo alle dosi da carico standard, ma la dose di mantenimento dovrà essere dimezzata (vedere paragrafo 5.2).

L’impiego di voriconazolo in pazienti con grave cirrosi epatica cronica (Child-Pugh C) non è stato studiato.

Ci sono dati limitati sulla sicurezza di voriconazolo in pazienti con dei test di funzionalità epatica anormali (aspartato aminotransferasi [AST], alanina aminotransferasi [ALT], fosfatasi alcalina [AP] o bilirubina totale > 5 volte il limite superiore della norma).

L’impiego di voriconazolo è stato associato a incrementi degli indici di funzionalità epatica e alla presenza di segni clinici di danno epatico, come ittero; pertanto voriconazolo deve essere utilizzato nei pazienti con grave compromissione epatica solo se i benefici superano i potenziali rischi. I pazienti con compromissione epatica grave devono essere attentamente monitorati perché può svilupparsi tossicità da farmaco (vedere paragrafo 4.8).

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di voriconazolo nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8 e 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

I dati clinici per stabilire la sicurezza di idrossipropilbetadex somministrate per via endovenosa nella popolazione pediatrica sono limitati.

Modo di somministrazione Voriconazolo hameln deve essere ricostituito e diluito (vedere paragrafo 6.6) prima della somministrazione sotto forma di infusione endovenosa. Non deve essere somministrato in bolo.

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

I farmaci con interazioni farmacocinetiche elencati nella presente sezione e nel paragrafo 4.5 vanno intesi come una guida e non costituiscono un elenco esaustivo di tutti i possibili farmaci che potrebbero risultare controindicati.

È controindicata la somministrazione concomitante di voriconazolo con medicinali che sono altamente dipendenti dal CYP3A4 per il metabolismo e per i quali elevate concentrazioni plasmatiche sono associate a reazioni gravi e/o pericolose per la vita (vedere paragrafo 4.5):

• Terfenadina,
• Astemizolo
• Cisapride
• Pimozide
• Lurasidone
• Chinidina
• Ivabradina
• Alcaloidi della segale cornuta (per esempio ergotamina, diidroergotamina)
• Sirolimus
• Naloxegol
• Tolvaptan
• Finerenone
• Eplerenone
• Voclosporina
• Venetoclax: Somministrazione concomitante controindicata all’inizio e durante la fase di

aumento graduale della dose di venetoclax.

È controindicata la somministrazione concomitante di voriconazolo con medicinali che inducono CYP3A4 e che riducono significativamente la concentrazione plasmatica di voriconazolo:

• Somministrazione concomitante con rifampicina, carbamazepina, barbiturici a lunga durata

d’azione, per esempio fenobarbital, ed erba di S. Giovanni (iperico, Hypericum perforatum L.) (vedere paragrafo 4.5).

• Efavirenz:

La somministrazione concomitante di voriconazolo alle dosi standard con efavirenz alle dosi pari o superiori a 400 mg una volta al giorno è controindicata (vedere paragrafo 4.5). Per informazioni sulla somministrazione concomitante di voriconazolo con dosi inferiori di efavirenz vedere paragrafo 4.4.

• Ritonavir:

La somministrazione concomitante con alte dosi di ritonavir (400 mg ed oltre, due volte al giorno) è controindicata (vedere paragrafo 4.5). Per informazioni sulla somministrazione concomitante con dosi inferiori di ritonavir vedere paragrafo 4.4.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Ipersensibilità Si raccomanda cautela quando voriconazolo viene prescritto ai pazienti con ipersensibilità ad altri composti azolici (vedere anche paragrafo 4.8).

Durata del trattamento La durata della terapia con la formulazione endovenosa non deve superare i 6 mesi (vedere paragrafo 5.3).

Apparato cardiovascolare Voriconazolo è stato associato a prolungamento dell’intervallo QTc. Sono stati segnalati rari casi di torsione di punta in pazienti in trattamento con voriconazolo che presentavano fattori di rischio quali anamnesi positiva per chemioterapia cardiotossica, cardiomiopatia, ipopotassiemia e assunzione di medicinali concomitanti che possono avere contribuito a tale effetto. Voriconazolo deve essere somministrato con cautela a pazienti che presentano condizioni potenzialmente favorenti un’aritmia quali:

• Prolungamento congenito o acquisito dell’intervallo QTc.
• Cardiomiopatia, in particolare in presenza di insufficienza cardiaca.
• Bradicardia sinusale.
• Aritmia sintomatica pre-esistente.
• Assunzione concomitante di medicinali che prolungano l’intervallo QTc. Alterazioni

elettrolitiche come ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.2.). E’ stato effettuato uno studio in volontari sani per esaminare l’effetto di voriconazolo sull’intervallo QTc con somministrazione di dosi singole fino a 4 volte superiori la dose giornaliera abituale. Nessun paziente ha riportato un intervallo al di sopra della soglia di 500 msec potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico (vedere paragrafo 5.1).

Reazioni correlate all’infusione endovenosa Le reazioni collegate all’infusione endovenosa, principalmente arrossamento cutaneo e nausea, sono state osservate durante la somministrazione della formulazione endovenosa di voriconazolo. In base alla gravità dei sintomi, dovrà essere presa in considerazione la sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Epatotossicità Negli studi clinici, sono stati segnalati casi di gravi reazioni epatiche durante il trattamento con voriconazolo (incluse manifestazioni cliniche di epatite, colestasi e insufficienza epatica fulminante, con casi di decesso). Episodi di reazioni epatiche sono stati riscontrati principalmente in pazienti con gravi condizioni cliniche di base (principalmente neoplasie ematologiche). Alcune reazioni epatiche di carattere transitorio, incluse epatite ed ittero, si sono verificate in pazienti nei quali non erano stati identificati altri fattori di rischio. I casi di disfunzione epatica si sono di solito risolti con la sospensione della terapia (vedere paragrafo 4.8).

Monitoraggio della funzionalità epatica I pazienti in trattamento con voriconazolo devono essere monitorati attentamente per la tossicità epatica. La gestione clinica deve includere una valutazione di laboratorio della funzionalità epatica (in particolare AST e ALT) all’inizio del trattamento con voriconazolo, e almeno una volta alla settimana per il primo mese di trattamento. La durata del trattamento deve essere la più breve possibile; tuttavia, se in base alla valutazione del rapporto rischio/beneficio il trattamento viene prolungato (vedere paragrafo 4.2), la frequenza di monitoraggio può essere ridotta a cadenza mensile, se non si riscontrano alterazioni nei test di funzionalità epatica.

Se i test di funzionalità epatica diventano marcatamente elevati, voriconazolo deve essere sospeso, a meno che, a giudizio del medico, il rapporto rischio/beneficio del trattamento per il paziente giustifichi l’uso prolungato. Il monitoraggio della funzionalità epatica deve essere effettuato sia nei bambini che negli adulti.

Gravi reazioni avverse dermatologiche

• Fototossicità

Inoltre, voriconazolo è stato associato a fototossicità comprese reazioni quali efelidi, lentiggini, cheratosi attinica e pseudoporfiria. C’è un potenziale aumento del rischio di reazioni cutanee/tossicità cutanea con l’uso concomitante di agenti fotosensibilizzanti (per esempio metotrexato, ecc). Si raccomanda che tutti i pazienti, compresi i bambini, evitino l’esposizione alla luce solare diretta durante il trattamento con voriconazolo e utilizzino misure di protezione adatte, come vestiario e schermi solari con alto fattore di protezione solare (SPF).

• Carcinoma a cellule squamose della pelle (CCS)

Il carcinoma a cellule squamose della pelle (incluso CCS cutaneo in situ o morbo di Bowen) è stato segnalato nei pazienti, alcuni dei quali hanno riferito in precedenza reazioni fototossiche. Se si verificano reazioni fototossiche, deve essere richiesto un consulto multidisciplinare, la sospensione di voriconazolo e l’uso di agenti antifungini alternativi dovrebbero essere presi in considerazione e il paziente deve essere indirizzato ad un dermatologo. Tuttavia, se si prosegue il trattamento con voriconazolo, è necessario eseguire una valutazione dermatologica sistematica e periodica, in modo da consentire una tempestiva individuazione e gestione delle lesioni precancerose. Si deve sospendere voriconazolo qualora si identifichino lesioni cutanee precancerose o un carcinoma a cellule squamose (vedere sotto la sezione Terapia a lungo termine).

• Reazioni avverse cutanee gravi

Reazioni Avverse Cutanee Gravi (SCAR), inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali o letali, sono state riportate con l’uso di voriconazolo. Se un paziente sviluppa una eruzione cutanea (rash) deve essere strettamente monitorato e, se le lesioni progrediscono, la somministrazione di voriconazolo deve essere interrotta.

Eventi surrenalici Sono stati segnalati casi reversibili di insufficienza surrenalica in pazienti che assumevano azoli, incluso voriconazolo. E’ stata segnalata insufficienza in pazienti che ricevevano azoli con o senza corticosteroidi concomitanti. Nei pazienti che assumevano azoli senza corticosteroidi, l’insufficienza surrenalica è correlata all’inibizione diretta della steroidogenesi da parte degli azoli. Nei pazienti che assumono corticosteroidi, l’inibizione del metabolismo del CYP3A4 associata a voriconazolo può portare a un eccesso di corticosteroidi e a soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5). Sindrome di Cushing con e senza conseguente insufficienza surrenalica è stata segnalata anche in pazienti che assumevano voriconazolo in concomitanza con corticosteroidi.

I pazienti in terapia a lungo termine con voriconazolo e corticosteroidi (inclusi corticosteroidi per inalazione, ad es. budesonide e corticosteroidi intranasali) devono essere attentamente monitorati per escludere una disfunzione della corteccia surrenale sia durante la terapia sia quando il voriconazolo viene sospeso (vedere paragrafo 4.5). I pazienti devono essere avvertiti di rivolgersi immediatamente a un medico se sviluppano segni e sintomi di sindrome di Cushing o di insufficienza surrenalica.

Terapia a lungo termine Nel caso di un’esposizione a lungo termine (in terapia o profilassi), ossia superiore a 180 giorni (6 mesi), il rapporto beneficio/rischio deve essere attentamente valutato e i medici devono considerare la necessità di limitare l’esposizione a voriconazolo (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

Il carcinoma a cellule squamose della pelle (CCS) (incluso CCS cutaneo in situ o morbo di Bowen) è stato segnalato in relazione con la terapia a lungo termine con voriconazolo (vedere paragrafo 4.8). La periostite non-infettiva con livelli elevati di fluoro e di fosfatasi alcalina è stata segnalata in pazienti trapiantati. Se un paziente sviluppa dolore scheletrico e anomalie radiologiche compatibili con periostite, deve essere presa in considerazione la sospensione di voriconazolo dopo consulto multidisciplinare (vedere paragrafo 4.8).

Reazioni avverse a carico della vista Ci sono state segnalazioni di reazioni avverse prolungate a carico della vista, inclusi offuscamento della vista, neurite ottica e papilledema (vedere paragrafo 4.8).

Reazioni avverse a carico dei reni E’ stata osservata insufficienza renale acuta in pazienti in gravi condizioni in trattamento con voriconazolo. È probabile che i pazienti in trattamento con voriconazolo vengano trattati contemporaneamente con medicinali nefrotossici e che quindi presentino condizioni concomitanti che possano risultare in una riduzione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8).

Monitoraggio della funzionalità renale I pazienti dovranno essere monitorati per l’eventuale sviluppo di un’alterata funzionalità renale. Il monitoraggio dovrà includere la valutazione dei parametri di laboratorio, in particolare della creatinina sierica.

Monitoraggio della funzione pancreatica I pazienti, in particolare i bambini, con fattori di rischio per pancreatite acuta (per es., chemioterapia recente, trapianto di cellule staminali ematopoietiche [HSCT]) devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con voriconazolo. In questa situazione clinica può essere preso in considerazione il monitoraggio dell’amilasi o della lipasi sierica.

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia nei bambini al di sotto dei due anni di età non sono state stabilite (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Voriconazolo è indicato nei bambini di età pari o superiore ai 2 anni. Nella popolazione pediatrica è stata osservata una frequenza maggiore di aumento degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.8). La funzionalità epatica deve essere monitorata sia nei bambini che negli adulti. La biodisponibilità orale può essere limitata nei pazienti pediatrici tra 2 e < 12 anni di età che presentano malassorbimento e un peso corporeo molto basso in relazione all’età. In questo caso, si raccomanda la somministrazione di voriconazolo per via endovenosa.

• Gravi reazioni avverse dermatologiche (incluso il CCS)

Reazioni di fototossicità sono più frequenti nella popolazione pediatrica. In base alle segnalazioni ricevute riguardo a un’evoluzione verso il CCS, in questa popolazione di pazienti sono necessarie rigorose misure di fotoprotezione. Nei bambini che manifestano danni da fotoinvecchiamento cutaneo, quali lentiggini o efelidi, si raccomanda di evitare l’esposizione al sole e di effettuare un follow-up dermatologico, anche successivamente all’interruzione della terapia.

Profilassi Nel caso di insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia (epatotossicità, reazioni cutanee gravi tra cui fototossicità e CCS, disturbi della vista gravi o prolungati e periostite), occorre prendere in considerazione la sospensione di voriconazolo e l’uso di agenti antimicotici alternativi.

Fenitoina (substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450) Quando la fenitoina viene somministrata insieme al voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di fenitoina. L’uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi (vedere paragrafo 4.5).

Glasdegib (substrato del CYP3A4) Si prevede che la somministrazione concomitante di voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche di glasdegib e aumenti il rischio di prolungamento dell’intervallo QTc (vedere paragrafo 4.5). Se non è possibile evitare l’uso concomitante, si raccomanda un frequente monitoraggio ECG.

Inibitori della tirosin-chinasi (substrato del CYP3A4) Si prevede che la somministrazione concomitante di voriconazolo con inibitori della tirosinchinasi metabolizzati dal CYP3A4 aumenti le concentrazioni plasmatiche dell’inibitore della tirosin-chinasi e il rischio di reazioni avverse. Se non è possibile evitare l’uso concomitante, si raccomanda una riduzione del dosaggio dell’inibitore della tirosin-chinasi e un attento monitoraggio clinico (vedere paragrafo 4.5).

Efavirenz (induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4) Quando voriconazolo viene somministrato insieme ad efavirenz la dose di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg ogni 12 ore e la dose di efavirenz deve essere ridotta a 300 mg ogni 24 ore (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5).

Rifabutina (induttore potente del CYP450) Quando la rifabutina viene somministrata insieme al voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate dalla rifabutina (per es., uveite). L’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi (vedere paragrafo 4.5).

Ritonavir (induttore potente del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4) La somministrazione concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg due volte al giorno) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente giustifichi l’uso di voriconazolo (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Everolimus (substrato del CYP3A4, substrato della P-gp) La somministrazione concomitante di voriconazolo con everolimus non è raccomandata poiché il voriconazolo può aumentare significativamente le concentrazioni di everolimus. Attualmente non ci sono dati sufficienti per consentire una dose raccomandata in questa situazione (vedere paragrafo 4.5).

Metadone (substrato del CYP3A4) Poiché i livelli di metadone aumentano in seguito alla somministrazione concomitante di voriconazolo, quando il metadone viene somministrato insieme al voriconazolo si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e degli episodi di tossicità correlati al metadone, incluso il prolungamento del QTc. Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone (vedere paragrafo 4.5).

Oppiacei ad azione breve (substrati del CYP3A4) La riduzione della dose di alfentanile, fentanile e di altri oppiacei ad azione breve con struttura simile a quella di alfentanile e metabolizzati dal CYP3A4 (per es., sufentanile) deve essere presa in considerazione quando questi medicinali vengono somministrati insieme al voriconazolo (vedere paragrafo 4.5). Poiché l’emivita di alfentanile viene prolungata di 4 volte quando alfentanile viene somministrato insieme a voriconazolo, e in uno studio indipendente pubblicato l’uso concomitante di voriconazolo con il fentanile è risultato in un aumento dell’AUC media 0-∞ del fentanile, può essere necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei (compreso un periodo più lungo di monitoraggio della funzione respiratoria).

Oppiacei a lunga azione (substrati del CYP3A4) La riduzione della dose di ossicodone e di altri oppiacei a lunga durata di azione, metabolizzati dal CYP3A4 (per es., idrocodone), deve essere presa in considerazione quando questi medicinali vengono somministrati insieme a voriconazolo. In questi casi può essere necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei (vedere paragrafo 4.5).

Fluconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4) La somministrazione concomitante di voriconazolo orale e fluconazolo orale ha determinato un aumento significativo di Cmax e dell’AUCτ del voriconazolo in soggetti sani. Non è stata determinata la riduzione della dose e/o la frequenza di somministrazione del voriconazolo e del fluconazolo che possa eliminare questo effetto. Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate al voriconazolo se somministrato di seguito a fluconazolo (vedere paragrafo 4.5).

Contenuto di sodio Questo medicinale contiene 88,74 mg di sodio per flaconcino, equivalente al 4,44 % dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. La dose massima giornaliera di questo prodotto equivale al 26,62 % della dose massima giornaliera raccomandata dall’OMS per gli adulti di 2 g di sodio ed è considerata ad alto contenuto di sodio.

Idrossipropilbetadex Questo medicinale contiene 2.400 mg di ciclodestrina per flaconcino, equivalente a 120 mg/ml quando ricostituito per ottenere 20 ml di concentrato transparente (vedere paragrafi 2 e 6.1). Le ciclodestrine (CD) sono eccipienti che possono influenzare le proprietà (come la tossicità o l’assorbimento cutaneo)) del principio attivo e di altri medicinali. Gli aspetti di sicurezza delle CD sono stati considerati durante lo sviluppo e la valutazione della sicurezza del medicinale.

Nei bambini con meno di 2 anni di età, la ridotta funzione glomerulare può proteggere contro la tossicità renale, ma può portare a livelli ematici di ciclodestrine più elevati. In pazienti con malattia renale da moderata a grave si può verificare accumulo di ciclodestrine.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4, e inibisce la loro attività. Gli inibitori o gli induttori di questi isoenzimi possono rispettivamente aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo, ed esiste la possibilità che voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi del CYP450, in particolare per le sostanze metabolizzate dal CYP3A4 poiché il voriconazolo è un potente inibitore del CYP3A4 sebbene l’aumento dell’AUC dipenda dal substrato (vedere la tabella seguente).

Ad eccezione di quanto altrimenti specificato, gli studi di interazione con altri medicinali sono stati effettuati in soggetti sani maschi adulti, con l’impiego di dosi multiple di voriconazolo orale alla dose di 200 mg due volte al giorno (BID) fino al raggiungimento dello steady-state. Questi risultati si applicano anche ad altre popolazioni di pazienti e ad altre vie di somministrazione.

Voriconazolo deve essere somministrato con cautela in pazienti che assumono contemporaneamente medicinali che notoriamente prolungano l’intervallo QTc. La somministrazione concomitante di questi medicinali è controindicata in quanto esiste la possibilità che il voriconazolo aumenti i livelli plasmatici dei medicinali metabolizzati dagli isoenzimi del CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozide e ivabradina) (vedere di seguito e il paragrafo 4.3).

Tabella delle interazioni Le interazioni tra voriconazolo e altri medicinali sono elencate nella tabella riportata di seguito (“una volta al giorno” è indicato come “QD”, “due volte al giorno” come “BID”, “tre volte al giorno” come “TID” e “non determinato” come “ND”) ordinate per classe terapeutica. La direzione delle frecce per ogni parametro di farmacocinetica si basa sull’intervallo di confidenza del 90% del rapporto della media geometrica, che può essere compreso entro (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80 – 125 %. L’asterisco (*) indica un’interazione reciproca. I parametri AUC, AUCt and AUC 0- rappresentano l’area sotto la curva rispettivamente: in un intervallo di dosi, dal tempo zero al tempo con una misurazione rilevabile, e dal tempo zero a infinito.

I medicinali elencati nella tabella costituiscono una guida e non sono da considerarsi un elenco esaustivo di tutti i possibili medicinali controindicati o che potrebbero avere interazioni farmacocinetiche con voriconazolo.

Medicinale	Interazione Variazione della media geometrica (%)	Raccomandazioni sulla somministrazione concomitante
Antiacidi
Cimetidina (400 mg BID) [inibitore non specifico del CYP450 con azione di incremento del pH gastrico]	Voriconazolo C  18% max Voriconazolo AUC  23% 	Nessun aggiustamento della dose.
Omeprazolo (40 mg QD)* [inibitore del CYP2C19; substrato del CYP2C19 e del CYP3A4]	Omeprazolo C  116% max Omeprazolo AUC  280%  Voriconazolo C  15% max Voriconazolo AUC  41%  Anche altri inibitori di pompa protonica, che sono substrati del CYP2C19, possono essere inibiti dal voriconazolo, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali.	Non è raccomandato un aggiustamento della dose di voriconazolo. Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in trattamento con omeprazolo alla dose di 40 mg o superiore, si raccomanda di dimezzare la dose di omeprazolo.
Ranitidina (150 mg BID) [aumenta il pH gastrico]	Voriconazolo C e AUC ↔ max 	Nessun aggiustamento della dose.
Antiaritmici
Digossina (0,25 mg QD) [substrato della P-gp]	Digossina C ↔ max Digossina AUC ↔ 	Nessun aggiustamento della dose.
Chinidina [substrato del CYP3A4]	Sebbene tale interazione non sia stata studiata, l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di chinidina può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta.	Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Antibatterici
Flucloxacillina [induttore del CYP450]	Sono state riportate concentrazioni plasmatiche di voriconazolo significativamente ridotte.	Se la somministrazione concomitante di voriconazolo con flucloxacillina non può essere evitata, monitorare la potenziale perdita di efficacia di voriconazolo (per esempio mediante monitoraggio terapeutico del medicinale); può essere necessario aumentare la dose di voriconazolo.
Antibiotici macrolidi Azitromicina (500 mg QD) Eritromicina (1 g BID) [inibitore del CYP3A4]	Voriconazolo C e AUC ↔ max  Voriconazolo C e AUC ↔ max  L’effetto di voriconazolo sia sull’eritromicina che sull’azitromicina non è noto.	Nessun aggiustamento della dose.

Medicinale	Interazione Variazione della media geometrica (%)	Raccomandazioni sulla somministrazione concomitante
Rifabutina [potente induttore del CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (somministrata in concomitanza con voriconazolo 350 mg BID)* 300 mg QD (somministrata in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID)*	Voriconazolo C  69% max Voriconazolo AUC  78%  Rispetto a voriconazolo 200 mg BID, Voriconazolo C  4% max Voriconazolo AUC  32%  Rifabutina C  195% Rifabutina max AUC  331% Rispetto a  voriconazolo 200 mg BID, Voriconazolo C  104% max Voriconazolo AUC  87% 	L’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi. La dose di mantenimento di voriconazolo può essere aumentata a 5 mg/kg per via endovenosa BID, o da 200 mg a 350 mg per via orale BID (da 100 mg a 200 mg per via orale BID in pazienti di peso inferiore a 40 kg) (vedere paragrafo 4.2). Quando la rifabutina viene somministrata insieme al voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate dalla rifabutina (per esesmpio, uveite).
Rifampicina (600 mg QD) [potente induttore del CYP450]	Voriconazolo C  93% max Voriconazolo AUC  96% 	Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Antitumorali
Glasdegib [substrato del CYP3A4]	Sebbene questa interazione non sia stata studiata, è probabile che il voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche di glasdegib ed il rischio di prolungamento dell’intervallo QTc.	Se non fosse possibile evitare l’uso concomitante, si raccomanda un frequente monitoraggio mediante ECG (vedere paragrafo 4.4).
Tretinoina [substrato del CYP3A4]	Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo potrebbe aumentare le concentrazioni di tretinoina e il rischio di reazioni avverse (pseudotumor cerebri, ipercalcemia).	Nel corso del trattamento con voriconazolo e dopo la sua interruzione, si raccomanda un aggiustamento del dosaggio di tretinoina.
Inibitori della tirosin chinasi (a titolo esemplificativo, ma non esaustivo: axitinib, bosutinib, cabozantinib, ceritinib, cobimetinib, dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociclib) [substrati del CYP3A4]	Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo potrebbe determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli inibitori della tirosin chinasi metabolizzati dal CYP3A4.	Se non fosse possibile evitare l’uso concomitante, si raccomandano una riduzione del dosaggio dell’inibitore della tirosin chinasi e un attento monitoraggio clinico (vedere paragrafo 4.4).

Medicinale	Interazione Variazione della media geometrica (%)	Raccomandazioni sulla somministrazione concomitante
Venetoclax [substrato del CYP3A]	Sebbene questa interazione non sia stata studiata, è probabile che il voriconazolo aumenti in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di venetoclax.	La somministrazione concomitante di voriconazolo è controindicata all’inizio e durante la fase di aumento graduale della dose di venetoclax (vedere paragrafo 4.3). La riduzione della dose di venetoclax è richiesta come indicato nelle informazioni sulla prescrizione di venetoclax durante il dosaggio giornaliero costante; si raccomanda un attento monitoraggio dei segni di tossicità.
Alcaloidi della Vinca (a titolo esemplificativo, ma non esaustivo: vincristina e vinblastina) [substrati del CYP3A4]	Sebbene questa interazione non sia stata studiata, è probabile che il voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi della vinca con conseguente neurotossicità.	Si deve prendere in considerazione una riduzione della dose degli alcaloidi della vinca.
Anticoagulanti
Warfarin (30 mg in dose singola, somministrato in concomitanza con 300 mg BID di voriconazolo) [substrato del CYP2C9] Altri anticoagulanti cumarinici orali (a titolo esemplificativo, ma non esaustivo: fenprocumone, acenocumarolo) [substrati del CYP2C9 e CYP3A4]	L’incremento massimo del tempo di protrombina è stato circa il doppio. Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli anticoagulanti cumarinici, il che può causare un aumento del temp di protrombina.	Si raccomanda un attento monitoraggio del tempo di protrombina o di eseguire ulteriori test idonei della coagulazione, e la dose degli anticoagulanti deve essere adattata di conseguenza.
Anticonvulsivanti
Carbamazepina e barbiturici a lunga azione (a titolo esemplificativo, ma non esaustivo: fenobarbital, metilfenobarbital) [potenti induttori del CYP450]	Sebbene tale interazione non sia stata studiata, è probabile che la carbamazepina e i barbiturici a lunga azione riducano significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo.	Controindicata (vedere paragrafo 4.3)

Medicinale	Interazione Variazione della media geometrica (%)	Raccomandazioni sulla somministrazione concomitante
Fenitoina [substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (somministrata in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID)*	Voriconazolo C  49% max Voriconazolo AUC  69% Fenitoina C  67% max Fenitoina AUC  81% Rispetto a voriconazolo 200 mg BID, Voriconazolo C  34% max Voriconazolo AUC  39%	L’uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di fenitoina. La fenitoina può essere somministrata insieme al voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 5 mg/kg EV BID, o da 200 mg a 400 mg per via orale BID (da 100 mg a 200 mg per via orale BID in pazienti di peso inferiore a 40 kg) (vedere paragrafo 4.2).
Antidiabetici
Sulfoniluree (a titolo esemplificativo, ma non esaustivo: tolbutamide, glipizide, gliburide) [substrati del CYP2C9]	Sebbene questa interazione non sia stata studiata, è probabile che il voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche delle sulfoniluree con conseguente ipoglicemia.	Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia. Si deve considerare una riduzione della dose di sulfoniluree.
Antimicotici
Fluconazolo (200 mg QD) [inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4]	Voriconazolo C  57% max Voriconazolo AUC  79%  Fluconazolo C ND max Fluconazolo AUC ND 	Non è stata determinata la riduzione della dose e/o la frequenza di somministrazione del voriconazolo e del fluconazolo che possa eliminare questo effetto. Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate al voriconazolo se somministrato di seguito a fluconazolo.
Antistaminici
Astemizolo [substrato del CYP3A4]	Sebbene tale interazione non sia stata studiata, l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di astemizolo può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta.	Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Terfenadina [substrato del CYP3A4]	Sebbene tale interazione non sia stata studiata, l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di terfenadina può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta.	Controindicata (vedere paragrafo 4.3)

Medicinale	Interazione Variazione della media geometrica (%)	Raccomandazioni sulla somministrazione concomitante
Agenti anti HIV
Indinavir (800 mg TID) [inibitore e substrato del CYP3A4]	Indinavir C ↔ max Indinavir AUC ↔  Voriconazolo C ↔ max Voriconazolo AUC ↔ 	Nessun aggiustamento della dose.
Ritonavir (inibitore della proteasi) [potente induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4] Dose alta (400 mg BID) Dose bassa (100 mg BID)*	Ritonavir C e AUC ↔ max Voriconazolo C  66% max Voriconazolo AUC  82% Ritonavir C  max 25% Ritonavir AUC 13% Voriconazolo C  24% max Voriconazolo AUC  39%	La somministrazione concomitante di voriconazolo ed elevate dosi di ritonavir (400 mg e oltre BID) è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg BID) deve essere evitata a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente giustifichi l’uso di voriconazolo.
Altri inibitori delle proteasi dell’HIV (a titolo esemplificativo, ma non esaustivo: saquinavir, amprenavir e nelfinavir)* [substrati e inibitori del CYP3A4]	Interazioni non studiate clinicamente. Gli studi in vitro mostrano che voriconazolo può inibire il metabolismo degli inibitori delle proteasi dell’HIV, inoltre il metabolismo di voriconazolo può essere inibito dagli inibitori delle proteasi dell’HIV.	Possono essere necessari un attento monitoraggio di eventuali episodi di tossicità da farmaco e/o della mancanza di efficacia, e un aggiustamento della dose.

Medicinale	Interazione Variazione della media geometrica (%)	Raccomandazioni sulla somministrazione concomitante
Efavirenz (un inibitore non- nucleosidico della trascrittasi inversa, (NNRTI)) [induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4] Efavirenz 400 mg QD, somministrato in concomitanza con voriconazolo 200 mg BID* Efavirenz 300 mg QD, somministrato in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID*	Efavirenz C  38% max Efavirenz AUC  44% Voriconazolo C  61% max Voriconazolo AUC  77% Rispetto a efavirenz 600 mg QD, Efavirenz C ↔ max Efavirenz AUC  17% Rispetto a voriconazolo 200 mg BID, Voriconazolo C  23% max Voriconazolo AUC  7%	L’uso di dosi standard di voriconazolo con dosi di efavirenz alle dosi pari o superiori a 400 mg QD è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Voriconazolo può essere somministrato in concomitanza con efavirenz se la dose di mantenimento di voriconazolo è aumentata a 400 mg BID e la dose di efavirenz è diminuita a 300 mg QD. Quando il trattamento con voriconazolo viene interrotto, la dose iniziale di efavirenz deve essere ripristinata (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Altri inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) (a titolo esemplificativo, ma non esaustivo: delavirdina, nevirapina)* [substrati, inibitori del CYP3A4 o induttori del CYP450]	Interazioni non studiate clinicamente. Gli studi in vitro dimostrano che il metabolismo di voriconazolo può essere inibito dagli NNRTI e che voriconazolo può inibire il metabolismo degli NNRTI. I risultati degli effetti di efavirenz sul voriconazolo suggeriscono che il metabolismo di voriconazolo può essere indotto da un NNRTI.	Possono essere necessari un attento monitoraggio di eventuali episodi di tossicità da farmaco e/o della mancanza di efficacia, e un aggiustamento della dose.
Antipsicotici
Lurasidone [substrato del CYP3A4]	Sebbene questa interazione non sia stata studiata, è probabile che il voriconazolo aumenti in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di lurasidone.	Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Pimozide [substrato del CYP3A4]	Sebbene tale interazione non sia stata studiata, l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di pimozide può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta.	Controindicata (vedere paragrafo 4.3)

Medicinale	Interazione Variazione della media geometrica (%)	Raccomandazioni sulla somministrazione concomitante
Anti-virali
Letermovir [induttore del CYP2C9 e del CYP2C19]	Voriconazolo C ↓ 39% max Voriconazolo AUC ↓ 44% 0-12 Voriconazolo C ↓ 51% 12	Se la somministrazione concomitante di voriconazolo e letermovir non può essere evitata, è necessario monitorare la perdita di efficacia di voriconazolo.
Benzodiazepine
[substrati del CYP3A4] Midazolam (0,05 mg/kg in dose singola e.v.) Midazolam (7,5 mg in dose singola orale) Altre benzodiazepine (a titolo esemplificativo, ma non esaustivo: triazolam, alprazolam)	In uno studio indipendente pubblicato, Midazolam AUC  3,7 volte 0- In uno studio indipendente pubblicato, Midazolam C  3,8 volte max Midazolam AUC  10,3 volte 0- Sebbene tale interazione non sia stata studiata, è probabile che il voriconazolo possa aumentare le concentrazioni plasmatiche di altre benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4 e causare un effetto sedativo prolungato.	Deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di benzodiazepine.
Agenti cardiovascolari
Ivabradina [substrati del CYP3A4]	Sebbene tale interazione non sia stata studiata, l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di ivabradina può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta.	Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Potenziatori del regolatore della conduttanza transmembrana di fibrosi cistica
Ivacaftor [substrato del CYP3A4]	Sebbene questa interazione non sia stata studiata, è probabile che il voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche di ivacaftor, con conseguente rischio di aumento delle reazioni avverse.	Una riduzione della dose di ivacaftor è raccomandata.
Derivati della segale cornuta
Alcaloidi della segale cornuta (a titolo esemplificativo, ma non esaustivo: ergotamina e diidroergotamina) [substrati del CYP3A4]	Sebbene questa interazione non sia stata studiata, è probabile che il voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi della segale cornuta con conseguente ergotismo.	Controindicata (vedere paragrafo 4.3)

Medicinale	Interazione Variazione della media geometrica (%)	Raccomandazioni sulla somministrazione concomitante
Agenti per la motilità gastrointestinale
Cisapride [substrato del CYP3A4]	Sebbene tale interazione non sia stata studiata, l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di cisapride può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta.	Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Medicinali di origine vegetale
Erba di S. Giovanni (iperico, Hypericum perforatum L.) [induttore del CYP450; induttore della P-gp] 300 mg TID (somministrato in concomitanza con una dose singola di voriconazolo 400 mg BID)	In uno studio indipendente pubblicato, Voriconazolo AUC  59% 0-	Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Immunosoppressori
[substrati del CYP3A4] Ciclosporina (in pazienti stabili sottoposti a trapianto di rene in corso di terapia cronica con ciclosporina) Everolimus [anche substrato della P-gp] Sirolimus (2 mg in dose singola) Tacrolimus (0,1 mg/kg in dose singola)	Ciclosporina C  13% max Ciclosporina AUC  70% Sebbene questa interazione non sia stata studiata, è probabile che il voriconazolo aumenti in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di everolimus. In uno studio indipendente pubblicato, Sirolimus C  6,6 volte max Sirolimus AUC  11 volte 0- Tacrolimus C  117% max Tacrolimus AUCt  221%	Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in terapia con ciclosporina, si raccomanda di dimezzare la dose di ciclosporina e di monitorarne attentamente i livelli della stessa. L’aumento dei livelli di ciclosporina è stato associato a nefrotossicità. Quando la somministrazione di voriconazolo viene interrotta, i livelli di ciclosporina devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessità del caso. La somministrazione concomitante di voriconazolo con everolimus non è raccomandata perché si ritiene che il voriconazolo possa aumentare significativamente le concentrazioni di everolimus (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione concomitante di voriconazolo e sirolimus è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in terapia con tacrolimus, si raccomanda di ridurre ad un terzo la dose di

Medicinale	Interazione Variazione della media geometrica (%)	Raccomandazioni sulla somministrazione concomitante
Voclosporina	Sebbene questa interazione non sia stata studiata, è probabile che il voriconazolo aumenti in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di voclosporina.	tacrolimus e di monitorarne attentamente i livelli dello stesso. L’aumento dei livelli di tacrolimus è stato associato a nefrotossicità. Quando la somministrazione di voriconazolo viene interrotta, i livelli di tacrolimus devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessità del caso. Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Acido micofenolico (1 g in dose singola) [substrato della UDP- glucuronil transferasi]	Acido micofenolico C ↔ max Acido micofenolico AUC ↔ t	Nessun aggiustamento della dose.
Agenti ipolipemizzanti/Inibitori della HMG-CoA reduttasi
Statine (per es., lovastatina) [substrati del CYP3A4]	Sebbene tale interazione non sia stata studiata, è probabile che il voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche delle statine metabolizzate dal CYP3A4 con conseguente rabdomiolisi.	Se la somministrazione concomitante di voriconazolo e statine metabolizzate dal CYP3A4 non può essere evitata, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose della statina.
Antagonisti selettivi non steroidei del recettore mineralcorticoide (RM)
Finerenone [substrato del CYP3A4]	Sebbene questa interazione non sia stata studiata, è probabile che il voriconazolo aumenti in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di finerenone.	Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Eplerenone [substrato del CYP3A4]	Sebbene questa interazione non sia stata studiata, è probabile che il voriconazolo aumenti in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di eplerenone.	Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)
[substrati del CYP2C9] Ibuprofene (400 mg in dose singola) Diclofenac (50 mg in dose singola)	S-Ibuprofene C  20% max S-Ibuprofene AUC  100% 0- Diclofenac C  114% max Diclofenac AUC  78% 0-	Si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlate ai FANS. Può essere necessaria una riduzione della dose dei FANS.

Medicinale	Interazione Variazione della media geometrica (%)	Raccomandazioni sulla somministrazione concomitante
Oppioidi
Oppiacei a lunga azione [substrati del CYP3A4] Ossicodone (10 mg in dose singola)	In uno studio indipendente pubblicato, Ossicodone C  1,7 volte max Ossicodone AUC  3,6 volte 0-	Deve essere presa in considerazione la riduzione della dose di ossicodone e di altri oppiacei a lunga durata di azione, metabolizzati dal CYP3A4 (per es., idrocodone). Può essere necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei.
Metadone (32-100 mg QD) [substrato del CYP3A4]	R-metadone (attivo) C  31% max R-metadone (attivo) AUC  47%  S-metadone C  65% max S-metadone AUC  103% 	Si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlate al metadone, incluso il prolungamento del QTc. Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone.
Oppiacei ad azione breve [substrati del CYP3A4] Alfentanile (20 μg/kg in dose singola, in concomitanza con naloxone) Fentanile (5 g/kg in dose singola)	In uno studio indipendente pubblicato, Alfentanile AUC  6 volte 0- In uno studio indipendente pubblicato, Fentanile AUC  1,34 volte 0-	Deve essere presa in considerazione la riduzione della dose di alfentanile, fentanile e di altri oppiacei ad azione breve con struttura simile a quella di alfentanile e metabolizzati dal CYP3A4 (per es., sufentanile). Si raccomanda un frequente ed accurato monitoraggio della depressione respiratoria e delle altre reazioni avverse associate agli oppiacei.
Antagonisti del recettore degli oppioidi
Naloxegol [substrato del CYP3A4]	Sebbene questa interazione non sia stata studiata, è probabile che il voriconazolo aumenti in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di naloxegol.	Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Contraccettivi orali
Contraccettivi orali* [substrato del CYP3A4; inibitore del CYP2C19] Noretisterone/etinilestradiolo (1 mg/0,035 mg QD)	Etinilestradiolo C  36% max Etinilestradiolo AUC  61%  Noretisterone C  15% max Noretisterone AUC  53%  Voriconazolo C  14% max Voriconazolo AUC  46% 	Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse correlate all’uso dei contraccettivi orali in aggiunta a quelle correlate al voriconazolo.

Medicinale	Interazione Variazione della media geometrica (%)	Raccomandazioni sulla somministrazione concomitante
Steroidi
Corticosteroidi Prednisolone (60 mg in dose singola) [substrato del CYP3A4]	Prednisolone C  11% max Prednisolone AUC  34% 0-	Nessun aggiustamento della dose. I pazienti in terapia a lungo termine con voriconazolo e corticosteroidi (inclusi corticosteroidi per inalazione, ad esempio budesonide e corticosteroidi per via intranasale) devono essere attentamente monitorati per escludere una disfunzione della corteccia surrenale sia durante la terapia sia quando la somministrazione di voriconazolo viene interrotta (vedere paragrafo 4.4).
Antagonisti del recettore della vasopressina
Tolvaptan [substrato del CYP3A]	Sebbene questa interazione non sia stata studiata, è probabile che il voriconazolo aumenti in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di tolvaptan.	Controindicata (vedere paragrafo 4.3)

04.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di voriconazolo in donne in gravidanza.

Gli studi effettuati sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non si conosce il rischio potenziale per gli esseri umani.

Voriconazolo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che i benefici per la madre non superino chiaramente i potenziali rischi per il feto.

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono sempre fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento.

Allattamento L’escrezione di voriconazolo nel latte materno non è stata valutata. L’allattamento al seno deve essere sospeso quando viene avviato il trattamento con voriconazolo.

Fertilità In uno studio sugli animali non è stata dimostrata alcuna compromissione della fertilità in ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Voriconazolo altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Può causare alterazioni transitorie e reversibili a carico della vista, incluso offuscamento della vista, percezione visiva alterata/potenziata e/o fotofobia. I pazienti devono evitare attività potenzialmente pericolose, come guidare veicoli o usare macchinari, quando si presentano questi sintomi.

04.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza di voriconazolo negli adulti si basa su un database complessivo relativo ad oltre 2 000 soggetti (di cui 1 603 pazienti adulti arruolati in studi terapeutici) e ulteriori 270 adulti in studi sulla profilassi. Si tratta di una popolazione eterogenea che include pazienti con neoplasie ematologiche, pazienti affetti da HIV concandidiasi esofagea e infezioni micotiche refrattarie, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani.

Le reazioni avverse riportate più comunemente sono state compromissione della vista, piressia, eruzione cutanea, vomito, nausea, diarrea, cefalea, edema periferico, test di funzionalità epatica anormale, distress respiratorio e dolore addominale.

Le reazioni avverse sono state generalmente di gravità lieve-moderata. Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative quando i dati di sicurezza sono stati analizzati in base a età, razza o sesso di appartenenza.

Tabella delle reazioni avverse Poiché la maggior parte degli studi sono stati effettuati in aperto, nella tabella sottostante sono elencate le reazioni avverse associate a tutte le cause e le loro categorie di frequenza osservate in 1 873 adulti da studi aggregati terapeutici (1 603) e di profilassi (270), suddivise per classificazione sistemica organica.

Le categorie di frequenza sono indicate come: Molto comune (1/10), Comune ( 1/100, <1/10), Non comune ( 1/1.000, < 1/100), Raro (1/10.000, < 1/1.000); Molto raro (< 1/10.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Entro ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.

Effetti indesiderati segnalati in soggetti in trattamento con voriconazolo:

Classificazi one per sistemi e organi	Molto comune (≥ 1/10)	Comune (≥ 1/100, < 1/10)	Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100)	Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000)	Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili )
Infezioni ed infestazioni		sinusite	colite pseudomembranosa
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)		carcinoma a cellule squamose (incluso CCS cutaneo in situ o morbo di Bowen)*,**

Classificazi one per sistemi e organi	Molto comune (≥ 1/10)	Comune (≥ 1/100, < 1/10)	Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100)	Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000)	Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili )
Patologie del sistema emolinfopoieti co		agranulocitosi1, pancitopenia, trombocitopenia2, leucopenia, anemia	insufficienza midollare, linfoadenopatia, eosinofilia	coagulazione intravasale disseminata
Disturbi del sistema immunitario			ipersensibilità	reazione anafilattoide
Patologie endocrine			insufficienza surrenalica, ipotiroidismo	ipertiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	edema periferico	ipoglicemia, ipokaliemia, iponatriemia
Disturbi psichiatrici		depressione, allucinazioni, ansia, insonnia, agitazione, stato confusionale
Patologie del sistema nervoso	cefalea	convulsioni, sincope, tremore, ipertonia3, parestesia, sonnolenza, capogiri	Edema cerebrale, encefalopatia4, disturbo extrapiramidale5, neuropatia periferica, atassia, ipoestesia, disgeusia	encefalopatia epatica, sindrome di Guillain- Barre, nistagmo
Patologie dell’occhio	compromission e della vista6	emorragia retinica	disturbo del nervo ottico7, papilledema8, crisi oculogira, diplopia, sclerite, blefarite	atrofia ottica, opacità della cornea
Patologie dell’orecchio e del labirinto			ipoacusia, vertigini, tinnito
Patologie cardiache		aritmia sopraventricolare, tachicardia, brachicardia	fibrillazione ventricolare, extrasistoli ventricolari, tachicardia ventricolare, QT dell’elettrocardiogra mma prolungato, tachicardia sopraventricolare	torsioni di punta, blocco atrioventricola re completo, blocco di branca, ritmo nodale

Classificazi one per sistemi e organi	Molto comune (≥ 1/10)	Comune (≥ 1/100, < 1/10)	Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100)	Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000)	Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili )
Patologie vascolari		ipotensione, flebite	tromboflebite, linfangite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	distress respiratorio9	sindrome da distress respiratorio acuto, edema polmonare
Patologie gastrointestina li	diarrea, vomito, dolore addominale, nausea	cheilite, dispepsia, costipazione, gengivite	peritonite, pancreatite, edema della lingua, duodenite, gastroenterite, glossite
Patologie epatobiliari	test di funzionalità epatica anormale	ittero, ittero colestatico, epatite10	insufficienza epatica, epatomegalia, colecistite, colelitiasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	eruzione cutanea	dermatite esfoliativa, alopecia, esantema maculopapulare, prurito, eritema, fototossicità**	sindrome di Stevens-Johnson8, porpora, orticaria, dermatite allergica, esantema papulare, esantema maculare, eczema	necrolisi epidermica tossica8, reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)8, angioedema, cheratosi attinica*, pseudoporfiria, eritema multiforme, psoriasi, eruzione da farmaci	lupus eritematoso cutaneo*, efelidi*, lentiggini*
Patologie del sistema muscoloschele trico e del tessuto connettivo		dolore alla schiena	artrite, periostite*,**
Patologie renali e urinarie		insufficienza renale acuta, ematuria	necrosi tubulare renale, proteinuria, nefrite

Classificazi one per sistemi e organi	Molto comune (≥ 1/10)	Comune (≥ 1/100, < 1/10)	Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100)	Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000)	Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili )
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministra zione	piressia	dolore toracico, edema della faccia11, astenia, brividi	Reazione in sede di infusione, malattia simil-influenzale
Esami diagnostici		creatinina ematica aumentata	urea ematica aumentata, ipercolesterolemia

*Reazione avversa da farmaco identificata durante l’utilizzo post-marketing. **La frequenza è basata su uno studio osservazionale con dati di real world ottenuti da fonti secondarie di dati in Svezia. 1 Include neutropenia febbrile e neutropenia. 2 Include porpora trombicitopenica immune. 3 Include rigidità nucale e tetania. 4 Include encefalopatia ipossico-ischemica ed encefalopatia metabolica. 5 Include acatisia e parkinsonismo. 6 Vedere “Compromissione della vista” al paragrafo 4.8. 7 È stata segnalata neurite ottica prolungata durante l’utilizzo post-marketing. Vedere paragrafo 4.4. 8 Vedere paragrafo 4.4. 9 Include dispnea e dispnea da sforzo. 10 Include lesione al fegato da farmaci, epatite tossica, lesioni epatocellulari e epatotossicità. 11 Include edema periorbitale, edema delle labbra e edema della bocca.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Compromissione della vista Negli studi clinici, i casi di compromissione della vista (compresi offuscamento della vista, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, daltonismo, cianopsia, patologie dell’occhio, visione con alone, cecità notturna, oscillopsia, fotopsia, scotoma scintillante, acuità visiva ridotta, luminosità visiva, difetto del campo visivo, mosche volanti e xantopsia) sono stati molto comuni con voriconazolo. Questi casi di compromissione della vista sono stati transitori e completamente reversibili e la maggior parte si è risolta spontaneamente nell’arco di 60 minuti, senza che siano stati osservati effetti a lungo termine clinicamente significativi a carico della vista. È stato osservato che tali effetti si attenuano con il proseguimento del trattamento con voriconazolo. La compromissione della vista è stata generalmente lieve, solo raramente ha richiesto la sospensione del trattamento e non è stata associata a sequele a lungo termine. La compromissione della vista può essere associata ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi.

Il meccanismo d’azione non è noto, sebbene il sito d’azione sia probabilmente localizzato all’interno della retina. In uno studio effettuato su volontari sani in cui è stato analizzato l’impatto di voriconazolo sulla funzione della retina, voriconazolo ha causato una riduzione dell’ampiezza del tracciato all’elettroretinogramma (ERG). L’ERG misura le correnti elettriche nella retina. Le alterazioni rilevate all’ERG non sono peggiorate nell’arco di 29 giorni di trattamento e si sono risolte completamente quando voriconazolo è stato sospeso.

Ci sono state segnalazioni post-marketing di reazioni avverse prolungate a carico della vista (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni dermatologiche Le reazioni dermatologiche si sono verificate molto comunemente nei pazienti trattati con voriconazolo negli studi clinici, ma questi pazienti presentavano gravi malattie di base ed assumevano contemporaneamente altri medicinali. La maggior parte dei casi di rash cutaneo sono stati di intensità lieve-moderata. I pazienti hanno sviluppato Reazioni Avverse Cutanee Gravi (SCAR), tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS) (non comune), necrolisi epidermica tossica (TEN) (rara), reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (rara) ed eritema multiforme (raro) durante il trattamento con voriconazolo (vedere paragrafo 4.4).

Se un paziente sviluppa un rash cutaneo, dovrà essere attentamente monitorato e se le lesioni dovessero peggiorare, la somministrazione di voriconazolo deve essere interotta. Sono state segnalate reazioni di fotosensibilità quali efelidi, lentiggini e cheratosi attinica, in particolare nel corso di trattamenti a lungo termine (vedere paragrafo 4.4).

Il carcinoma a cellule squamose della pelle (incluso CCS cutaneo in situ o morbo di Bowen) è stato segnalato in pazienti trattati con voriconazolo per periodi prolungati; il meccanismo non è stato stabilito (vedere paragrafo 4.4).

Test di funzionalità epatica Nel programma clinico con voriconazolo l’incidenza complessiva di aumenti delle transaminasi > 3 x ULN (non comprendenti necessariamente un evento avverso) è stata del 18,0 % (319/1.768) negli adulti e del 25,8 % (73/283) nei soggetti pediatrici che hanno ricevuto voriconazolo per uso terapeutico e profilattico aggregato. Le alterazioni degli indici di funzionalità epatica possono essere associate ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi. La maggior parte delle alterazioni riscontrate ai test di funzionalità epatica si sono risolte nel corso del trattamento senza un aggiustamento della dose o dopo un aggiustamento della dose, inclusa la sospensione del trattamento.

Il trattamento con voriconazolo è stato associato a casi gravi di epatotossicità in pazienti con altre condizioni di base gravi. Tra questi, ci sono stati alcuni casi di ittero, epatite e insufficienza epatica che hanno portato al decesso del paziente (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni correlate all’infusione endovenosa Durante l’infusione della formulazione endovenosa di voriconazolo in soggetti sani sono state riportate reazioni anafilattoidi incluse arrossamento cutaneo, febbre, sudorazione, tachicardia, senso di costrizione toracica, dispnea, senso di debolezza, nausea, prurito e eruzione cutanea. I sintomi sono comparsi immediatamente quando è iniziata l’infusione endovenosa (vedere paragrafo 4.4.).

Profilassi In uno studio in aperto, comparativo e multicentrico per il confronto di voriconazolo e itraconazolo, come profilassi primaria in adulti e adolescenti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) senza una precedente IFI certa o probabile, la sospensione definitiva di voriconazolo a causa di eventi avversi è stata segnalata nel 39,3 % dei casi rispetto al 39,6 % dei casi per il braccio con itraconazolo. Eventi avversi di natura epatica correlati alla terapia hanno comportato la sospensione definitiva del medicinale dello studio per 50 soggetti (21,4 %) trattati con voriconazolo e per 18 soggetti (7,1 %) trattati con itraconazolo.

Popolazione pediatrica La sicurezza di voriconazolo è stata studiata in 288 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 12 anni (169) e tra 12 e < 18 anni (119) che hanno ricevuto voriconazolo per profilassi (183) e uso terapeutico (105) in studi clinici. La sicurezza di voriconazolo è stata anche valutata in ulteriori 158 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 12 anni che sono stati osservati in programmi per uso compassionevole. Nel complesso, il profilo di sicurezza di voriconazolo nella popolazione pediatrica è risultato simile a quello osservato negli adulti. Tuttavia, negli studi clinici è stata osservata una tendenza verso una maggiore frequenza di incrementi degli enzimi epatici, riportati come eventi avversi, nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti (14,2 % di transaminasi aumentate nei pediatrici rispetto al 5,3 % negli adulti). I dati post-marketing suggeriscono che nella popolazione pediatrica le reazioni cutanee (in particolare eritema) possono verificarsi con una frequenza maggiore rispetto alla popolazione adulta. Nei 22 pazienti di età inferiore ai 2 anni trattati con voriconazolo in un programma per uso compassionevole, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse (per le quali non può essere esclusa una correlazione con voriconazolo): reazioni di fotosensibilità (1), aritmie (1), pancreatite (1), aumento dei livelli di bilirubina nel sangue (1), aumento degli enzimi epatici (1), eruzione cutanea (1) e papilledema (1). Durante la fase di commercializzazione del prodotto sono stati segnalati casi di pancreatite in pazienti pediatrici.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco. Sito web:https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

04.9 Sovradosaggio

Negli studi clinici si sono verificati 3 casi di sovradosaggio accidentale. Tutti questi casi si sono verificati in pazienti pediatrici che hanno ricevuto il medicinale per via endovenosa ad una dose cinque volte superiore alla massima dose raccomandata. La sola reazione avversa che si è verificata è stata un singolo caso di fotofobia della durata di 10 minuti.

Non si conosce l’antidoto per voriconazolo.

Il voriconazolo viene eliminato attraverso la dialisi con una clearance di 121 ml/min. L’eccipiente per via endovenosa, idrossipropilbetadex, viene eliminato attraverso emodialisi con una clearance di 37,5 ± 24 ml/min. In caso di sovradosaggio, l’emodialisi può essere di aiuto per eliminare il voriconazolo e l’eccipiente idrossipropilbetadex dall’organismo.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici, codice ATC:

J02AC03.

Meccanismo d’azione Voriconazolo è un antimicotico triazolico. Il suo meccanismo d’azione principale è l’inibizione della demetilazione del 14 alfa-lanosterolo mediata dal citocromo P-450 fungino, una fase essenziale nella biosintesi dell’ergosterolo fungino. L’accumulo dei 14 alfa-metil-steroli è correlato alla conseguente perdita dell’ergosterolo nella membrana cellulare fungina e può essere alla base dell’attività antifungina di voriconazolo. È risultato evidente che voriconazolo è più selettivo per gli enzimi del citocromo P450 fungino che per i vari sistemi enzimatici del citocromo P-450 dei mammiferi.

Correlazione farmacocinetica-farmacodinamica In 10 studi terapeutici, il valore mediano delle concentrazioni plasmatiche medie e massime nei singoli soggetti calcolata in tutti gli studi è stato rispettivamente pari a 2.425 ng/ml (range inter-quartile da 1.193 a 4.380 ng/ml) e 3.742 ng/ml (range inter-quartile da 2.027 a 6.302 ng/ml). Negli studi clinici non è stata trovata una correlazione positiva tra concentrazione plasmatica media, massima o minima ed efficacia e questa correlazione non è stata valutata negli studi sulla profilassi. Le analisi di farmacinetica-farmacodinamica dei dati ottenuti dagli studi clinici hanno identificato associazioni positive tra le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo e sia le alterazioni dei test di funzionalità epatica sia i disturbi della vista. Aggiustamenti delle dosi non sono stati valutati negli studi sulla profilassi.

Efficacia clinica e sicurezza Il voriconazolo in vitro mostra un’attività antimicotica ad ampio spettro con un’elevata potenza antifungina nei confronti delle specie di Candida (inclusa la C. krusei, resistente al fluconazolo, ed i ceppi resistenti di C. glabrata e C. albicans) e un’attività fungicida nei confronti di tutte le specie di Aspergillus studiate. Inoltre, voriconazolo mostra un’attività fungicida in vitro nei confronti di patogeni fungini emergenti, inclusi quelli come lo Scedosporium o il Fusarium che hanno una sensibilità limitata agli antimicotici attualmente disponibili.

L’efficacia clinica (definita come risposta parziale o completa) è stata dimostrata per Aspergillus spp., tra cui A. flavus, A. fumigatus, A. terreus. A. niger, A nidulans; per Candida spp., incluse C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis e C. tropicalis e un numero limitato di C. dubliniensis C. inconspicua, e C. guilliermondii; per Scedosporium spp., inclusi S. apiospermum, S. prolificans e per Fusarium spp.

Le altre infezioni micotiche trattate (spesso con risposta o parziale o completa) includono casi isolati di Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., incluso P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis e Trichosporon spp., incluse le infezioni da T. beigelii.

L’attività in vitro nei confronti di ceppi fungini di isolamento clinico è stata osservata per Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. e Histoplasma capsulatum, con la maggior parte dei ceppi inibiti da concentrazioni di voriconazolo comprese tra 0,05 e 2 μg/ml.

È stata dimostrata l’attività in vitro nei confronti dei seguenti patogeni, ma non si conosce il significato clinico: Curvularia spp. e Sporothrix spp.

Breakpoints I campioni per le colture fungine e per altri importanti test di laboratorio (sierologia, istopatologia) devono essere ottenuti prima di avviare il trattamento per potere isolare e identificare i microrganismi responsabili dell’infezione. Il trattamento può essere avviato prima che i risultati delle colture e degli altri test di laboratorio siano disponibili; tuttavia, una volta che i risultati sono disponibili, la terapia antinfettiva dovrà essere modificata di conseguenza.

Le specie fungine patogene più frequentemente coinvolte nel causare infezioni nell’uomo comprendono C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata e C. Krusei; tutte mostrano minime concentrazioni inibenti (MIC) inferiori a 1 mg/L nei confronti del voriconazolo.

Tuttavia, l’attività in vitro del voriconazolo nei confronti di varie specie di Candida non è uniforme. Nello specifico, per C. glabrata, le MIC del voriconazolo dei ceppi resistenti a fluconazolo sono proporzionalmente più elevate di quelle relative dei ceppi sensibili a fluconazolo. Pertanto, deve essere fatto ogni tentativo di identificazione della specie di Candida. Se è disponibile un test di sensibilità in vitro agli antifungini, i risultati delle MIC possono essere interpretati utilizzando i breakpoints stabiliti dall’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).

Valori soglia dei test di suscettibilità I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibente) per i test di suscettibilità sono stati stabiliti dal European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) per voriconazolo e sono elencati al seguente indirizzo:

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx

Esperienza clinica Il successo clinico in questo paragrafo è definito come risposta parziale o completa.

Infezioni da Aspergillus – efficacia in pazienti con aspergillosi e prognosi infausta Voriconazolo possiede un’attività fungicida in vitro nei confronti di Aspergillus spp. L’efficacia e l’aumento della sopravvivenza nei pazienti in terapia con voriconazolo rispetto a quelli trattati con amfotericina B convenzionale nel trattamento primario dell’aspergillosi acuta invasiva è stata dimostrata in uno studio multicentrico randomizzato in aperto effettuato su 277 pazienti immunocompromessi trattati per 12 settimane. Voriconazolo è stato somministrato per via endovenosa con una dose da carico di 6 mg/kg ogni 12 ore per le prime 24 ore, seguita da una dose di mantenimento di 4 mg/kg ogni 12 ore per almeno 7 giorni. La terapia è stata quindi sostituita con la formulazione per via orale, ad una dose di 200 mg ogni 12 ore. La durata mediana della terapia con voriconazolo per via endovenosa è stata di 10 giorni (range 2 – 85 giorni). Dopo la terapia con voriconazolo per via endovenosa, la durata mediana della terapia con voriconazolo per via orale è stata di 76 giorni (range 2 – 232 giorni).

Una risposta globale soddisfacente (risoluzione completa o parziale di tutti i sintomi, segni attribuibili, anomalie radiografiche/broncoscopiche presenti al basale) è stata riscontrata nel 53 % dei pazienti trattati con voriconazolo rispetto al 31 % dei pazienti trattati con il farmaco di confronto. La percentuale di sopravvivenza per il voriconazolo a 84 giorni è stata significativamente superiore a quella rilevata per il farmaco di confronto e un beneficio clinicamente e statisticamente significativo è stato osservato a favore di voriconazolo sia per l’intervallo di tempo intercorso fino al momento del decesso sia per il tempo intercorso fino alla sospensione del trattamento a causa della tossicità del farmaco.

Questo studio ha confermato i risultati di un precedente studio prospettico in cui era stato ottenuto un esito positivo in soggetti con fattori di rischio per una prognosi infausta, inclusa la malattia del trapianto contro l’ospite e, in particolare, le localizzazioni cerebrali (normalmente associate ad una mortalità di circa il 100 %).

Questi studi hanno incluso il trattamento dell’aspergillosi con localizzazione cerebrale, sinusale, polmonare e disseminata in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo e di organo solido, con neoplasie ematologiche, cancro ed AIDS.

Candidemia in pazienti non neutropenici L’efficacia di voriconazolo rispetto al regime con amfotericina B seguito da fluconazolo nel trattamento primario della candidemia è stata dimostrata in uno studio di confronto in aperto. Sono stati inclusi nello studio 370 pazienti non neutropenici (età superiore a 12 anni) con candidemia documentata, 248 dei quali trattati con voriconazolo. Per 9 pazienti nel gruppo voriconazolo e 5 nel gruppo amfotericina B seguita da fluconazolo è stata inoltre dimostrata la presenza di un’infezione micotica sistemica documentata. I pazienti con insufficienza renale sono stati esclusi dallo studio. La durata mediana del trattamento è stata di 15 giorni per entrambi i bracci di trattamento. Nell’analisi primaria il successo clinico, valutato in cieco da un Comitato di Revisione dei Dati (CRD) per lo studio dei medicinali, è stato definito come risoluzione/miglioramento di tutti i segni e sintomi clinici di infezione con eradicazione di Candida dal sangue e dai tessuti profondi infetti 12 settimane dopo il termine del trattamento. I pazienti che non sono stati valutati 12 settimane dopo il termine del trattamento sono stati considerati come fallimenti. In questa analisi, il successo clinico è stato riscontrato nel 41 % dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento.

In un’analisi secondaria, la valutazione adottata dal Comitato di Revisione dei Dati (CRD), che ha tenuto conto delle condizioni cliniche del paziente all’ultima visita eseguita secondo il calendario previsto dallo studio (fine del trattamento oppure 2, 6 o 12 settimane dopo la fine del trattamento), ha mostrato un successo clinico di voriconazolo versus un regime di trattamento con amfotericina B seguita da fluconazolo pari al 65 % e 71 % rispettivamente. La valutazione dello sperimentatore del successo clinico ad ognuna delle visite previste dallo studio è illustrata nella seguente tabella.

Visita prevista	Voriconazolo (N = 248)	Amfotericina B → fluconazolo (N = 122)
Fine trattamento	178 (72%)	88 (72%)
2 settimane dopo fine trattamento	125 (50%)	62 (51%)
6 settimane dopo fine trattamento	104 (42%)	55 (45%)
12 settimane dopo fine trattamento	104 (42%)	51 (42%)

Infezioni gravi da Candida refrattarie Lo studio ha incluso 55 pazienti con infezioni sistemiche gravi da Candida refrattarie (incluse candidemia, candidiasi disseminata e altre candidiasi invasive) nelle quali il precedente trattamento antimicotico, in particolare con fluconazolo, non era stato efficace. In 24 pazienti è stata ottenuta una risposta positiva (in 15 casi la risposta è stata completa e in 9 casi è stata parziale). Nelle specie non albicans resistenti al fluconazolo è stato riscontrato un esito positivo in 3 casi su 3 di C. krusei (risposta completa) ed in 6 casi su 8 di C. glabrata (5 risposte complete, 1 risposta parziale). I dati di efficacia clinica sono supportati da un numero limitato di dati sulla sensibilità.

Infezioni da Scedosporium e Fusarium È stato dimostrato che voriconazolo è efficace nei confronti dei seguenti patogeni fungini rari:

Scedosporium spp.: Una risposta positiva alla terapia con voriconazolo è stata riscontrata in 16 (6 risposte complete e 10 parziali) dei 28 pazienti con infezioni da S. apiospermum e in 2 (in entrambi i casi risposte parziali) dei 7 pazienti con infezioni da S. prolificans. Inoltre, una risposta positiva è stata riscontrata in 1 dei 3 pazienti con infezioni causate da più di un microrganismo, incluso lo Scedosporium spp.

Fusarium spp.: Sette pazienti su 17 (3 risposte complete e 4 parziali) sono stati trattati con successo con voriconazolo. Di questi 7 pazienti, 3 presentavano un’infezione oculare, 1 sinusale e 3 avevano un’infezione disseminata. Altri quattro pazienti con fusariosi avevano un’infezione causata da diversi microrganismi; in 2 di loro l’esito del trattamento è stato positivo.

La maggior parte dei pazienti in terapia con voriconazolo per il trattamento delle suddette rare infezioni erano stati intolleranti o refrattari a precedenti terapie antimicotiche.

Profilassi primaria di infezioni micotiche invasive – Efficacia nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali (HSCT) senza una precedente infezione micotica invasiva (IFI) certa o probabile. Voriconazolo è stato messo a confronto con itraconazolo come profilassi primaria in uno studio in aperto, comparativo, multicentrico su adulti e adolescenti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) senza una precedente IFI certa o probabile. Il successo dello studio è stato definito come la capacità di continuare la profilassi con il farmaco dello studio per 100 giorni dopo il trapianto (HSCT) (senza interruzioni > 14 giorni) e la sopravvivenza senza l’insorgenza di una IFI certa o probabile per 180 giorni dopo il trapianto (HSCT). Il gruppo MITT (Modified Intent-ToTreat) comprendeva 465 pazienti che erano stati sottoposti a trapianto allogenico (HSCT) di cui il 45 % con leucemia mieloide acuta (LMA). Il 58% dei pazienti seguiva un regime di condizionamento mieloablativo. La profilassi con il farmaco dello studio è iniziata immediatamente dopo il trapianto (HSCT): a 224 pazienti è stato somministrato voriconazolo e a 241 pazienti itraconazolo. La durata media della profilassi con il farmaco dello studio è stata di 96 giorni per voriconazolo e 68 giorni per itraconazolo nel gruppo MITT.

I tassi di successo e altri endpoint secondari sono riportati nella seguente tabella:

Endpoint dello studio	Voriconazolo N=224	Itraconazolo N=241	Differenza tra le proporzioni e intervallo di confidenza (IC) del 95 %	Valore-p
Successo al Giorno 180*	109 (48,7%)	80 (33,2%)	16,4% (7,7%, 25,1%)**	0,0002**
Successo al Giorno 100	121 (54,0%)	96 (39,8%)	15,4% (6,6%, 24,2%)**	0,0006**
Completati almeno 100 giorni di profilassi con il farmaco in studio	120 (53,6%)	94 (39,0%)	14,6% (5,6%, 23,5%)	0,0015
Sopravvivenza al Giorno 180	184 (82,1%)	197 (81.7%)	0,4% (-6,6%, 7,4%)	0,9107
IFI certa o probabile sviluppata prima del Giorno 180	3 (1,3%)	5 (2.1%)	-0,7% (-3,1%, 1,6%)	0,5390
IFI certa o probabile sviluppata prima del Giorno 100	2 (0,9%)	4 (1,7%)	-0,8% (-2,8%, 1,3%)	0,4589
IFI certa o probabile sviluppata durante la somministrazione del farmaco in studio	0	3 (1,2%)	-1,2% (-2,6%, 0,2%)	0,0813

* Endpoint primario dello studio ** Differenza tra le proporzioni, intervallo di confidenza (IC) del 95 % e valore-p ottenuti dopo la correzione per randomizzazione

Il tasso di insorgenza di IFI prima del Giorno 180 e l’endpoint primario dello studio, rappresentato dal Successo al Giorno 180, per i pazienti con Leucemia Mieloide Acuta (LMA) e sottoposti a regime di condizionamento mieloloablativo, rispettivamente, sono riportati nella seguente tabella:

LMA

Endpoint dello studio	Voriconazolo (N=98)	Itraconazolo (N=109)	Differenza tra le proporzioni e intervallo di confidenza (IC) del 95 %
Insorgenza IFI – Giorno 180	1 (1,0%)	2 (1,8%)	-0,8% (-4,0%, 2,4%) **
Successo al Giorno 180*	55 (56,1%)	45 (41,3%)	14,7% (1,7%, 27,7%)***

* Endpoint primario dello studio ** Non-inferiorità dimostrata con un margine del 5 % *** Differenza tra le proporzioni e IC del 95 % ottenuta dopo la correzione per randomizzazione

Regimi di condizionamento mieloablativo

Endpoint dello studio	Voriconazolo (N=125)	Itraconazolo (N=143)	Differenza tra le proporzioni e intervallo di confidenza (IC) del 95 %
Insorgenza IFI – Giorno 180	2 (1,6%)	3 (2,1%)	-0,5% (-3,7%, 2,7%) **
Successo al Giorno 180*	70 (56,0%)	53 (37,1%)	20,1% (8,5%, 31,7%)***

* Endpoint primario dello studio ** Non-inferiorità dimostrata con un margine del 5 % *** Differenza tra le proporzioni e IC del 95 % ottenuta dopo la correzione per randomizzazione

Profilassi secondaria di IFI – Efficacia nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) con precedente infezione micotica invasiva (IFI) certa o probabile Voriconazolo è stato studiato come farmaco di profilassi secondaria in uno studio in aperto, noncomparativo, multicentrico su pazienti adulti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) con precedente IFI certa o probabile. L’endpoint primario era il tasso di insorgenza di IFI certa o probabile durante il primo anno dopo HSCT. Il gruppo MITT comprendeva 40 pazienti con precedente IFI, tra cui 31 con aspergillosi, 5 con candidiasi e 4 con altri tipi di IFI. La durata media della profilassi con il farmaco dello studio è stata di 95,5 giorni per il gruppo MITT.

Una IFI certa o probabile si è sviluppata nel 7,5 % (3/40) dei pazienti durante il primo anno dopo HSCT, tra cui un paziente con candidemia, uno con scedosporiosi (entrambi recidive di una precedente IFI) e uno con zigomicosi. Il tasso di sopravvivenza è stato dell’80,0 % (32/40) al Giorno 180 e del 70,0 % (28/40) dopo 1 anno.

Durata del trattamento Negli studi clinici, 705 pazienti sono stati trattati con voriconazolo per oltre 12 settimane e 164 di questi hanno assunto il medicinale per oltre 6 mesi.

Popolazione pediatrica Cinquantatré pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 18 anni sono stati trattati con voriconazolo in due studi clinici prospettici, in aperto, non comparativi, multicentrici. Uno studio ha arruolato 31 pazienti con aspergillosi invasiva possibile, comprovata o probabile, 14 dei quali, con aspergillosi invasiva comprovata o probabile, sono stati inclusi nelle analisi di efficacia MITT. Il secondo studio ha arruolato 22 pazienti con candidiasi invasiva, comprese candidemia e candidiasi dell’esofago, che richiedevano una terapia primaria o di salvataggio, 17 dei quali sono stati inclusi nelle analisi di efficacia MITT. Per i pazienti con aspergillosi invasiva i tassi complessivi di risposta globale a 6 settimane sono stati 64,3 % (9/14), il tasso di risposta globale è stato 40% (2/5) per i pazienti di età compresa tra 2 e < 12 anni e 77,8 % (7/9) per i pazienti di età compresa tra 12 e < 18 anni. Per i pazienti con candidemia, il tasso di risposta globale alla fine del trattamento è stato 85,7 % (6/7) e per i pazienti con candidiasi all’esofago il tasso di risposta globale alla fine dello studio è stato 70 % (7/10). Il tasso di risposta complessiva (candidemia e candidiasi all’esofago combinate) è stato 88,9 % (8/9) per i pazienti di età compresa tra 2 e < 12 anni e 62,5 % (5/8) per i pazienti di età compresa tra 12 e < 18 anni.

Studi clinici sull’intervallo QTc È stato effettuato uno studio randomizzato, in crossover, in dose singola verso placebo per valutare l’effetto sull’intervallo QTc in volontari sani trattati con ketoconazolo e con tre dosi di voriconazolo somministrato per via orale. Rispetto al basale, il valore medio degli incrementi massimi dell’intervallo QTc aggiustati per il placebo dopo somministrazione di 800, 1.200 e 1.600 mg di voriconazolo è stato rispettivamente pari a 5,1; 4,8 e 8,2 msec per voriconazolo e 7,0 msec per ketoconazolo 800 mg. Nessun soggetto in nessun gruppo ha riportato un incremento dell’intervallo QTc  60 msec rispetto al basale. In nessun soggetto è stato rilevato un intervallo potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico superiore alla soglia di 500 msec.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Caratteristiche farmacocinetiche generali La farmacocinetica di voriconazolo è stata studiata in soggetti sani, in particolari popolazioni e nei pazienti. Durante la somministrazione orale di dosi da 200 mg – 300 mg due volte al giorno per 14 giorni in pazienti a rischio di aspergillosi (principalmente pazienti con neoplasie maligne dei tessuti linfatici ed emopoietici), le caratteristiche farmacocinetiche osservate di assorbimento rapido e costante, accumulo e farmacocinetica non lineare erano in accordo con quelle osservate nei volontari sani.

La farmacocinetica di voriconazolo non è lineare a causa della saturazione del suo metabolismo. Per questo motivo, quando si aumentano le dosi si osserva un’esposizione al farmaco che non è proporzionale alla dose, ma bensì maggiore. Si cguidaa che in media un incremento della dose orale da 200 mg due volte al giorno a 300 mg due volte al giorno porti ad un aumento di 2,5 volte nell’esposizione al farmaco (AUC). La dose di mantenimento per via orale di 200 mg (o 100 mg per i pazienti di peso corporeo inferiore a 40 kg) determina un’esposizione a voriconazolo simile alla somministrazione di 3 mg/kg per via endovenosa. Una dose di mantenimento per via orale di 300 mg (o 150 mg per i pazienti di peso corporeo inferiore a 40 kg) determina un’esposizione simile alla somministrazione di 4 mg/kg per via endovenosa. Quando si somministrano le dosi da carico raccomandate per via endovenosa o orale, le concentrazioni plasmatiche prossime allo steady-state vengono raggiunte entro le prime 24 ore dalla somministrazione. Se non viene somministrata la dose da carico, l’accumulo si verifica con la somministrazione di dosi multiple due volte al giorno e le concentrazioni steady-state di voriconazolo vengono raggiunte entro il 6° giorno nella maggior parte dei soggetti.

La sicurezza a lungo termine dell’idrossipropilbetadex negli umani è limitata a 21 giorni (250 mg/kg/die).

Assorbimento Voriconazolo viene rapidamente e quasi completamente assorbito dopo somministrazione orale e le massime concentrazioni plasmatiche (C ) vengono raggiunte 1 – 2 ore dalla somministrazione. È max stata stimata una biodisponibilità assoluta di voriconazolo dopo somministrazione orale pari al 96 %. Quando si somministrano dosi multiple di voriconazolo insieme ad un pasto ricco di grassi la C e la max AUC si riducono rispettivamente del 34 % e del 24 %. L’assorbimento di voriconazolo non viene  modificato dalle alterazioni del pH gastrico.

Distribuzione Il volume di distribuzione di voriconazolo allo steady-state è pari a 4,6 l/kg, il che suggerisce un’ampia distribuzione nei tessuti. Il legame con le proteine plasmatiche è del 58 %.

I campioni del liquido cerebrospinale prelevati da otto pazienti in un programma di studio per uso compassionevole hanno evidenziato concentrazioni rilevabili di voriconazolo in tutti i pazienti.

Biotrasformazione Gi studi in vitro hanno dimostrato che voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi epatici del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4.

La variabilità inter-soggetto della farmacocinetica di voriconazolo è elevata.

Gli studi in vivo indicano che il CYP2C19 è considerevolmente coinvolto nel metabolismo di voriconazolo. Questo enzima presenta un polimorfismo genetico. Per esempio, si prevede che il 15 – 20 % delle popolazioni asiatiche siano scarsi metabolizzatori. Per la popolazione caucasica e per quella afro-americana si prevede che gli scarsi metabolizzatori siano il 3 – 5 %. Gli studi condotti su soggetti sani caucasici e giapponesi hanno dimostrato che gli scarsi metabolizzatori presentano, in media, un’esposizione al voriconazolo 4 volte maggiore (AUC) rispetto alle controparti omozigoti che sono buoni metabolizzatori. I soggetti che sono buoni metabolizzatori eterozigoti presentano un’esposizione al voriconazolo in media 2 volte superiore alle controparti omozigoti che sono buoni metabolizzatori.

Il principale metabolita è il N-ossido, che rappresenta il 72 % dei metaboliti radiomarcati in circolo nel plasma. Questo metabolita possiede una attività antimicotica minima e pertanto non contribuisce all’efficacia complessiva di voriconazolo.

Eliminazione Voriconazolo viene eliminato per via epatica e meno del 2 % della dose viene eliminato immodificato nelle urine.

Dopo somministrazione di una dose radiomarcata di voriconazolo, circa l’80 % della radioattività si ritrova nelle urine dopo somministrazione multipla per via endovenosa e l’83 % nelle urine dopo somministrazione multipla per via orale. La maggior parte (> 94 %) della radioattività totale viene escreta nelle prime 96 ore dopo somministrazione orale o endovenosa.

L’emivita terminale del voriconazolo dipende dalla dose ed è circa di 6 ore dopo somministrazione di 200 mg (via orale). Poiché la farmacocinetica non è lineare, l’emivita terminale non è utile per prevedere l’accumulo o l’eliminazione di voriconazolo.

Farmacocinetica in gruppi particolari di pazienti

Sesso di appartenenza In uno studio con dosi multiple per via orale, la C e la AUC in donne sane giovani sono state max rispettivamente dell’83% e del 113% più elevate rispetto a quanto riscontrato in soggetti maschi sani giovani (18-45 anni). Nello stesso studio, non sono state riscontrate differenze significative nella C max e AUC tra soggetti sani maschi anziani e donne sane anziane (età  65 anni).

Nel programma clinico non è stato effettuato alcun aggiustamento della dose in base al sesso dei pazienti. Il profilo di sicurezza e le concentrazioni plasmatiche osservate nei pazienti maschi e femmine erano sovrapponibili. Pertanto, non è necessario un aggiustamento della dose in base al sesso di appartenenza.

Anziani In uno studio con dosi multiple per via orale, la C e la AUC in soggetti sani anziani (età  65 anni) max sono state del 61 % e 86 % rispettivamente più elevate rispetto a quanto riscontrato in soggetti sani giovani (18 – 45 anni). Non sono state osservate differenze significative nella C e AUC tra donne max sane anziane (età  65 anni) e donne sane giovani (18 – 45 anni).

Negli studi terapeutici non è stato effettuato alcun aggiustamento della dose in base all’età. È stata osservata una correlazione tra concentrazioni plasmatiche ed età. Il profilo di sicurezza di voriconazolo nei pazienti giovani ed anziani è simile e pertanto non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica Le dosi raccomandate nei bambini e nei pazienti adolescenti si basano su un’analisi dei dati di farmacocinetica di popolazione ottenuti da 112 pazienti pediatrici immunocompromessi di età compresa tra 2 e < 12 anni e 26 pazienti adolescenti immunocompromessi di età compresa tra 12 e < 17 anni. In 3 studi pediatrici di farmacocinetica sono state valutate dosi multiple di 3, 4, 6, 7 e 8 mg/kg due volte/die per via endovenosa, e dosi multiple di 4 mg/kg, 6 mg/kg e 200 mg due volte/die per via orale (utilizzando la polvere per sospensione orale). In uno studio di farmacocinetica condotto su pazienti adolescenti sono state valutate dosi di carico per via endovenosa di 6 mg/kg due volte/die al 1° giorno, seguite da una dose per via endovenosa di 4 mg/kg due volte/die e per via orale di 300 mg in compresse due volte/die. Maggiore variabilità interindividuale è stata osservata nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti.

Un confronto dei dati di farmacocinetica nelle popolazioni di pazienti pediatrici e adulti ha dimostrato che l’esposizione totale prevista (AUC) nei bambini a seguito della somministrazione di una dose di carico di 9 mg/kg per via endovenosa era paragonabile a quella riscontrata negli adulti a seguito della somministrazione di una dose di carico di 6 mg/kg per via endovenosa. Le esposizioni totali previste nei bambini a seguito della somministrazione di dosi di mantenimento di 4 e 8 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa erano paragonabili a quelle riscontrate negli adulti a seguito della somministrazione di dosi rispettivamente di 3 e 4 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa. L’esposizione totale prevista nei bambini a seguito della somministrazione di una dose di mantenimento di 9 mg/kg (fino ad un massimo di 350 mg) due volte al giorno per via orale è risultata paragonabile a quella riscontrata negli adulti a seguito della somministrazione di 200 mg due volte al giorno per via orale. La somministrazione di una dose di 8 mg/kg per via endovenosa determinerà un’esposizione al voriconazolo circa 2 volte maggiore rispetto a una dose di 9 mg/kg somministrata per via orale. La dose di mantenimento per via endovenosa più elevata nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti riflette la maggiore capacità di eliminazione dei pazienti pediatrici a causa di un rapporto maggiore tra massa epatica e peso corporeo. Tuttavia, la biodisponibilità orale può essere limitata nei pazienti pediatrici che presentano malassorbimento ed un peso corporeo molto basso in relazione all’età. In questo caso, si raccomanda la somministrazione di voriconazolo per via endovenosa.

Le esposizioni al voriconazolo nella maggior parte dei pazienti adolescenti è risultata paragonabile a quelle riscontrate negli adulti che ricevevano gli stessi regimi posologici. Tuttavia, un’esposizione più bassa al voriconazolo è stata osservata in alcuni giovani adolescenti con un basso peso corporeo rispetto agli adulti. È probabile che questi soggetti possono metabolizzare il voriconazolo in modo più simile ai bambini che agli adolescenti/adulti. Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, adolescenti di età compresa tra 12 e 14 anni e di peso corporeo inferiore a 50 kg devono ricevere le dosi indicate per i bambini (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale In pazienti con funzione renale normale, il profilo farmacocinetico dell’idrossipropilbetadex, un ingrediente della formulazione endovenosa di voriconazolo ha una breve emivita di 1 o 2 ore, e non dimostra nessun accumulo dopo dosi giornaliere successive. Nei soggetti sani e in pazienti con insufficienza renale da lieve a grave, la maggior parte (> 85 %) di una dose di 8 g di idrossipropilbetadex viene eliminato con le urine. In soggetti con insufficienza renale lieve, moderata e grave i valori dell’emivita sono risultati aumentati rispetto alla norma di circa due, quattro e sei volte, rispettivamente. In questi pazienti, infusioni successive possono risultato dell’accumulo di idrossipropilbetadex fino al raggiungimento dello stato stazionario. Idrossipropilbetadex viene rimosso per emodialisi, con una clearence di 37,5 ± 24 ml/min.

Compromissione epatica Dopo una singola dose orale (200 mg), la AUC era del 233 % maggiore in soggetti con cirrosi epatica lieve-moderata (Child-Pugh A e B) rispetto ai soggetti con normale funzionalità epatica. Il legame di voriconazolo con le proteine plasmatiche non è stato modificato dalla compromissione epatica.

In uno studio in dose multipla per via orale, la AUC è risultata simile in soggetti con cirrosi epatica moderata (Child-Pugh B) trattati con una dose di mantenimento di 100 mg due volte al giorno e in soggetti con normale funzionalità epatica trattati con 200 mg due volte al giorno. Non sono disponibili i dati di farmacocinetica per i pazienti con severa cirrosi epatica (Child-Pugh C) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli studi di tossicità a dosi ripetute condotti con voriconazolo hanno indicato che il fegato è l’organo bersaglio. Come si verifica con altri agenti antimicotici, casi di epatotossicità si sono verificati con esposizioni plasmatiche simili a quelle raggiunte con le dosi terapeutiche impiegate nell’uomo. Nel ratto, nel topo e nel cane, voriconazolo ha causato anche minime alterazioni a livello delle ghiandole surrenali. Gli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità o potenziale carcinogenico non hanno rivelato particolari rischi per l’uomo.

Negli studi sulla riproduzione è stato osservato che voriconazolo è teratogeno nei ratti ed embriotossico nei conigli in presenza di esposizioni sistemiche uguali a quelle raggiunte con le dosi terapeutiche impiegate nell’uomo. Nello studio sullo sviluppo pre- e post-natale effettuato sui ratti con esposizioni di farmaco inferiori a quelle raggiunte nell’uomo con le dosi terapeutiche, il voriconazolo ha prolungato la durata della gestazione e delle doglie, ha prodotto distocia con conseguente mortalità materna ed ha ridotto la sopravvivenza perinatale dei cuccioli. Gli effetti sul parto sono probabilmente mediati da meccanismi specie-specifici che coinvolgono la riduzione dei livelli di estradiolo e sono in linea con quelli osservati con altri antimicotici della classe degli azoli. La somministrazione di voriconazolo non ha indotto limitazioni della fertilità in ratti maschi o femmine a livelli di esposizione simili a quelli raggiunti con le dosi terapeutiche impiegate nell’uomo.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Idrossipropilbetadex Cloruro di sodio Acido cloridrico, concentrato (per la regolazione del pH)

06.2 Incompatibilità

Voriconazolo hameln non deve essere somministrato attraverso la stessa linea di infusione o cannula insieme ad infusioni endovenose di altri medicinali. Quando l’infusione di Voriconazolo hameln è stata completata, la linea di infusione può essere utilizzata per la somministrazione di altri prodotti per via endovenosa.

Emoderivati e infusione a breve termine di soluzioni concentrate di elettroliti:

Disturbi elettrolitici come ipopotassiemia, ipomagnesiemia ed ipocalcemia devono essere corretti prima di iniziare la terapia con voriconazolo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4.). Voriconazolo hameln non deve essere somministrato contemporaneamente ad emoderivati o infusioni a breve termine di soluzioni concentrate di elettroliti, anche se le due somministrazioni vengono effettuate in linee di infusione separate.

Nutrizione parenterale totale:

Non è necessario che la nutrizione parenterale totale venga interrotta quando prescritta insieme a Voriconazolo hameln, ma deve essere somministrata attraverso una linea diversa. Se l’infusione viene effettuata attraverso un catetere a più vie, la nutrizione parenterale totale deve essere somministrata impiegando una via d’accesso diversa da quella utilizzata per la somministrazione di Voriconazolo hameln. Voriconazolo hameln non deve essere diluito con la Ssoluzione di bicarbonato di sodio 4,2%. La compatibilità di Voriconazolo hameln con altre concentrazioni non è nota.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità

Flaconcino chiuso: 3 anni

Prodotto ricostituito e diluito

La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 72 ore a 25 °C ea 2 °C – 8 °C. Dal punto di vista microbiologico, una volta ricostituito, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se il prodotto non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non deve essere conservato per oltre 24 ore a temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C (in frigorifero), a meno che la ricostituzione/ diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

Una volta ricostituito Voriconazolo hameln deve essere diluito con un diluente compatibile per infusione endovenosa prima della somministrazione.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Ogni confezione contiene 1 flaconcino. Flaconcino di vetro trasparente di Tipo I da 25 ml con tappo di gomma grigia tipo I clorobutilica e ghiera in alluminio con sigillo flip-off rosso in plastica.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

La polvere viene ricostituita con 19 ml di acqua per preparazioni iniettabili oppure con 19 ml di una soluzione per infusione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %), per ottenere un volume estraibile pari a 20 ml di un concentrato trasparente contenente 10 mg/ml di voriconazolo. Gettare il flaconcino di Voriconazolo hameln se la pressione negativa di vuoto interna non consente di aspirare il diluente dentro il flaconcino stesso. Si raccomanda di utilizzare una siringa standard da 20 ml (non automatica) in modo da garantire la somministrazione della quantità esatta di acqua per preparazioni iniettabili (19,0 ml) o della soluzione per infusione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %). Questo medicinale è solo per somministrazione singola e la soluzione non utilizzata deve essere eliminata. Devono essere utilizzate solo le soluzioni trasparenti prive di particelle.

Il volume del concentrato ricostituito necessario per la somministrazione viene aggiunto ad una delle soluzioni per infusione compatibili (riportate di seguito) in modo da ottenere una soluzione finale di voriconazolo contenente 0,5 – 5 mg/ml.

La soluzione ricostituita può essere diluita con:

Cloruro di Sodio 9 mg/ml (0,9 %) Soluzione Iniettabile Composto di Sodio Lattato per Infusione Endovenosa Glucosio 5 % e Ringer Lattato per Infusione Endovenosa Glucosio 5 % e Cloruro di Sodio 0,45 % per Infusione Endovenosa Glucosio 5 % per Infusione Endovenosa Glucosio 5 % in 20 mEq di Cloruro di Potassio per Infusione Endovenosa Cloruro di Sodio 0,45 % per Infusione Endovenosa Glucosio 5 % e Cloruro di Sodio 9 mg/ml (0,9 %) per Infusione Endovenosa per Infusione Endovenosa

Non si conosce la compatibilità di voriconazolo con diluenti diversi da quelli sopra descritti o menzionati nel paragrafo 6.2.

Volumi necessari di Concentrato di Voriconazolo hameln da 10 mg/ml

Peso Corporeo (kg)	Volume del Concentrato di Voriconazolo hameln (10 mg/ml) necessario per:
	Dose da 3 mg/kg (numero di flaconcini)	Dose da 4 mg/kg (numero di flaconcini)	Dose da 6 mg/kg (numero di flaconcini)	Dose da 8 mg/kg (numero di flaconcini)	Dose da 9 mg/kg (numero di flaconcini)
10	–	4,0 ml (1)	–	8,0 ml (1)	9,0 ml (1)
15	–	6,0 ml (1)	–	12,0 ml (1)	13,5 ml (1)
20	–	8,0 ml (1)	–	16,0 ml (1)	18,0 ml (1)
25	–	10,0 ml (1)	–	20,0 ml (1)	22,5 ml (2)
30	9,0 ml (1)	12,0 ml (1)	18,0 ml (1)	24,0 ml (2)	27,0 ml (2)
35	10,5 ml (1)	14,0 ml (1)	21,0 ml (2)	28,0 ml (2)	31,5 ml (2)
40	12,0 ml (1)	16,0 ml (1)	24,0 ml (2)	32,0 ml (2)	36,0 ml (2)
45	13,5 ml (1)	18,0 ml (1)	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	40,5 ml (3)
50	15,0 ml (1)	20,0 ml (1)	30,0 ml (2)	40,0 ml (2)	45,0 ml (3)
55	16,5 ml (1)	22,0 ml (2)	33,0 ml (2)	44,0 ml (3)	49,5 ml (3)
60	18,0 ml (1)	24,0 ml (2)	36,0 ml (2)	48,0 ml (3)	54,0 ml (3)
65	19,5 ml (1)	26,0 ml (2)	39,0 ml (2)	52,0 ml (3)	58,5 ml (3)
70	21,0 ml (2)	28,0 ml (2)	42,0 ml (3)	–	–
75	22,5 ml (2)	30,0 ml (2)	45,0 ml (3)	–	–
80	24,0 ml (2)	32,0 ml (2)	48,0 ml (3)	–	–
85	25,5 ml (2)	34,0 ml (2)	51,0 ml (3)	–	–
90	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	54,0 ml (3)	–	–
95	28,5 ml (2)	38,0 ml (2)	57,0 ml (3)	–	–
100	30,0 ml (2)	40,0 ml (2)	60,0 ml (3)	–	–

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

hameln pharma gmbh Inselstraβe 1 31787 Hameln Germania

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

AIC -050792011 -“200 MG POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE” 1 FLACONCINO IN VETRO

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

10/01/2024

10.0 Data di revisione del testo

05/2026