Difosfonal: effetti collaterali e controindicazioni
Difosfonal (Acido Clodronico Sale Disodico + Lidocaina Cloridrato) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Osteolisi tumorali. Mieloma multiplo. Iperparatiroidismo primario.
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Come tutti i farmaci, però, anche Difosfonal ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Difosfonal, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Difosfonal: controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo (acido clodronico) o agli eccipienti. Trattamenti cEsoulandcalloa cmomiptetaennzatdielcl’AoIFAnogani letvrenitubaleis
difspoustafcoonncearnetnit.e i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei
DIFOSFONAL 100 mg/3,3 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1%
DIFOSFONAL 200 mg/4 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1%
Controindicazioni specifiche della lidocaina
ipersensibilità alla lidocaina o ad altri anestetici locali di tipo amidico (ad esempio: bupivacaina, mepivacaina, ropivacaina, levobupivacaina);
sindrome di Adam-Stokes, sindrome di Wolff-Parkinson White (fibrillazione
atriale) o gradi severi di blocco seno-atriale, atrioventricolare o intraventricolare, scompenso cardiaco acuto.
Difosfonal: effetti collaterali
L’uso di alti dosaggi per via orale può dare origine a disturbi gastrointestinali.
La somministrazione di clodronato per via intramuscolare può indurre dolorabilità al sito di iniezione, anche in considerazione della durata della terapia.
In rare circostanze i bisfosfonati (incluso il clodronato) sono stati associati a disturbi visivi e oculari. Nel caso si verifichino tali disturbi è necessario interrompere il trattamento e far riferimento ad un oftalmologo.
In pazienti in trattamento con regimi comprendenti i bisfosfonati somministrati principalmente per via endovenosa è stata riportata osteonecrosi della mandibola e/o mascella, generalmente associata ad estrazione dentale e/o ad infezione locale (vedere anche par. 4.4). La maggior parte delle segnalazioni riguarda
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei
pazienti oncologici, ma si sono verificati anche casi in pazienti trattati per osteoporosi.
La reazione più comunemente riportata è la diarrea, che usualmente è lieve ed è più frequente con i dosaggi più alti.
Queste reazioni avverse possono manifestarsi sia col trattamento orale sia con quello parenterale, sebbene possa differire la loro frequenza.
| Classificazione sistemica organica | Comuneda ≥ 1/100 a < 1/10 | Rarada ≥ 1/10.000 a < 1/1.000 |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Ipocalcemia asintomatica | Ipocalcemia sintomatica. Aumento del paratormone sierico associato con ridotto calcio sierico. Aumento della fosfatasi alcalina sierica * |
| Patologie gastrointestinali | Diarrea** Nausea** Vomito** | |
| Patologie epatobiliari | Aumento delle transaminasi, usualmente entro il range di normalità. | Aumento delle transaminasi due volte superiore al range di normalità, senza altre anomalie della funzionalità epatica. |
| Patologie della cute e dei tessuti sottocutanei | Reazioni d’ipersensibilità che si manifestano come reazioni cutanee | |
| * In pazienti con metastasi, possono anche essere dovute al coinvolgimento epatico o osseo. ** Usualmente lievi | ||
| Viene usato il più appropriato termine MedDRA per descrivere una reazione, i suoi sinonimi e le condizioni correlate. | ||
* In pazienti con metastasi, possono anche essere dovute al coinvolgimento epatico o osseo.
** Usualmente lievi
Viene usato il più appropriato termine MedDRA per descrivere una reazione, i suoi sinonimi e le condizioni correlate.
Esperienza post-marketing
Patologie dell’occhio
Durante l’esperienza post-marketing con clodronato sono stati riportati casi di uveite. Le seguenti reazioni sono state riportate con altri bisfosfonati: congiuntivite, episclerite e sclerite. La congiuntivite è stata riportata solo con clodronato in un paziente in trattamento concomitante con un altro bisfosfonato. Finora, episclerite e sclerite non sono stati riportati con clodronato (reazione avversa di classe dei bisfosfonati).
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Compromissione della funzione respiratoria nei pazienti con asma sensibile all’aspirina. Reazioni di ipersensibilità che si manifestano come disturbi rEseulsa dpalilara
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pertein.za dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei
Patologie renali ed urinarie
Insufficienza renale (aumento della creatinina sierica e proteinuria), grave danno renale specialmente dopo rapida infusione endovenosa di alte dosi di clodronato (per le istruzioni sulla posologia vedi paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione “Pazienti con insufficienza renale”). Singoli casi di insufficienza renale, raramente con esito fatale, sono stati riportati specialmente con l’uso concomitante di FANS, più spesso diclofenac.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Sono stati riportati isolati casi di osteonecrosi della mandibola, primariamente in pazienti che erano stati precedentemente trattati con amino-bisfosfonati come zoledronato e pamidronato (vedì anche paragrafo 4.4). In pazienti che assumono clodronato è stato riportato grave dolore osseo, articolare e/o muscolare. Tuttavia, tali segnalazioni sono state infrequenti e, negli studi randomizzati controllati con placebo, non appaiono differenze fra i pazienti trattati con placebo o con clodronato. L’esordio dei sintomi varia da giorni a diversi mesi dopo l’inizio della terapia con clodronato.
Durante l’esperienza post-marketing sono state riportate inoltre le seguenti reazioni:
frequenza rara: fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore (reazione avversa di classe dei bisfosfonati)
frequenza molto rara: osteonecrosi del canale uditivo esterno (reazione avversa per la classe dei bisfosfonati).
DIFOSFONAL 100 mg/3,3 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1%
DIFOSFONAL 200 mg/4 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1%
Effetti indesiderati specifici della lidocaina
Gli effetti indesiderati che si verificano con la lidocaina sono generalmente dovuti o a reazioni di ipersensibilità o a concentrazioni ematiche eccessivamente elevate a causa di iniezione intravascolare accidentale e/o a dosaggio eccessivo. La conseguente tossicità sistemica può essere alla base di occasionali effetti eccitatori del sistema nervoso centrale e occasionali effetti depressivi cardiovascolari.
Vedere Avvertenze e precauzioni specifiche della lidocaina nel paragrafo 4.4
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/responsabili-farmacovigilanza.
Difosfonal: avvertenze per l’uso
Durante il trattamento con clodronato deve essere mantenuto un adeguato introito di liquidi. Questo è particolarmente importante quando la somministrazione di clodronato avviene per via endovenosa e in pazienti con ipercalcemia o insufficienza renale.
Prima e durante il trattamento deve essere monitorata la funzionalità renale mediante i livelli di creatinina, calcio e fosfato sierici.
Negli studi clinici si sono verificati aumenti asintomatici e reversibili delle transaminasi, senza modifiche degli altri test di funzionalità epatica. Si consiglia il monitoraggio delle transaminasi (vedì anche paragrafo 4.8).
Il clodronato deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale (vedì paragrafo 4.2 Posologìa e modo dì sommìnìstrazìone).
La somministrazione endovenosa di dosi notevolmente superiori a quelle raccomandate può causare grave danno renale, specialmente se la velocità di infusione è troppo alta.
I bisfosfonati orali sono stati associati ad esofagiti, gastriti, ulcere esofagee ed ulcere gastroduodenali.
Si deve quindi prestare cautela:
in pazienti con anamnesi positiva per disturbi all’esofago che provocano un ritardo del transito esofageo e dello svuotamento gastrico, come restringimento o acalasia,
in pazienti incapaci di mantenere il busto eretto per almeno 30 minuti dal momento in cui assumono la capsula,
se il medicinale viene somministrato a pazienti con disturbi, in corso o di
recente insorgenza, a carico dell’esofago o dell’apparato gastrointestinale superiore. I medici devono sottolineare al paziente l’importanza di prestare attenzione alle istruzioni sulla somministrazione e di fare attenzione alla comparsa di qualsiasi segno o sintomo che indichi una possibili reazione esofagea. I pazienti devono essere informati che nel caso sviluppino sintomi di irritazione esofagea quali disfagia, dolore alla deglutizione, dolore retrosternale o comparsa/aggravamento di bruciori di stomaco, devono rivolgersi tempestivamente ad un medico.
L’osteonecrosi della mandibola e/o mascella, generalmente associata ad estrazione dentale e/o ad infezione locale (osteomielite inclusa), è stata riportata iEnsula dpalala zcoimepnetetniza dcelol’AnIFA ocgnai envecntruoale diisnputa tcornacetrnteantme i deirinttitdoi propcrioetànindursetrigaleim
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somministrati sia per via endovenosa che per via orale. Molti di questi pazienti erano trattati anche con chemioterapia e corticosteroidi. L’osteonecrosi della mandibola e/o mascella è stata anche riportata in pazienti con osteoporosi in trattamento con i bisfosfonati orali.
Prima di iniziare il trattamento con i bisfosfonati in pazienti con concomitanti fattori di rischio (come cancro, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale) deve essere presa in considerazione la necessità di un esame odontoiatrico con le appropriate procedure dentistiche preventive e, durante il trattamento, questi pazienti devono, se possibile, evitare procedure dentarie invasive. Nei pazienti che hanno sviluppato osteonecrosi della mascella durante la terapia con i bisfosfonati, la chirurgia dentaria può esacerbare la condizione. Per i pazienti che necessitano di chirurgia dentale, non ci sono dati disponibili per suggerire che l’interruzione del trattamento con i bisfosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mandibola e/o mascella.
Il giudizio clinico del medico deve guidare il programma di gestione di ciascun paziente, sulla base della valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.
È stata riferita osteonecrosi del canale uditivo esterno in concomitanza con l’uso di bisfosfonati, prevalentemente in associazione a terapie di lungo termine. Tra i possibili fattori di rischio dell’osteonecrosi del canale uditivo esterno sono inclusi l’uso di steroidi e la chemioterapia e/o fattori di rischio locali quali infezione o trauma. L’eventualità di osteonecrosi del canale uditivo esterno deve essere valutata in pazienti trattati con bisfosfonati che presentano sintomi a carico dell’orecchio, tra cui infezioni croniche dell’orecchio.
Fratture atipiche del femore
Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato con reperti di diagnostica per immagini a evidenze radiografiche di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. E’ stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale.
Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un’incompleta frattura del femore.
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DIFOSFONAL 200 mg/4 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1%
Avvertenze e precauzioni specifiche della lidocaina
L’iniezione intravascolare accidentale aumenta il rischio di effetti tossici dovuti alla lidocaina.
Gli effetti tossici associati agli anestetici locali sono spesso determinati da concentrazioni plasmatiche troppo alte; quindi è necessaria un’attenta sorveglianza per il riconoscimento degli effetti tossici almeno nei primi 30 minuti dopo la somministrazione. La sonnolenza rappresenta il primo segno di elevato tasso plasmatico; gli altri effetti includono sensazioni di ebbrezza seguiti da sedazione, parestesie e fascicolazioni; nelle reazioni gravi possono manifestarsi episodi convulsivi. Con l’iniezione endovenosa possono insorgere in modo molto rapido episodi convulsivi e collasso cardiocircolatorio.
Deve essere posta la massima attenzione al fine di evitare somministrazioni intravascolari accidentali.
Una attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio ed un più accurato controllo del paziente sono richiesti in presenza di:
cardiopatie, in particolare bradiaritmie e insufficienza cardiaca: aumento del
rischio di tossicità da lidocaina;
malattie epatiche gravi: aumento del rischio di tossicità da lidocaina;
ipertermia maligna familiare: una crisi può essere scatenata anche dagli anestetici locali come la lidocaina.
Avvertenze importanti su alcuni eccipienti:
DIFOSFONAL 400 mg capsule rigide contiene 68 mg di sodio per ogni capsula. DIFOSFONAL 100 mg/3,3 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1% contiene 21,5 mg di sodio per dose.
DIFOSFONAL 200 mg/4 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1% contiene 37 mg di sodio per dose.
DIFOSFONAL 300 mg/10 ml concentrato per soluzione per infusione contiene 54 mg di sodio per dose.
Questo è da tenere in considerazione per la somministrazione in pazienti con ridotta funzionalità renale o che seguano una dieta a basso contenuto di sodio.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco