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Timbro Approvato Verde

Lonarid
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

INDICE DELLA SCHEDA

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

LONARID


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

LONARID 400 mg + 10 mg compresse:

una compressa contiene:

Principi attivi: paracetamolo 400 mg, codeina fosfato 10 mg

LONARID adulti 400 mg + 20 mg supposte:

una supposta contiene:

Principi attivi: paracetamolo 400 mg, codeina fosfato 20 mg

LONARID bambini 200 mg + 5 mg supposte:

una supposta contiene:

Principi attivi: paracetamolo 200 mg, codeina fosfato 5 mg

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Compresse.

Supposte.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Nevralgie, mialgie ed artralgie; mal di denti e dolori consecutivi ad estrazioni dentarie; cefalee di ogni tipo; otalgie; dismenorrea; dolori post-operatori e post-traumatici; stati dolorosi dei bambini.


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Salvo diverso parere del medico, negli adulti e nei bambini al di sopra di 10 anni la posologia è di 1-2 compresse o di una supposta per adulti (400 mg + 20 mg) fino a 3 volte al dì, secondo la gravità del caso.

Nei bambini oltre il primo anno di età e fino a 10 anni, una supposta per bambini (200 mg + 5 mg) 2-3 volte al dì.


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04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Porfiria, grave insufficienza epatocellulare (Child - Pugh > 9) e renale, gravi danni miocardici, intossicazioni acute da alcool, da sonniferi, da analgesici, da psicofarmaci; in tutti quegli stati che si accompagnano a depressione del respiro, nella tosse con pericolo di ristagno del secreto, nella stipsi cronica, nell'enfisema polmonare, nell'asma bronchiale, nell’attacco d’asma acuta, nella polmonite.

Parto imminente, rischio di parto prematuro.

Ostruzione intestinale.

I prodotti a base di paracetamolo sono controindicati nei pazienti con manifesta insufficienza della glucosio-6-fosfato deidrogenasi ed in quelli affetti da grave anemia emolitica.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Durante il trattamento con Lonarid prima di assumere qualsiasi altro medicinale controllare che non contenga paracetamolo e codeina, poiché se assunti in dosi elevate si possono verificare gravi reazioni avverse. Invitare il paziente a contattare il medico prima di associare qualsiasi altro medicinale. Vedere anche paragrafo 4.3.

Per la presenza del paracetamolo somministrare con cautela in soggetti con insufficienza renale od epatica. Dosi elevate o prolungate del prodotto possono provocare una epatopatia ad alto rischio ed alterazioni anche gravi a carico del rene e del sangue.

Non somministrare per oltre tre giorni consecutivi senza consultare il medico.

Lonarid deve essere usato dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio in caso di dipendenza da oppiacei, perdita di coscienza, stati di ipovolemia, lesioni alla testa, lesioni intracraniche o in caso di preesistenti aumenti della pressione intracranica, somministrazione concomitante di inibitori delle MAO, malattie croniche ostruttive delle vie aeree, deficit di glucosio-6-fosfato-deidrogenasi, stipsi cronica, sindrome di Gilbert.

Sono richiesti una riduzione della dose o un prolungamento dell’intervallo di dosaggio nei seguenti casi: disturbi della funzionalità epatica ed epatite (Child-Pugh <9), abuso cronico di alcool, sindrome di Gilbert (malattia di Meulengracht), grave insufficienza renale (clearance della creatinina <10 ml / min) e pazienti dializzati.

Per la presenza della codeina il prodotto può dare assuefazione.

Metabolizzatori ultrarapidi e intossicazione da morfina

Nel 5.5% circa della popolazione dell’Europa occidentale anche a dosi terapeutiche può prodursi un quantitativo più alto di metaboliti attivi morfino-simili a causa della elevata attività dell'enzima CYP2D6 (metabolismo ultrarapido). É stato riportato un caso di intossicazione da morfina a dosi terapeutiche di codeina in un metabolizzatore ultra-rapido. Il rischio di intossicazione è più alto nei soggetti metabolizzatori ultra-rapidi con ridotta funzionalità renale (vedere paragrafo 5.2).

I sintomi di sovradosaggio da morfina ed il suo trattamento sono descritti nel paragrafo 4.9.

Di conseguenza, la reazione individuale del paziente al medicinale deve essere controllata all'inizio del trattamento in modo che eventuali relativi sovradosaggi possano essere rilevati in fase precoce. Questo vale in particolare per i pazienti anziani e per i pazienti con ridotta funzionalità renale o respiratoria. Nel corso di terapia con anticoagulanti orali si consiglia di ridurre le dosi.

Reazioni gravi di ipersensibilità acuta (ad esempio shock anafilattico), sono molto raramente osservate. Il trattamento deve essere interrotto al primo segno di reazione di ipersensibilità a seguito della somministrazione di Lonarid. Sulla base di questi segni e sintomi è necessario intervenire con misure mediche. Se il dolore persiste per più di 10 giorni o la febbre per più di 3 giorni, la somministrazione non deve continuare senza il parere del medico.

Un dosaggio superiore a quello raccomandato può danneggiare il fegato.

Un ampio uso di analgesici, soprattutto a dosi elevate, può provocare cefalea che non deve essere trattata con dosi superiori di medicinale. In tali casi non si deve continuare l'assunzione dell’analgesico senza indicazione del medico.

La brusca interruzione di analgesici dopo un uso prolungato a dosi elevate può indurre sintomi di astinenza (per esempio cefalea, stanchezza, nervosismo, dolori muscolari e sintomi vegetativi), che in genere si risolvono entro pochi giorni.

La ripresa della terapia dipende dal parere del medico, e dall’abbattimento dei sintomi da astinenza.

Elevati dosaggi di questo medicinale non devono essere assunti da pazienti con ipotensione e concomitante ipovolemia.

La codeina, in associazione fissa con il paracetamolo, ha un potenziale primario di dipendenza.

L’assuefazione, la dipendenza fisica e psicologica si sviluppano con l'uso prolungato di dosi elevate. Esiste una assuefazione crociata con altri oppiacei. Si possono prevedere ricadute in tempi brevi in pazienti con pre-esistente dipendenza da oppiacei (compresi quelli in remissione).

La codeina è considerata dai tossicodipendenti un sostituto dell’eroina. Le persone dipendenti da alcol o da sedativi tendono anche ad un uso improprio di codeina. La codeina, assunta in dosi elevate e per un periodo di tempo prolungato, può provocare dipendenza.

I pazienti sottoposti a colecistectomia devono essere trattati con cautela. La contrazione dello sfintere di Oddi può causare sintomi simili a quelli di un infarto del miocardio o intensificare i sintomi nei pazienti con pancreatite.

I preparati contenenti codeina possono essere presi solo se prescritti dal medico e sotto suo regolare controllo.

I medicinali che sono stati prescritti ad uso personale, non devono essere somministrati ad altri.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

paracetamolo

Usare con estrema cautela e sotto stretto controllo durante il trattamento cronico con medicinali che possono determinare l’induzione delle monossigenasi epatiche o in caso di esposizione a sostanze che possono avere tale effetto (per esempio rifampicina, cimetidina, antiepilettici quali glutetimide, fenobarbital, carbamazepina).

La somministrazione di paracetamolo può interferire con la determinazione della uricemia (mediante il metodo dell’acido fosfotungstico) e con quella della glicemia (mediante il metodo della glucosio-ossidasi-perossidasi).

L'associazione con altri psicofarmaci richiede particolare cautela e vigilanza da parte del medico, ad evitare inattesi effetti indesiderabili da interazione. Non somministrare alcool durante il trattamento.

Dosi altrimenti innocue di paracetamolo possono provocare danni epatici se assunto insieme a medicinali che provocano induzione enzimatica, come taluni ipnotici e antiepilettici (p. es. glutetimide, fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) e rifampicina. Lo stesso può avvenire nel caso di abuso di alcool (vedere paragrafo 4.9).

Solo per assunzione orale:

Medicinali che rallentano lo svuotamento gastrico, come per esempio la propantelina, riducono la velocità di assorbimento del paracetamolo e ne ritardano l'insorgenza dell'effetto. Medicinali invece che accelerano lo svuotamento gastrico, come la metoclopramide, portano ad un aumento della velocità di assorbimento.

L'associazione del paracetamolo con cloramfenicolo può prolungare l'emivita del cloramfenicolo, aumentandone il rischio di tossicità.

Non è stato possibile valutare la rilevanza clinica delle interazioni fra paracetamolo e warfarin e con i derivati della cumarina. Pertanto, l'uso prolungato di paracetamolo in pazienti in trattamento con anticoagulanti orali è consigliabile soltanto sotto controllo medico.

L'uso concomitante di paracetamolo e di AZT (zidovudina o retrovir) potenzia il rischio di neutropenia indotta da quest'ultima. Pertanto, si dovrebbe assumere Lonarid insieme ad AZT soltanto sotto controllo del medico.

L’assunzione di probenecid inibisce il legame del paracetamolo con l’acido glucuronico, riducendo in tal modo la clearance del paracetamolo di un fattore circa pari a 2. Quindi la dose di paracetamolo deve essere ridotta, se somministrato in associazione a probenecid.

La colestiramina riduce l'assorbimento di paracetamolo.

Codeina

In pazienti che ricevono altri analgesici narcotici, antipsicotici, ansiolitici o altri depressori del Sistema Nervoso Centrale (incluso l’alcool) in concomitanza con la codeina, si può verificare una depressione additiva del Sistema Nervoso Centrale.

L’effetto sedativo e deprimente a livello respiratorio può essere incrementato dalla concomitante somministrazione di alcool o di altri medicinali depressori del Sistema Nervoso Centrale come i sedativi, gli agenti ipnotici o psicotropi (fenotiazine, come ad esempio clorpromazina, tioridazina, perfenazina), e antistaminici (ad esempio, prometazina, meclozina), gli antipertensivi ed altri analgesici.

La depressione respiratoria indotta da codeina, può essere potenziata da antidepressivi triciclici (imipramina, amitriptilina) e opipramolo.

Poiché la somministrazione concomitante di inibitori delle MAO, ad esempio, tranilcipromina, può portare a potenziamento degli effetti a livello del Sistema Nervoso Centrale e ad altri effetti indesiderati di imprevedibile gravità, questo medicinale non deve essere assunto fino a due settimane dopo il completamento del trattamento con MAO-inibitori.

Anche l'effetto degli analgesici viene potenziato. L’uso concomitante di agonisti parziali / antagonisti degli oppiacei, come ad esempio, buprenorfina, pentazocina può ridurre l’effetto del medicinale.

La cimetidina e altri medicinali che influenzano il metabolismo del fegato possono potenziare l'effetto di Lonarid. Durante il trattamento con morfina, è stata osservata una inibizione del catabolismo della stessa, con conseguente aumento della sua concentrazione plasmatica. Una interazione di questo tipo non può essere esclusa per la codeina.

L'alcol deve essere evitato durante il trattamento con questo medicinale in quanto la capacità psicomotoria può essere ridotta notevolmente (effetto additivo dei singoli componenti).


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Gravidanza

paracetamolo

La lunga esperienza non ha mostrato alcuna evidenza di effetti avversi indesiderati sulla gravidanza o sulla salute del feto o del neonato.

Dati prospettici riguardanti il sovradosaggio di paracetamolo durante la gravidanza non hanno mostrato alcun aumento del rischio di malformazioni. Studi sulla riproduzione condotti per indagare l’uso orale di paracetamolo non hanno evidenziato segni che suggerissero malformazioni o fetotossicità. In condizioni normali di utilizzo, il paracetamolo può essere usato durante la gravidanza (ovvero in tutti i trimestri), dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio (vedere paragrafo 5.3).

Durante la gravidanza, il paracetamolo non deve essere assunto per periodi prolungati, a dosi elevate o in associazione ad altri medicinali, poiché in questi casi la sicurezza non è stata confermata.

Codeina

L'uso di Lonarid è controindicato in caso di parto pretermine o rischio di nascita prematura, poiché la codeina fosfato attraversa la barriera placentare, può produrre depressione respiratoria nei neonati. I risultati di uno studio caso-controllo, suggeriscono che potrebbe aumentare il rischio di malformazioni del tratto respiratorio nella progenie di donne che hanno usato codeina durante i primi quattro mesi di gravidanza. Questo aumento non era statisticamente significativo. Evidenza di altre malformazioni è riportata anche in studi epidemiologici condotti sugli analgesici narcotici, compresa la codeina.

L’assunzione di codeina a lungo termine, può sviluppare nel feto, dipendenza da oppiacei.

Lonarid dovrebbe essere usato in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica i potenziali rischi del feto. Se Lonarid è usato per un periodo di tempo prolungato durante l’ultimo trimestre di gravidanza, può svilupparsi una sindrome da astinenza neonatale.

Allattamento

Il paracetamolo, la codeina e la morfina, metabolita della codeina, passano nel latte materno. Mentre l’assunzione di Lonarid all’occorrenza e alle dosi raccomandate è compatibile con l’allattamento, gli effetti indesiderati sul neonato non possono essere esclusi in particolar modo se durante l’allattamento il medicinale viene assunto a dosi ripetute. Se il trattamento con Lonarid si rende necessario, occorre sospendere l’allattamento. Durante l’allattamento la codeina deve essere assunta con cautela, soltanto in mancanza di alternative terapeutiche efficaci, previa attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, alle più basse dosi efficaci e per brevi periodi di tempo. In questi casi monitorare il lattante per sonnolenza, difficoltà nella suzione o nella respirazione, riduzione del tono muscolare e miosi, poiché indicativi di un’intossicazione da morfina. Éopportuno raccomandare alla madre di segnalare al medico l’eventuale comparsa nel bambino di tali sintomi.

A dosi terapeutiche il rischio per il lattante è basso, tuttavia la codeina può trasformarsi nel suo metabolita attivo morfina con notevoli differenze individuali (vedere anche paragrafo 4.4 e 5.2). In alcune pazienti, infatti, la metabolizzazione della codeina può essere più rapida ed un maggior quantitativo di morfina può passare nel latte aumentando il rischio di reazioni avverse nel lattante. É stato riportato un caso di intossicazione da morfina in un neonato allattato al seno materno la cui madre era una metabolizzatrice ultra-rapida trattata con codeina a dosi terapeutiche.

Il paracetamolo passa nel latte materno, ma non si sono verificati effetti indesiderati nei lattanti, se non sono stati superati i limiti di un dosaggio terapeutico.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Anche se assunto alle dosi raccomandate, il prodotto può influenzare negativamente la capacità di guidare veicoli o di usare altri macchinari, tali effetti possono essere più marcati se il prodotto è assunto in combinazione con l’alcool.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Con l’uso di paracetamolo sono state segnalate reazioni cutanee di vario tipo e gravità inclusi rari casi di eruzioni cutanee su base allergica e casi di eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica.

Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità quali ad esempio angioedema, edema alla laringe, shock anafilattico. Ai primi segni di una reazione di ipersensibilità il paziente deve interrompere il trattamento con Lonarid e contattare immediatamente il medico.

Non ci sono prove che mostrano che l’entità e la natura degli effetti indesiderati vengano aumentate dal paracetamolo e dalla codeina in associazione, rispetto alle singole sostanze, quando il medicinale viene usato correttamente. Inoltre sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati: trombocitopenia, leucopenia, anemia, agranulocitosi, pancitopenia, alterazioni della funzionalita’ epatica ed epatiti, alterazioni a carico del rene (insufficienza renale acuta, nefrite interstiziale, ematuria, anuria), reazioni gastrointestinali e vertigini.

In caso di iperdosaggio, il paracetamolo può provocare citolisi epatica che può evolvere verso la necrosi massiva ed irreversibile.

Come altri derivati della morfina, la codeina fosfato se assunta per lunghi periodi può causare stipsi. L’uso per lunghi periodi comporta anche il rischio di dipendenza. Si possono osservare sintomi di astinenza in seguito all’improvvisa interruzione dopo un uso continuato.

Ad alte dosi, la codeina possiede la maggior parte degli effetti indesiderati della morfina includendo depressione respiratoria, sensazione di testa vuota, vertigini, sedazione, nausea e vomito. Altri effetti indesiderati dovuti alla codeina includono: miosi, euforia, disforia, ritenzione urinaria. Sono state anche osservate reazioni di ipersensibilità (prurito, orticaria e raramente rash).

La valutazione degli effetti indesiderati si basa sulle seguenti frequenze:

Molto comune ≥ 1/10

Comune ≥ 1/100 < 1/10

Non comune ≥ 1/1.000 < 1/100

Raro ≥ 1/10.000 < 1/1.000

Molto raro < 1/10.000

Non nota la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili.

Patologie gastrointestinali:

Molto comune: Nausea, vomito (inizialmente), stipsi.

Non comune: Secchezza delle fauci.

Patologie epatobiliari:

Raro: Aumento delle transaminasi.

Patologie del sistema nervoso centrale:

Molto comune: Stanchezza, cefalea.

Comune: Sonnolenza.

Non comune: Disturbi del sonno.

A dosi elevate o in pazienti particolarmente sensibili il coordinamento visomotorio e l’acutezza visiva possono essere influenzati in maniera dose-dipendente.

Sono inoltre possibili anche euforia e depressione respiratoria.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Non comune: Prurito, eritema, dermatite allergica, orticaria.

Raro: Ipersensibilità inclusa la sindrome di Steven - Johnson.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Non comune: Dispnea.

Molto raro: Broncospasmo (sindrome dell’asma da analgesici).

Non nota: Edema polmonare (a dosi elevate, soprattutto in pazienti con una pregressa alterata funzionalità polmonare).

Patologie cardiache:

Comune: Riduzione della pressione sanguigna, sincope.

Patologie dell’orecchio e del labirinto:

Non comune: Tinnito.

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Molto raro: Trombocitopenia, leucopenia.

Non comune: Agranulocitosi, pancitopenia.

Disturbi del sistema immunitario:

Molto raro: Ipersensibilità, per es. angioedema, dispnea, iperidrosi, nausea, diminuzione della pressione sanguigna, tendenza allo shock.


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Anziani, bambini piccoli, pazienti con patologie epatiche, etilisti cronici o pazienti con disordini cronici della nutrizione, così come i pazienti che assumono in associazione medicinali che inducono gli enzimi, sono soggetti ad un aumento del rischio di intossicazione, anche con esito fatale.

Sintomi

I sintomi da sovradosaggio di Lonarid sono identici ai sintomi da sovradosaggio dei due principi attivi considerati separatamente.

paracetamolo

I sintomi da sovradosaggio di solito si verificano nelle prime 24 ore e sono dati da pallore, nausea, vomito, anoressia e dolore addominale. I pazienti possono manifestare un temporaneo miglioramento soggettivo, ma un lieve dolore addominale è indicativo che il danno epatico persiste.

Una dose singola di paracetamolo di circa 6 g o più negli adulti o 140 mg / kg nei bambini, causa necrosi epatocellulare.

Ciò può portare ad una necrosi completa e irreversibile e conseguentemente ad una insufficienza epatocellulare, una acidosi metabolica ed ad una encefalopatia, che a loro volta possono portare a coma e morte. Sono stati osservati nel fegato aumenti concomitanti delle transaminasi (AST, ALT), della lattato deidrogenasi e della bilirubina e un aumento nel tempo di protrombina, che si verifica 12 - 48 ore dopo l'ingestione.

I segni clinici di danno epatico normalmente appaiono dopo 2 giorni e raggiungono un massimo dopo 4 - 6 giorni.

Una insufficienza renale acuta, con necrosi tubulare acuta può svilupparsi anche in assenza di gravi danni al fegato. Anche altri sintomi non epatici, quali alterazioni del miocardio e pancreatiti possono verificarsi dopo un sovradosaggio di paracetamolo.

Codeina

I sintomi di una overdose narcotica dovuta alla codeina contenuta in Lonarid, sono attesi prima dei segni di tossicità dovuti al paracetamolo. Una intossicazione grave implica il rischio di una depressione respiratoria e di apnea, che potrebbe essere fatale.

Anche una miosi marcata con pupille ”a punta di spillo” sono patognomonici. Questo può essere accompagnato da sonnolenza, che si estende a stupore e coma, con vomito, cefalea, ritenzione urinaria e fecale, compresi talvolta bradicardia e un calo della pressione sanguigna. Crisi epilettiche si verificano occasionalmente, soprattutto nei bambini. Lo sviluppo di apnea può essere fatale.

Terapia

Là dove vi e’ il sospetto di un’intossicazione da paracetamolo, è indicata la somministrazione endovenosa di medicinali donatori del gruppo SH, quali la N-acetilcisteina, nelle prime 10 ore dall'ingestione. Sebbene la N-acetilcisteina sia più efficace se assunta entro tale periodo, può ancora garantire un certo grado di protezione se somministrata al più tardi entro 48 ore dall’ingestione; in tal caso va presa per più tempo.

Devono anche essere prese in considerazione misure generali (ad es. carbone attivo). Ulteriori misure dipenderanno dalla gravità, dalla natura e dal decorso dei sintomi da intossicazione di paracetamolo e si dovrebbero seguire protocolli standard di terapia intensiva.

È raccomandabile effettuare test seriali della concentrazione plasmatica di paracetamolo. La concentrazione plasmatica di paracetamolo può essere ridotta con la dialisi.

In caso di depressione respiratoria, mantenere una ventilazione e una ossigenazione adeguata. Se è appropriato, può essere somministrato 0,4-2 mg e.v. di naloxone (specifico antagonista oppioide). Se non c’è risposta, la dose deve essere ripetuta ogni 2-3 minuti fino ad una dose totale di 10-20 mg.

Attenzione: la durata dell’azione di naloxone (2-3 ore) è più breve di quella di molti oppiacei.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria Farmacoterapeutica: analgesico in associazione

Codice ATC: N02AA59

paracetamolo

Il paracetamolo ha azione analgesica e antipiretica, insieme ad un debole effetto antinfiammatorio. Il suo meccanismo d'azione non è totalmente noto. Inibisce fortemente la sintesi delle prostaglandine a livello centrale, ma solo debolmente la sintesi delle prostaglandine a livello periferico. Inibisce inoltre l'effetto dei pirogeni endogeni sul centro di regolazione della temperatura nell'ipotalamo.

Codeina

La codeina è un alcaloide fenantrene agonista degli oppiacei con attività analgesica centrale e antitossigena. L'effetto è dose-dipendente ed è parzialmente mediato dal suo legame ai recettori oppiacei sopraspinali (mc-recettori); la codeina possiede una affinità estremamente bassa per i recettori oppiacei. Parte del suo effetto è mediato dal suo metabolita, la morfina.

Associazione

Lonarid è ben tollerato ed è un efficace analgesico. Esso combina in modo sinergico due principi attivi con differenti proprietà, tutte dirette ad alleviare il dolore. Quindi esercita contemporaneamente un effetto analgesico ed antinfiammatorio. Una caratteristica propria di Lonarid è la sua rapida insorgenza d'azione, dopo 10 - 20 minuti, e una durata d'azione di 4 - 6 ore.

L’associazione di codeina e paracetamolo è stata confrontata con vari analgesici e con il placebo negli studi clinici. In tutti i casi osservati, la combinazione fissa è risultata statisticamente significativamente superiore al placebo. Alcuni studi hanno prodotto evidenze che indicano che l'efficacia analgesica della associazione, compreso il caso in cui il dosaggio dei singoli principi attivi è aumentato, è superiore a quello delle singole sostanze, alla condizione che i rischi siano accettabili.


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

paracetamolo

Assorbimento e distribuzione:

Dopo somministrazione orale, il paracetamolo viene assorbito rapidamente e quasi completamente dall'intestino tenue; il picco plasmatico viene raggiunto dopo circa 0,5-2 ore dall'ingestione. Dopo somministrazione rettale, l’assorbimento del paracetamolo è minore e più lento rispetto a quanto avviene dopo somministrazione orale, la biodisponibilità relativa è del 65-80% e il picco plasmatico si verifica dopo 3–4 ore. Il medicinale viene distribuito rapidamente e uniformemente nei tessuti e attraversa la barriera ematoencefalica. La biodisponibilità assoluta varia fra il 65% e l'89%, indicando un effetto di primo passaggio di circa il 20-40%. Il digiuno accelera l'assorbimento ma non influenza la biodisponibilità. A dosi terapeutiche il legame alle proteine plasmatiche è basso (circa il 5%).

Metabolismo:

Il paracetamolo viene ampiamente metabolizzato nel fegato; la principale via metabolica porta alla formazione di glucuronide (circa il 60%) e di solfato (circa il 35%). A dosi superiori a quelle terapeutiche la via metabolica secondaria si satura rapidamente. Una piccola quantità viene metabolizzata da isoenzimi citocromo P450 (principalmente CYP2E1), che portano alla formazione di un metabolita tossico: N-acetil-p-benzochinonimina (NAPQI) che è normalmente e rapidamente detossificato dalla coniugazione con il glutatione epatico (GSH) ed escreto come coniugati di mercaptopurina e cisteina. In seguito ad un massiccio sovradosaggio, tuttavia, i livelli di NAPQI risultano aumentati.

Eliminazione:

I coniugati inattivi dell’acido glucuronico e dell’acido solforico, vengono escreti completamente per via urinaria entro 24 ore. Meno del 5% del medicinale assunto viene escreto immodificato. La clearance totale è di circa 350 ml/min. L'emivita plasmatica è di 1,5-3 ore a dosi terapeutiche. Nei bambini piccoli l'emivita è prolungata e la solfato-coniugazione è la via metabolica dominante. L'emivita plasmatica del paracetamolo risulta prolungata anche in caso di epatopatia cronica e in pazienti con funzione renale gravemente ridotta.

Codeina

Assorbimento e distribuzione:

La codeina fosfato viene velocemente assorbita dopo somministrazione orale con una biodisponibilità del 40-70%. Il picco plasmatico massimo si raggiunge dopo 60 minuti. Circa il 25 – 30% della codeina somministrata si lega alle proteine plasmatiche.

Metabolismo:

La codeina è metabolizzata nel fegato dall’isoenzima CYP2D6 a morfina, norcodeina e normomorfina.

Eliminazione:

L'eliminazione del fosfato di codeina e dei suoi metaboliti avviene soprattutto per via renale (85-90%) primariamente coniugata con l’acido glucuronico ed è considerata completa dopo 48 ore. Le percentuali della dose (libera e coniugata) trovate nell’urina sono costituite da circa il 10% di morfina, il 10% di norcodeina, il 50-70% di codeina e meno del 5% di normorfina. L’emivita plasmatica è di circa 2-4 ore.

Gruppi speciali di pazienti

Metabolizzatori lenti ed ultrarapidi dell’enzima CYP2D6

La codeina è metabolizzata principalmente tramite glucuroconiugazione, ma attraverso una via metabolica minore, quale l’O-demetilazione, essa viene convertita in morfina. Questa trasformazione metabolica è catalizzata dall’enzima CYP2D6. Circa il 7% della popolazione di origine caucasica presenta un deficit dell’enzima CYP2D6 dovuto a variazione genetica. Questi soggetti sono detti metabolizzatori lenti e possono non beneficiare dell’effetto terapeutico atteso, poiché incapaci di trasformare la codeina nel suo metabolita attivo morfina.

Viceversa circa il 5.5% della popolazione in Europa occidentale è costituito da metabolizzatori ultra-rapidi. Questi soggetti presentano uno o più duplicati del gene CYP2D6 e quindi possono presentare concentrazioni più alte di morfina nel sangue con conseguente aumento del rischio di reazioni avverse (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.6).

L’esistenza di metabolizzatori ultra-rapidi va considerata con particolare attenzione nel caso di pazienti con insufficienza renale nei quali si potrebbe verificare un aumento della concentrazione del metabolita attivo morfina-6-glucoronide.

La variazione genetica relativa all’enzima CYP2D6 può essere accertata dal test di tipizzazione genetica.

Non esiste alcuna segnalazione che l'associazione di paracetamolo e codeina fosfato modifichi i parametri farmacocinetici delle sostanze.

Anche una ricerca farmacocinetica su volontari, eseguita su questa associazione e paragonata alle singole sostanze, ha dimostrato che non si verifica alcuna modifica dei parametri farmacocinetici valutati (AUC, Cmax, tmax, t 1/2 el.), sia dopo somministrazione orale che rettale.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

Non ci sono studi di tossicità con la combinazione paracetamolo e codeina fosfato. Poiché i componenti individuali mostrano differenti meccanismi di attività farmacologica e seguono differenti vie metaboliche, non ci si può attendere tossicità sinergica dalla associazione.

paracetamolo

La tossicità acuta orale (DL50) in roditori e non roditori oscilla fra 760 e 3900 mg/kg per il paracetamolo. Usato secondo la posologia raccomandata, il paracetamolo è un medicinale sicuro ma possiede effetto tossico ad alti dosaggi (6-10 g). Gli effetti tossici più gravi sia nell’animale che nell’uomo consistevano in danno epatico con necrosi centrolobulare e meno frequentemente, danno renale (necrosi tubulare prossimale). L’estensione della necrosi epatica aumenta con la dose ed è strettamente correlata all’aumento dell’attività delle transaminasi del siero.

La principale via metabolica del paracetamolo porta alla formazione di glucuronidi (lenta, ad alta capacità) e solfato di coniugati (rapida, a bassa capacità). La via metabolica minore porta alla formazione di un metabolita altamente reattivo NAPQI (N-acetil-p-benzochinonimina) che normalmente viene bloccato e inattivato dalla coniugazione con il glutatione epatico (GSH).

In seguito ad una dose epatotossica, la disponibilità di glutatione è ridotta e il metabolita tossico si lega in modo covalente alle proteine e agli enzimi essenziali provocando danni cellulari e necrosi.

L’effetto tossico del paracetamolo può essere contrastato con la somministrazione di donatori di gruppi radicali SH come ad esempio i precursori del glutatione.

Oltre alla tossicità acuta, il sovradosaggio cronico del paracetamo è stato associato con l’epatite cronica attiva. Benché l’epatotossicità sia il più comune effetto tossico del paracetamolo negli animali e nell’uomo, sono stati anche osservati danni renali cronici che includono necrosi tubulare prossimale e nefriti interstiziali. Il paracetamolo è classificato come non cancerogeno sulla base degli studi più recenti effettuati nel ratto e nel topo secondo il Programma Nazionale di Tossicologia (NTP).

Il paracetamolo attraversa la placenta. Non sono disponibili dati riguardanti alterazioni della fertilità, malformazioni pre / post-sviluppo indotte da paracetamolo, in animali da laboratorio e nell’uomo.

Codeina

La tossicità acuta (DL50) della codeina fosfato nelle diverse specie, oscilla tra 100 e 427 mg/kg.

Sono stati effettuati diversi studi e ricerche sulla genotossicità che hanno confermato che la codeina non ha attività clastogenica. Non sono disponibili studi di cancerogenesi.

Il potenziale teratogeno della codeina osservato in alcuni studi condotti su animali, non è supportato da altri. Sono stati effettuati studi sul potenziale di tossicità della codeina per lo sviluppo nei topi e nei criceti. I valori di NOAEL ("No Observable Adverse Effect Level"), erano di 10 mg / kg / die (nel criceto) e 75 mg / kg / die (nel topo), 11 volte la massima dose orale quotidiana terapeutica per l’uomo. Analoghe conclusioni sono state tratte dai risultati di un precedente studio nei conigli e nei ratti. La codeina è stata studiata nel topo e nei criceti per valutare il suo potenziale di tossicità per lo sviluppo nel periodo dell’organogenesi; i risultati evidenziano una diminuzione del peso medio dei feti senza però indurre malformazioni strutturali.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Compresse: silice colloidale anidra; carmellosa sodica; cellulosa microcristallina; amido di mais; etilcellulosa; magnesio stearato.

Supposte (adulti, bambini): lecitina di soia; trigliceridi di acidi grassi.


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06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Non sono note incompatibilità con altri medicinali.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

Compresse: 18 mesi

Supposte: 4 anni.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Compresse: conservare a temperatura non superiore a 25°C.

Supposte: conservare a temperatura non superiore a 30°C.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

LONARID 400 mg + 10 mg compresse: 20 compresse, blister di Al/PVC-PVDC opacizzato

LONARID adulti 400 mg + 20 mg supposte: 6 supposte, nastro di alluminio politenato

LONARID bambini 200 mg + 5 mg supposte: 6 supposte, nastro di alluminio politenato

È possibili che non tutte le confezioni siano commercializzate.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Nessuna istruzione particolare.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

BOEHRINGER INGELHEIM ITALIA s.p.a

Reggello (Firenze) – Loc. Prulli n. 103/c.


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

LONARID 400 mg + 10 mg compresse AIC n. 020204095

LONARID adulti 400 mg + 20 mg supposte AIC n. 020204107

LONARID bambini 200 mg + 5 mg supposte AIC n. 020204119


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

25.06.1990 / 31.05.2005


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

Determinazione AIFA del 20 aprile 2010


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