Atozet: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Atozet (Ezetimibe + Atorvastatina Calcio Triidrato): sicurezza e modo d’azione

Atozet (Ezetimibe + Atorvastatina Calcio Triidrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Prevenzione di eventi cardiovascolari

ATOZET è indicato per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1) in pazienti con cardiopatia coronarica (CHD) e anamnesi di sindrome coronarica acuta (ACS), sia trattati in precedenza con una statina sia non trattati.

Ipercolesterolemia

ATOZET è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in adulti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) o con iperlipidemia mista ove sia indicato l’uso di un prodotto di associazione.

pazienti non adeguatamente controllati con una statina in monoterapia

pazienti già trattati con una statina ed ezetimibe.

Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote)

ATOZET è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in adulti con IF omozigote. I pazienti possono essere sottoposti anche a ulteriori misure terapeutiche (ad es., l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità [LDL]).

Atozet: come funziona?

Ma come funziona Atozet? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Atozet

Categoria farmacoterapeutica: sostanze modificatrici dei lipidi, inibitori dell’HMG-CoA reduttasi in associazione con altre sostanze modificatrici dei lipidi, codice ATC: C10BA05

ATOZET (ezetimibe/atorvastatina) è un medicinale ipolipemizzante che inibisce in maniera selettiva l’assorbimento intestinale del colesterolo e dei relativi steroli vegetali e inibisce la sintesi endogena del colesterolo.

Meccanismo d’azione

ATOZET

Il colesterolo plasmatico è derivato dall’assorbimento intestinale e dalla sintesi endogena. ATOZET contiene ezetimibe e atorvastatina, due composti ipolipemizzanti con meccanismi d’azione complementari. ATOZET riduce i livelli elevati di colesterolo totale (C-totale), C-LDL, apolipoproteina B (Apo B), trigliceridi (TG) e colesterolo legato a lipoproteine non ad alta densità (C-non HDL) e aumenta il colesterolo legato a lipoproteine ad alta densità (C-HDL) attraverso la doppia inibizione dei processi di assorbimento e di sintesi del colesterolo.

Ezetimibe

Ezetimibe inibisce l’assorbimento intestinale del colesterolo. Ezetimibe è attivo per via orale e ha un meccanismo d’azione che differisce da quello delle altre classi di sostanze ipocolesterolemizzanti (ad es., statine, sequestranti degli acidi biliari [resine], derivati dell’acido fibrico e stanoli vegetali). Il bersaglio molecolare di ezetimibe è il trasportatore degli steroli Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsabile della captazione intestinale di colesterolo e fitosteroli.

Ezetimibe si localizza a livello dell’orletto a spazzola dell’intestino tenue e inibisce l’assorbimento del colesterolo, riducendo così il trasferimento di colesterolo intestinale al fegato; le statine riducono la sintesi di colesterolo a livello epatico e questi due meccanismi distinti producono una riduzione complementare dei livelli di colesterolo. In uno studio clinico di 2 settimane condotto su 18 pazienti ipercolesterolemici, ezetimibe ha inibito l’assorbimento intestinale di colesterolo del 54 % rispetto al placebo.

È stata eseguita una serie di studi preclinici per determinare la selettività di ezetimibe nell’inibire l’assorbimento del colesterolo. Ezetimibe ha inibito l’assorbimento di [¹⁴C]-colesterolo senza alcun effetto sull’assorbimento di trigliceridi, acidi grassi, acidi biliari, progesterone, etinilestradiolo o delle vitamine liposolubili A e D.

Atorvastatina

Atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo dell’HMG-CoA reduttasi, enzima che limita la velocità della conversione del 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A in mevalonato, un precursore degli steroli, colesterolo incluso. A livello epatico, i trigliceridi e il colesterolo vengono incorporati in lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e quindi immessi nel plasma per essere trasportati verso i tessuti periferici.

Le lipoproteine a bassa densità (LDL) originano dalle VLDL e vengono catabolizzate principalmente attraverso il recettore dotato di elevata affinità per le LDL (recettore LDL).

Atorvastatina riduce i livelli plasmatici di colesterolo e le concentrazioni sieriche di lipoproteine inibendo l’HMG-CoA reduttasi e, di conseguenza, la biosintesi del colesterolo a livello epatico e accresce il numero di recettori epatici per le LDL sulla superficie cellulare per aumentare l’assorbimento e il catabolismo delle LDL.

Atorvastatina riduce la produzione di LDL e il numero di particelle LDL. Atorvastatina determina un aumento marcato e sostenuto dell’attività dei recettori per le LDL, con un miglioramento della qualità delle particelle LDL circolanti. Atorvastatina si dimostra efficace nel ridurre il C-LDL in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, una popolazione generalmente non responsiva ai medicinali ipolipemizzanti.

In uno studio dose-risposta è stato dimostrato che atorvastatina riduce le concentrazioni di colesterolo totale (30-46 %), C-LDL (41-61 %), apolipoproteina B (34-50 %) e trigliceridi (14-33 %) inducendo al contempo incrementi variabili dei livelli di C-HDL e apolipoproteina A1. Tali risultati sono coerenti in pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote, da forme di ipercolesterolemia non familiare e da iperlipidemia mista, inclusi pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente.

Efficacia e sicurezza clinica

In studi clinici controllati, ATOZET ha ridotto significativamente C-totale, C-LDL, Apo B e TG e ha aumentato il C-HDL nei pazienti con ipercolesterolemia.

Ipercolesterolemia primaria

In uno studio controllato con placebo, 628 pazienti con iperlipidemia sono stati randomizzati al trattamento con placebo, ezetimibe (10 mg), atorvastatina (10 mg, 20 mg, 40 mg o 80 mg) oppure alla co- somministrazione di ezetimibe e atorvastatina equivalente a ATOZET (10/10, 10/20, 10/40 e 10/80) per un periodo fino a 12 settimane.

È stato quindi effettuato un confronto tra i pazienti trattati con tutte le dosi di ATOZET e i pazienti trattati con tutte le dosi di atorvastatina. ATOZET ha dimostrato di ridurre C-totale, C-LDL, Apo B, TG e C-

non HDL e di aumentare i livelli di C-HDL in misura significativamente superiore rispetto ad atorvastatina da sola (vedere Tabella 4).

Tabella 4

Risposta a ATOZET in pazienti con iperlipidemia primaria (variazione % media^a rispetto ai soggetti non trattati al basale^b a 12 settimane)

Trattamento _N	C-totale	C-LDL	Apo B	TG^a	C-HDL	C-non HDL
Dati combinati (tutte le dosi ₂₅₅	-41	-56	-45	-33	+7	-52
Dati combinati (tutte le dosi ₂₄₈	-32	-44	-36	-24	+4	-41
Ezetimibe 10 mg 65	-14	-20	-15	-5	+4	-18
Placebo 60	+4	+4	+3	-6	+4	+4
ATOZET per dose 10/10 65	-38	-53	-43	-31	+9	-49
10/20 62	-39	-54	-44	-30	+9	-50
10/40 65	-42	-56	-45	-34	+5	-52
10/80 63	-46	-61	-50	-40	+7	-58
Atorvastatina per dose
¹⁰ mg 60	-26	-37	-28	-21	+6	-34
²⁰ mg 60	-30	-42	-34	-23	+4	-39
⁴⁰ mg 66	-32	-45	-37	-24	+4	-41
⁸⁰ mg 62	-40	-54	-46	-31	+3	-51

(dose giornaliera)

di ATOZET)^c

di atorvastatina)^c

a Per i trigliceridi, variazione % mediana rispetto al basale

b Basale – non in trattamento farmacologico ipolipemizzante

c ATOZET combinato (10/10-10/80 mg) ha indotto una riduzione significativa di C-totale, C-LDL, Apo B, TG e C-non HDL e un incremento significativo del C-HDL rispetto a tutte le dosi combinate di atorvastatina (10-

80 mg).

In uno studio controllato, Titration of Atorvastatin Versus Ezetimibe Add-On to Atorvastatin in Patients with Hypercholesterolaemia (TEMPO) study, 184 pazienti con un livello C-LDL ? 2,6 mmol/L e

? 4,1 mmol/L e rischio moderatamente elevato di CHD hanno ricevuto atorvastatina 20 mg per un minimo di 4 settimane prima della randomizzazione. I pazienti che non presentavano un livello di C-LDL

< 2,6 mmol/L sono stati randomizzati al trattamento con ezetimibe e atorvastatina in associazione

(equivalente a ATOZET 10/20) oppure con atorvastatina 40 mg per 6 settimane.

ATOZET 10/20 è risultato significativamente più efficace rispetto al raddoppio della dose di atorvastatina a 40 mg nel ridurre ulteriormente C-totale (-20 % vs. -7 %), C-LDL (-31 % vs. -11 %), Apo B (-21 % vs.

-8 %) e C-non HDL (-27 % vs. -10 %). Non è stata rilevata una differenza significativa tra i due gruppi di trattamento in termini di C-HDL e TG. Inoltre, valori di C-LDL < 2,6 mmol/L sono stati ottenuti da un numero di pazienti significativamente più elevato nel gruppo trattato con ATOZET 10/20 rispetto al gruppo trattato con atorvastatina 40 mg, 84 % vs. 49 %.

In uno studio controllato, Ezetimibe Plus Atorvastatin Versus Atorvastatin Titration in Achieving Lower LDL-C Targets in Hypercholesterolaemic Patients (EZ-PATH) study, 556 pazienti con rischio cardiovascolare elevato e livelli di C-LDL ? 1,8 mmol/L e ? 4,1 mmol/L hanno ricevuto atorvastatina 40 mg per un periodo minimo di 4 settimane prima della randomizzazione. I pazienti che non presentavano un livello di C-LDL < 1,8 mmol/L sono stati randomizzati al trattamento con ezetimibe e atorvastatina in associazione (equivalente a ATOZET 10/40) oppure con atorvastatina 80 mg per

6 settimane.

ATOZET 10/40 è risultato significativamente più efficace rispetto al raddoppio della dose di atorvastatina a 80 mg nel ridurre ulteriormente C-totale (-17 % vs. -7 %), C-LDL (-27 % vs. -11 %), Apo B (-18 % vs.

-8 %), TG (-12 % vs. -6 %) e C-non HDL (-23 % vs. -9 %). Non è stata rilevata una differenza significativa tra i due gruppi di trattamento in termini di C-HDL. Inoltre, valori di C-LDL < 1,8 mmol/L sono stati ottenuti da un numero di pazienti significativamente più elevato nel gruppo trattato con ATOZET 10/40 rispetto al gruppo trattato con atorvastatina 80 mg, 74 % vs. 32 %.

In uno studio controllato con placebo, della durata di 8 settimane, 308 pazienti affetti da ipercolesterolemia già in terapia con atorvastatina e non in linea con l’obiettivo di C-LDL previsto dal National Cholesterol Education Program (NCEP) (obiettivo in termini di C-LDL basato sul C-LDL al basale e sul profilo di rischio per CHD) sono stati randomizzati al trattamento con ezetimibe 10 mg o placebo in aggiunta alla terapia in corso con atorvastatina.

All’interno della popolazione di pazienti che al basale non raggiungevano l’obiettivo di C-LDL (~83 %), l’obiettivo di C-LDL è stato conseguito da un numero significativamente maggiore di pazienti nel gruppo trattato con ezetimibe e atorvastatina in associazione rispetto al gruppo trattato con placebo e atorvastatina in associazione, 67 % vs. 19 %. Ezetimibe aggiunto ad atorvastatina ha ridotto i livelli di C-LDL in misura significativamente superiore rispetto al placebo aggiunto ad atorvastatina, 25 % vs. 4 %. Il trattamento congiunto con ezetimibe e atorvastatina ha inoltre ridotto significativamente i valori di C-totale, Apo B e TG rispetto al trattamento congiunto con placebo e atorvastatina.

In uno studio controllato di fase II, della durata di 12 settimane, 1.539 pazienti a elevato rischio cardiovascolare con un livello di C-LDL compreso tra 2,6 e 4,1 mmol/L in terapia con atorvastatina

10 mg/die sono stati randomizzati al trattamento con atorvastatina 20 mg, rosuvastatina 10 mg o ATOZET 10/10. Dopo 6 settimane di trattamento (fase I), i pazienti in terapia con atorvastatina 20 mg che non raggiungevano un livello di C-LDL < 2,6 mmol/L passavano al trattamento con atorvastatina 40 mg o ATOZET 10/20 per 6 settimane (fase II), mentre i loro omologhi in terapia con rosuvastatina 10 mg

durante la fase I passavano a rosuvastatina 20 mg o a ATOZET 10/20. Le riduzioni dei livelli di C-LDL e i confronti tra il gruppo ATOZET e gli altri gruppi di trattamento sono illustrati nella Tabella 5.

Tabella 5

Risposta a ATOZET* in pazienti ad alto rischio con livelli di C-LDL compresi tra 2,6 e 4,1 mmol/L in trattamento con atorvastatina 10 mg/die al basale

Trattamento N Variazione percentuale rispetto al basale^†

	C-totale	C-LDL	Apo B	TG^‡	C-HDL	C-non HDL
Fase I
Switch da atorvastatina
¹⁰ mg
ATOZET 10/10	120 -13,5	-22,2	-11,3	-6,0	+0,6	-18,3
Atorvastatina 20 mg	480 -6,4^§	-9,5^§	-6,0^¶	-3,9	-1,1	-8,1^§
Rosuvastatina 10 mg	939 -7,7^§	-13,0^§	-6,9^#	-1,1	+1,1	-10,6^§

Fase II

Switch da atorvastatina 20 mg

ATOZET 10/20	124	-10,7	-17,4	-9,8	-5,9	+0,7	-15,1
Atorvastatina 40 mg	124	-3,8^Þ	-6,9^Þ	-5,4	-3,1	+1,7	-5,8^Þ
Switch da rosuvastatina
¹⁰ mg ATOZET 10/20	231	-11,8	-17,1	-11,9	-10,2	+0,1	-16,2
Rosuvastatina 20 mg	205	-4,5^Þ	-7,5^Þ	-4,1^Þ	-3,2^ß	+0,8	-6,4^Þ

Co-somministrazione di ezetimibe e atorvastatina equivalente a ATOZET 10/10 o ATOZET 10/20

† Stime-M (basate sul metodo di Huber; IC 95 % e valore p ottenuti adattando un modello di regressione robusta con termini per il trattamento e il basale)

‡ Le variazioni percentuali della media geometrica rispetto al basale nei TG sono state calcolate sulla base della retrotrasformazione mediante esponenziazione delle medie basate sul modello dei minimi quadrati (LS) ed espresse come (media geometrica – 1) moltiplicata per 100

§ p < 0,001 vs. ATOZET 10/10

¶ p < 0,01 vs. ATOZET 10/10

# p < 0,05 vs. ATOZET 10/10 Þ p < 0,001 vs. ATOZET 10/20 ß p < 0,05 vs. ATOZET 10/20

La Tabella 5 non riporta i dati di comparazione degli effetti di ATOZET 10/10 o 10/20 con dosi più alte rispetto ad atorvastatina 40 mg o rosuvastatina 20 mg.

In uno studio controllato con placebo, Myocardial Ischaemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) study, pazienti con una sindrome coronarica acuta (infarto del miocardio senza onda Q o angina instabile) sono stati randomizzati al trattamento con atorvastatina 80 mg/die (n=1.538) o placebo (n=1.548). Il trattamento è stato avviato durante la fase acuta dopo il ricovero in ospedale e ha avuto una durata di 16 settimane. Atorvastatina 80 mg/die ha prodotto una riduzione del rischio del 16 % (p=0,048) per l’endpoint primario combinato: decesso per qualsiasi causa, infarto del miocardio

non fatale, rianimazione da arresto cardiaco o angina pectoris con evidenza di ischemia del miocardio che necessita di ospedalizzazione. Ciò è stato principalmente dovuto a una riduzione del 26 % dei casi di riospedalizzazione per angina pectoris con evidenza di ischemia del miocardio (p=0,018).

ATOZET contiene atorvastatina. In uno studio controllato con placebo, Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA), è stato valutato l’effetto di atorvastatina 10 mg sulla CHD fatale e non fatale in 10.305 pazienti ipertesi, di età compresa tra i 40 e gli 80 anni, con livelli di colesterolo totale ? 6,5 mmol/L e almeno tre fattori di rischio cardiovascolare. I pazienti sono stati seguiti per un tempo mediano di 3,3 anni. Atorvastatina 10 mg ha ridotto significativamente (p < 0,001) il rischio

relativo di: CHD fatale più infarto del miocardio non fatale del 36 % (riduzione del rischio assoluto = 1,1 %); eventi cardiovascolari totali e procedure di rivascolarizzazione del 20 % (riduzione del rischio assoluto = 1,9 %) e di eventi coronarici totali del 29 % (riduzione del rischio assoluto = 1,4 %).

In uno studio controllato con placebo, Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), l’effetto di atorvastatina 10 mg sugli endpoint relativi alla malattia cardiovascolare (CVD) è stato valutato in 2.838 pazienti, di età compresa tra i 40 e i 75 anni, affetti da diabete di tipo 2, con uno o più fattori di

rischio cardiovascolare, con valori di LDL ? 4,1 mmol/L e TG ? 6,8 mmol/L. I pazienti sono stati seguiti per un tempo mediano di 3,9 anni. Atorvastatina 10 mg ha ridotto significativamente (p < 0,05) il tasso di eventi cardiovascolari maggiori del 37 % (riduzione del rischio assoluto = 3,2 %), il rischio di ictus del 48 % (riduzione del rischio assoluto = 1,3 %) e il rischio di infarto del miocardio del 42 % (riduzione del rischio assoluto = 1,9 %).

Prevenzione di eventi cardiovascolari

In uno studio ezetimibe/simvastatina, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo,

18.144 pazienti sono stati arruolati entro 10 giorni dal ricovero in ospedale per sindrome coronarica acuta (ACS; infarto del miocardio [IM] acuto o angina instabile [AI]). Tutti i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere ezetimibe/simvastatina 10/40 mg (n=9.067) o simvastatina 40 mg (n=9.077) e sono stati seguiti per un periodo mediano di 6,0 anni.

I pazienti avevano un’età media di 63,6 anni; 76 % erano maschi, 84 % erano caucasici e 27 % erano diabetici. Il valore medio di C-LDL al momento dell’evento qualificante per l’arruolamento nello studio era 80 mg/dL (2,1 mmol/L) per coloro che erano in terapia ipolipemizzante (n=6.390) e 101 mg/dL

(2,6 mmol/L) per coloro che non erano in precedente terapia ipolipemizzante (n=11.594). Prima del ricovero in ospedale per l’evento che qualificava la ACS, il 34 % dei pazienti era in terapia con una statina. Ad un anno, il valore medio di C-LDL per i pazienti che continuavano la terapia era 53,2 mg/dL (1,4 mmol/L) per il gruppo ezetimibe/simvastatina e 69,9 mg/dL (1,8 mmol/L) per il gruppo in monoterapia con simvastatina.

L’endpoint primario era un composito costituito da morte cardiovascolare, eventi coronarici maggiori (MCE; definiti come infarto del miocardio non fatale, angina instabile documentata che richiedeva il ricovero in ospedale o qualsiasi procedura di rivascolarizzazione coronarica verificatasi almeno 30 giorni dopo l’assegnazione randomizzata del trattamento) e ictus non fatale. Lo studio ha dimostrato che il trattamento con ezetimibe/simvastatina ha fornito un beneficio ulteriore nel ridurre l’endpoint primario composito di morte cardiovascolare, MCE e ictus non fatale rispetto alla simvastatina da sola (riduzione del rischio relativo del 6,4 %, p=0,016). L’endpoint primario si è verificato in 2.572 pazienti su 9.067 (tasso di Kaplan-Meier [KM] a 7-anni del 32,72 %) nel gruppo ezetimibe/simvastatina e in 2.742 pazienti su 9.077 (tasso di KM a 7-anni del 34,67 %) nel gruppo con simvastatina da sola (vedere Fìgura 1 e Tabella 6). Questo beneficio ulteriore ci si aspetta che sia simile con la co-somministrazione di ezetimibe e atorvastatina. La mortalità totale è rimasta invariata in questo gruppo ad alto rischio.

C’è stato un beneficio complessivo per tutti gli ictus; tuttavia c’è stato un piccolo aumento non significativo dell’ictus emorragico nel gruppo ezetimibe-simvastatina rispetto alla simvastatina da sola. Il rischio di ictus emorragico per ezetimibe in co-somministrazione con statine di potenza maggiore in studi sull’outcome a lungo termine non è stato valutato.

L’effetto del trattamento con ezetimibe/simvastatina è stato generalmente in linea con i risultati complessivi riscontrati in molti sottogruppi, che comprendevano sesso, età, razza, anamnesi medica di diabete mellito, livelli dei lipidi al basale, precedente terapia con statina, precedente ictus e ipertensione.

Figura 1: effetto di ezetimibe/simvastatina sull’endpoint primario composito di morte cardiovascolare, evento coronarico maggiore o ictus non fatale

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Tabella 6

Eventi cardiovascolari maggiori per gruppo di trattamento in tutti i pazienti randomizzati nello studio IMPROVE-IT

Ezetimibe/Simvastatina

Simvastatina

Rapporto di

Valore

Outcome 10/40 mg* 40 mg^† rischio p (N=9.067) (N=9.077) (IC al 95 %)
n K-M %^‡		n	K-M %^‡
Endpoint primario composito di efficacia (Morte CV, eventi coronarici _{2.572 32,72%}maggiori e ictus non fatale)		2.742	34,67% 0,936 (0,887, 0,016 0,988)
Componenti dell’endpoint primario composito e selezionati endpoint di efficacia (prime insorgenze dell’evento specificato in qualsiasi momento)
Morte cardiovascolare 537	6,89 %	538	6,84 % 1,000 (0,887, 0,997 1,127)
Evento coronarico maggiore:
IM non fatale 945	12,77 %	1.083	14,41 % 0,871 (0,798, 0,002 0,950)
Angina instabile che richiedeva ₁₅₆ il ricovero in ospedale	2,06 %	148	1,92 % 1,059 (0,846, 0,618 1,326)
Rivascolarizzazione coronarica _1.690 dopo 30 giorni	21,84 %	1.793	23,36 % 0,947 (0,886, 0,107 1,012)
Ictus non fatale 245	3,49 %	305	4,24 % 0,802 (0,678, 0,010 0,949)

* 6 % sono stati titolati a ezetimibe/simvastatina 10/80 mg.

† 27 % sono stati titolati a simvastatina 80 mg.

‡ Stima di Kaplan-Meier a 7 anni.

Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote)

È stato effettuato uno studio in doppio cieco, randomizzato, della durata di 12 settimane in pazienti con una diagnosi clinica e/o genotipica di IF omozigote. Sono stati analizzati i dati di un sottogruppo di pazienti (n=36) trattati con atorvastatina 40 mg al basale. L’aumento della dose di atorvastatina da 40 a 80 mg (n=12) ha prodotto una riduzione dei livelli di C-LDL del 2 % rispetto al basale confrontato con atorvastatina 40 mg. La somministrazione concomitante di ezetimibe e atorvastatina equivalente a ATOZET (10/40 e 10/80 combinate, n=24) ha prodotto una riduzione dei livelli di C-LDL del 19 % rispetto al basale confrontato con atorvastatina 40 mg. Nei pazienti sottoposti a trattamento concomitante con ezetimibe e atorvastatina equivalente a ATOZET (10/80, n=12) è stata ottenuta una riduzione dei livelli di C-LDL del 25 % rispetto al basale confrontato con atorvastatina 40 mg.

Una volta completato lo studio di 12 settimane, i pazienti idonei (n=35), trattati con atorvastatina 40 mg al basale sono stati assegnati al trattamento concomitante con ezetimibe e atorvastatina equivalente a ATOZET 10/40 per ulteriori 24 mesi. Dopo almeno 4 settimane di trattamento, la dose di atorvastatina poteva essere raddoppiata a una dose massima di 80 mg. Al termine dei 24 mesi, ATOZET (10/40 e 10/80 combinate) ha portato a una riduzione dei livelli di C-LDL coerente con quella osservata nello studio di 12 settimane.

L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con ATOZET in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’ipercolesterolemia e dell’iperlipidemia mista (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

Atozet: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Atozet, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Atozet

ATOZET

ATOZET è stato dimostrato essere bioequivalente alla co-somministrazione di dosi corrispondenti di ezetimibe e atorvastatina in compresse.

Assorbimento

ATOZET

Gli effetti di un pasto ad alto contenuto di grassi sulla farmacocinetica di ezetimibe e atorvastatina somministrati come ATOZET compresse sono paragonabili a quelli documentati con le singole compresse.

Ezetimibe

A seguito di somministrazione orale, ezetimibe viene assorbito rapidamente e coniugato ampiamente al glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimibe-glucuronide). I valori medi delle concentrazioni plasmatiche di picco (C_max) si osservano entro 1-2 ore per ezetimibe-glucuronide e 4-12 ore per ezetimibe. La biodisponibilità assoluta di ezetimibe non può essere determinata poiché il composto è virtualmente insolubile in un mezzo acquoso adatto per un’iniezione.

La somministrazione concomitante di cibo (pasti ad alto contenuto di grassi o non grassi) non ha avuto effetto sulla biodisponibilità orale di ezetimibe somministrato come compresse da 10 mg.

Atorvastatina

Atorvastatina viene assorbita rapidamente dopo somministrazione orale; le concentrazioni plasmatiche di picco (C_max) si osservano entro 1-2 ore. L’entità dell’assorbimento aumenta in modo proporzionale alla dose di atorvastatina. Dopo somministrazione orale, atorvastatina compresse rivestite con film ha una biodisponibilità dal 95 % al 99 % rispetto alla soluzione orale. La biodisponibilità assoluta di atorvastatina è circa del 12 % e la disponibilità sistemica dell’attività degli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi è circa del 30 %. La bassa disponibilità sistemica è attribuita alla clearance presistemica a livello della mucosa gastrointestinale e/o al metabolismo epatico di primo passaggio.

Distribuzione

Ezetimibe

Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide sono legati alle proteine del plasma umano rispettivamente nella misura del 99,7 % e dell’88-92 %.

Atorvastatina

Il volume medio di distribuzione di atorvastatina è di circa 381 l. Atorvastatina è legata in misura ? 98 % alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione

Ezetimibe

Ezetimibe viene metabolizzato principalmente nell’intestino tenue e nel fegato attraverso la coniugazione a glucuronide (una reazione di fase II) con successiva escrezione biliare. È stato osservato un minimo metabolismo ossidativo (una reazione di fase I) in tutte le specie valutate. Ezetimibe ed ezetimibe- glucuronide sono i principali composti farmacoderivati rinvenuti nel plasma e costituiscono rispettivamente il 10-20 % e l’80-90 % circa della quantità totale di farmaco presente nel plasma.

Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide sono entrambi eliminati lentamente dal plasma con evidenza di significativo ricircolo enteroepatico. L’emivita di ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide è di circa 22 ore.

Atorvastatina

Eliminazione

Ezetimibe

A seguito di somministrazione orale di ¹⁴C-ezetimibe (20 mg) nell’uomo, l’ezetimibe totale era di circa il 93 % della radioattività plasmatica totale. Circa il 78 % e l’11 % della radioattività somministrata è stato rinvenuto nelle feci e nelle urine, rispettivamente, nel corso di un periodo di raccolta dei campioni di

10 giorni. Dopo 48 ore, non vi erano livelli rilevabili di radioattività nel plasma.

Atorvastatina

Atorvastatina viene eliminata principalmente nella bile in seguito a metabolismo epatico e/o extraepatico. Tuttavia, il medicinale non sembra essere oggetto di un significativo ricircolo enteroepatico. L’emivita di eliminazione plasmatica media di atorvastatina nell’uomo è di circa 14 ore. L’emivita dell’attività inibitoria per l’HMG-CoA reduttasi va da circa 20 a 30 ore a causa del contributo dei metaboliti attivi.

Popolazione pediatrica

Ezetimibe

Le farmacocinetiche di ezetimibe sono simili nei bambini di età ? 6 anni e negli adulti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica con età < 6 anni. L’esperienza clinica in pazienti pediatrici e adolescenti comprende pazienti con IF omozigote, IF eterozigote o sitosterolemia.

Atorvastatina

In uno studio in aperto della durata di 8 settimane, pazienti pediatrici (6-17 anni di età) in stadio di Tanner 1 (N=15) e in stadio di Tanner 2 (N=24) affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote e con valori basali di C-LDL ? 4 mmol/L sono stati trattati rispettivamente con 5 o 10 mg di atorvastatina compresse masticabili o con 10 o 20 mg di atorvastatina compresse rivestite con film in somministrazione singola giornaliera. Il peso corporeo era l’unica covariata significativa nel modello di farmacocinetica della popolazione atorvastatina. La clearance orale apparente dell’atorvastatina nei soggetti pediatrici è apparsa simile a quella riscontrata negli adulti quando veniva scalata in modo allometrico in base al peso

corporeo. Riduzioni consistenti dei livelli di C-LDL e CT sono state osservate nell’intervallo posologico di esposizione all’atorvastatina e alla o-idrossiatorvastatina.

Anziani

Ezetimibe

Le concentrazioni plasmatiche dell’ezetimibe totale sono all’incirca 2 volte maggiori negli anziani

(? 65 anni) rispetto ai giovani (18-45 anni). La riduzione dei livelli di C-LDL e il profilo di sicurezza sono paragonabili fra individui anziani e giovani trattati con ezetimibe.

Atorvastatina

Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono più elevate negli anziani sani rispetto agli adulti giovani, mentre gli effetti sul profilo lipidico sono risultati comparabili a quelli osservati in popolazioni di pazienti più giovani.

Compromissione epatica

Ezetimibe

A seguito della somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe, l’AUC media per ezetimibe totale è aumentata di circa 1,7 volte nei pazienti con insufficienza epatica lieve (punteggio di Child-Pugh 5 o 6) rispetto ai soggetti sani. In uno studio di 14 giorni a dose multipla (10 mg/die) in pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9), l’AUC media per ezetimibe totale è aumentata di circa 4 volte al giorno 1 e al giorno 14 rispetto ai soggetti sani. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve. A causa degli effetti sconosciuti dell’aumentata esposizione a ezetimibe in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (punteggio di Child-Pugh > 9), ezetimibe non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Atorvastatina

Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono marcatamente aumentate (di circa 16 volte per quanto concerne la C_max e di circa 11 volte per quanto concerne l’AUC) in pazienti con epatopatia alcolica cronica (Child-Pugh B).

Compromissione renale

Ezetimibe

Dopo una singola dose da 10 mg di ezetimibe in pazienti con malattia renale grave (n=8; CrCl media

? 30 mL/min/1,73 m²), l’AUC media per ezetimibe totale è aumentata di circa 1,5 volte rispetto a soggetti sani (n=9).

Un ulteriore paziente in questo studio (sottoposto a trapianto renale e trattato con terapia farmacologica multipla comprendente ciclosporina) ha avuto un’esposizione a ezetimibe totale maggiore di 12 volte.

Atorvastatina

La malattia renale non ha alcuna influenza sulle concentrazioni plasmatiche o sugli effetti sul profilo lipidico di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi.

Sesso

Ezetimibe

Le concentrazioni plasmatiche di ezetimibe totale sono leggermente maggiori (20 % circa) nelle donne rispetto agli uomini. La riduzione del C-LDL e il profilo di sicurezza sono paragonabili in uomini e donne trattati con ezetimibe.

Atorvastatina

Le concentrazioni di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nelle donne sono diverse da quelle osservate negli uomini (nella donna: valori più elevati del 20 % circa per quanto riguarda la C_max e più bassi del

10 % circa per quanto riguarda l’AUC). Queste differenze si sono dimostrate prive di significatività clinica, non avendo prodotto differenze clinicamente significative negli effetti sul profilo lipidico tra uomini e donne.

Polimorfismo SLCO1B1

Atorvastatina

questa variante genotipica (c.521TT). In questi pazienti è possibile anche una compromissione genetica della captazione epatica di atorvastatina. Le possibili conseguenze sull’efficacia non sono note.

Atozet: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Atozet agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Atozet è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Atozet: dati sulla sicurezza

ATOZET

In studi di somministrazione concomitante con ezetimibe e atorvastatina della durata di 3 mesi condotti su ratti e cani, gli effetti tossici osservati sono stati essenzialmente quelli tipicamente associati alle statine. I reperti istopatologici simili a quelli causati dalle statine erano limitati al fegato. Alcuni degli effetti tossici sono stati più pronunciati di quelli osservati nel corso del trattamento con sole statine. Ciò viene attribuito alle interazioni farmacocinetiche e/o farmacodinamiche susseguenti alla co-somministrazione.

La co-somministrazione di ezetimibe e atorvastatina in femmine di ratto gravide ha indicato un aumento correlato al medicinale in sperimentazione della variazione scheletrica di “ossificazione ridotta delle sternebre” nel gruppo trattato con ezetimibe/atorvastatina ad alte dosi (1.000/108,6 mg/kg). Questa cosa può essere correlata alla diminuzione osservata nel peso corporeo fetale. In femmine di coniglio gravide è stata osservata una bassa incidenza di deformità scheletriche (fusione di sternebre, fusione delle vertebre caudali e variazione asimmetrica delle sternebre).

In una serie di saggi in vivo e in vitro, ezetimibe, somministrato da solo o in associazione con atorvastatina, non ha mostrato potenziale genotossico.

Ezetimibe

Studi sulla tossicità cronica di ezetimibe condotti sugli animali non hanno identificato organi bersaglio per gli effetti tossici. In cani trattati per quattro settimane con ezetimibe (? 0,03 mg/kg/die) la concentrazione di colesterolo nella bile cistica è aumentata da un fattore di 2,5 a 3,5. Tuttavia, in uno studio di un anno su cani trattati con dosi fino a 300 mg/kg/die non è stato osservato un aumento dell’incidenza di colelitiasi o di altri effetti epatobiliari. La significatività di questi dati per l’uomo non è nota. Non può essere escluso un rischio di litogenesi associato all’uso terapeutico di ezetimibe.

I test di carcinogenesi a lungo termine su ezetimibe sono stati negativi.

L’ezetimibe non ha avuto effetto sulla fertilità dei ratti maschio o femmina, non è risultato teratogenico nei ratti o nei conigli, né ha avuto effetti sullo sviluppo prenatale o postnatale. L’ezetimibe ha attraversato la barriera placentare in femmine di ratto e di coniglio gravide trattate con dosi multiple di 1.000 mg/kg/die.

Atorvastatina

Atorvastatina ha mostrato un potenziale mutageno e clastogenico negativo in una batteria di 4 test in vitro e 1 saggio in vivo. Atorvastatina non è risultata essere cancerogena nei ratti, ma nei topi trattati con alte dosi (tali da produrre un’AUC_0-24 _h da 6 a 11 volte più elevata rispetto a quella raggiunta nell’uomo alla dose più alta raccomandata) sono stati evidenziati adenomi epatocellulari in esemplari di sesso maschile e carcinomi epatocellulari in esemplari di sesso femminile. Ci sono evidenze derivanti dagli studi sperimentali sugli animali che gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi possano alterare lo sviluppo embrionale o fetale. Nei ratti, nei conigli e nei cani atorvastatina non ha prodotto effetti sulla fertilità e non ha mostrato potenziale teratogeno, tuttavia, è stata osservata tossicità fetale nei ratti e nei conigli con dosi tossiche per la madre. Lo sviluppo della prole di ratto è risultato ritardato e la sopravvivenza postnatale è apparsa ridotta con l’esposizione delle madri a dosi elevate di atorvastatina. Nei ratti ci sono state evidenze di trasferimento placentare. Nei ratti, le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina sono simili a quelle riscontrate nel latte. Non è noto se atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.

Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Atozet: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Atozet

Atozet: interazioni

Consultare le informazioni sulla prescrizione di tutti i farmaci usati in concomitanza per ottenere ulteriori informazioni sulle loro potenziali interazioni con atorvastatina e/o sulle potenziali alterazioni degli enzimi o dei trasportatori e sui possibili aggiustamenti della dose e dei regimi posologici.

Interazioni farmacodinamiche

Interazioni farmacocinetiche

ATOZET

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative durante la somministrazione concomitante di ezetimibe e atorvastatina.

Effetti di altri medicinali su ATOZET Ezetimibe

Antiacidi: la somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito la velocità di assorbimento di ezetimibe ma non ha avuto effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe. Tale diminuzione della velocità di assorbimento non è considerata significativa dal punto di vista clinico.

Colestiramina: la somministrazione concomitante di colestiramina ha ridotto l’area media sotto la curva (AUC) di ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) di circa il 55 %. La riduzione incrementale del colesterolo legato a lipoproteine a bassa densità (C-LDL) dovuta all’aggiunta di ATOZET alla colestiramina può essere attenuata da questa interazione (vedere paragrafo 4.2).

Ciclosporina: in uno studio condotto su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina

> 50 mL/min a dosi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola da 10 mg di ezetimibe ha prodotto un incremento di 3,4 volte (intervallo da 2,3 a 7,9 volte) della AUC media per ezetimibe totale rispetto a una popolazione sana di controllo proveniente da un altro studio e trattata con ezetimibe soltanto (n=17). In un differente studio, un paziente sottoposto a trapianto renale con insufficienza renale grave in terapia con ciclosporina e con diversi altri medicinali ha mostrato un’esposizione a ezetimibe totale

12 volte superiore rispetto a quella dei relativi controlli trattati con ezetimibe soltanto. In uno studio crossover a due periodi condotto su dodici soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con ciclosporina 100 mg in dose singola al giorno 7 ha prodotto un incremento medio del 15 % della AUC della ciclosporina (intervallo compreso fra una diminuzione del 10 % e un aumento del 51 %) rispetto a una dose singola di 100 mg di ciclosporina da sola. Non sono stati eseguiti studi controllati sull’effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sull’esposizione a ciclosporina in pazienti sottoposti a trapianto renale. Deve essere usata cautela quando si inizia il trattamento con ATOZET nel contesto di una terapia con ciclosporina. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti trattati con ATOZET e ciclosporina (vedere paragrafo 4.4).

Fibrati: la somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato le concentrazioni totali di ezetimibe rispettivamente di circa 1,5 e 1,7 volte. Sebbene tali aumenti non siano ritenuti significativi dal punto di vista clinico, la somministrazione concomitante di ATOZET con fibrati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).

Atorvastatina

Inibitori della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP): la somministrazione concomitante di medicinali inibitori di BCRP (ad es., elbasvir e grazoprevir) può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e un aumento del rischio di miopatia; pertanto, si deve prendere in considerazione un aggiustamento della dose di atorvastatina a seconda della dose prescritta. La co-somministrazione di elbasvir e grazoprevir con atorvastatina aumenta le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina di 1,9 volte (vedere Tabella 1); pertanto, la dose di ATOZET non deve essere superiore a 10/20 mg al giorno in pazienti in terapia concomitante con prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Inibitori del trasporto: gli inibitori delle proteine di trasporto (ad es., ciclosporina) possono aumentare l’esposizione sistemica ad atorvastatina (vedere Tabella 1). L’effetto dell’inibizione dei trasportatori per l’uptake epatico sulle concentrazioni di atorvastatina a livello epatocitario non è noto. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, si raccomanda la riduzione della dose di ATOZET e il monitoraggio clinico dell’efficacia (vedere Tabella 1).

Gemfibrozil/derivati dell’acido fibrico: l’uso di soli fibrati è occasionalmente associato a eventi di natura muscolare, inclusa la rabdomiolisi. Il rischio di incorrere in questi eventi può aumentare con l’uso concomitante di derivati dell’acido fibrico e atorvastatina.

Ezetimibe: l’uso di ezetimibe da solo è associato a eventi di natura muscolare, inclusa la rabdomiolisi. Il rischio di incorrere in questi eventi può pertanto aumentare con l’uso concomitante di ezetimibe e atorvastatina. Si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato di questi pazienti.

Colestipolo: le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate inferiori (del 25 % circa) quando colestipolo era somministrato in concomitanza con atorvastatina. Gli effetti sul profilo lipidico erano tuttavia maggiori quando atorvastatina e colestipolo venivano somministrati contemporaneamente rispetto a quando i due medicinali venivano somministrati da soli.

Acido fusidico: il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con statine. Il meccanismo di questa interazione (sia essa di farmacodinamica o di farmacocinetica o di entrambe) è ancora sconosciuto. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (compresi alcuni decessi) in pazienti che ricevevano questa combinazione.

Se è necessario il trattamento con acido fusidico per via sistemica, il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4.

Colchicina: sebbene non siano stati condotti studi di interazione con atorvastatina e colchicina, sono stati riportati casi di miopatia correlati alla somministrazione concomitante di atorvastatina e colchicina, pertanto si deve prestare cautela nel prescrivere atorvastatina in associazione a colchicina.

Daptomicina: il rischio di miopatia e/o rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante degli inibitori della HMG-CoA reduttasi con daptomicina. Si deve prendere in considerazione la sospensione temporanea di ATOZET in pazienti che assumono daptomicina a meno che i benefici della somministrazione concomitante non superino il rischio (vedere paragrafo 4.4).

Boceprevir: la somministrazione concomitante di atorvastatina e boceprevir aumenta l’esposizione ad atorvastatina. Quando la somministrazione concomitante con ATOZET si rende necessaria, si deve valutare l’inizio del trattamento con la dose di ATOZET più bassa possibile, con incremento graduale della dose fino all’ottenimento dell’effetto clinico desiderato associato a monitoraggio della sicurezza, senza superare la dose giornaliera di 10/20 mg. Per i pazienti già in trattamento con ATOZET, la dose di ATOZET non deve superare la dose giornaliera di 10/20 mg durante la somministrazione concomitante di boceprevir.

Effetti di ATOZET sulla farmacocinetica di altri medicinali Ezetimibe

Anticoagulanti: in uno studio condotto su dodici uomini adulti sani la somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg una volta al giorno) non ha avuto effetti significativi sulla biodisponibilità di warfarin e sul tempo di protrombina. Vi sono state tuttavia segnalazioni post-marketing di incrementi dell’International Normalised Ratio (INR) in pazienti trattati con ezetimibe in aggiunta a warfarin o a fluindione. Se ATOZET viene aggiunto a warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico o a fluindione, il valore dell’INR deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.4).

Atorvastatina

Digossina: in caso di co-somministrazione di dosi multiple di digossina e atorvastatina 10 mg, le concentrazioni di digossina allo stato stazionario sono risultate leggermente più elevate. I pazienti in trattamento con digossina devono essere sottoposti ad adeguato monitoraggio.

Contraccettivi orali: la somministrazione concomitante di atorvastatina con un contraccettivo orale ha determinato l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretisterone ed etinilestradiolo.

Warfarin: in uno studio clinico condotto su pazienti sottoposti a trattamento cronico con warfarin, la somministrazione concomitante di atorvastatina 80 mg al giorno e warfarin ha prodotto una leggera riduzione del tempo di protrombina di circa 1,7 secondi nei primi 4 giorni di trattamento, con un ritorno a valori di normalità entro 15 giorni dall’inizio della somministrazione di atorvastatina. Benché siano stati documentati solo casi molto rari di interazioni clinicamente significative con gli anticoagulanti, nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con ATOZET e abbastanza frequentemente nel corso delle prime fasi della terapia in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, è possibile passare al monitoraggio dei tempi di protrombina secondo gli intervalli normalmente raccomandati per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se la dose di ATOZET viene modificata o la somministrazione viene interrotta, occorre

ripetere la medesima procedura. La terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti.

Tabella 1

Effetti dei medicinali co-somministrati sulla farmacocinetica di atorvastatina

Medicinale co-somministrato e regime posologico	Atorvastatina		ATOZET
Medicinale co-somministrato e regime posologico	Dose (mg)	Variazione dell’AUC^&	Raccomandazione clinica^#
Tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg BID, 8 giorni (dal giorno 14 al giorno 21)	⁴⁰ mg il giorno 1, ¹⁰ mg il giorno 20	? 9,4 volte	Nei casi in cui si renda necessaria la co- somministrazione con ATOZET non superare i 10/10 mg di ATOZET al giorno. Per questi pazienti si raccomanda il monitoraggio clinico.
Ciclosporina 5,2 mg/kg/die, dose stabile	¹⁰ mg OD per ²⁸ giorni	? 8,7 volte
Lopinavir 400 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 giorni	²⁰ mg OD per 4 giorni	? 5,9 volte	Nei casi in cui si renda necessaria la co- somministrazione con ATOZET è raccomandato l’impiego di dosi di mantenimento di ATOZET più basse. In caso di dosi di ATOZET superiori a 10/20 mg si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Claritromicina 500 mg BID, 9 giorni	⁸⁰ mg OD per 8 giorni	? 4,4 volte
Saquinavir 400 mg BID/ritonavir 300 mg BID da giorni 5-7, aumentati a 400 mg BID il giorno 8, giorni 5-18, 30 min dopo la somministrazione di atorvastatina	⁴⁰ mg OD per 4 giorni	? 3,9 volte	Nei casi in cui si renda necessaria la co- somministrazione con ATOZET è raccomandato l’impiego di dosi di mantenimento di ATOZET più basse. In caso di dosi di ATOZET superiori a 10/40 mg si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Darunavir 300 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 9 giorni	¹⁰ mg OD per ⁴ giorni	? 3,3 volte
Itraconazolo 200 mg OD, 4 giorni	⁴⁰ mg SD	? 3,3 volte
Fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 giorni	¹⁰ mg OD per 4 giorni	? 2,5 volte
Fosamprenavir 1.400 mg BID, ¹⁴ giorni	¹⁰ mg OD per ⁴ giorni	? 2,3 volte

Medicinale co-somministrato e regime posologico	Atorvastatina		ATOZET
Medicinale co-somministrato e regime posologico	Dose (mg)	Variazione dell’AUC^&	Raccomandazione clinica^#
Nelfinavir 1.250 mg BID, 14 giorni	¹⁰ mg OD per 28 giorni	? 1,7 volte^	Nessuna raccomandazione specifica.
Succo di pompelmo, 240 mL OD*	⁴⁰ mg SD	? 37 %	L’assunzione concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo durante il trattamento con ATOZET è sconsigliata.
Diltiazem 240 mg OD, 28 giorni	⁴⁰ mg SD	? 51 %	Dopo l’inizio del trattamento con diltiazem o in seguito all’aggiustamento della dose di diltiazem si raccomanda di sottoporre questi pazienti ad un appropriato monitoraggio clinico.
Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni	¹⁰ mg SD	? 33 %^	In questi pazienti si raccomanda l’impiego di una dose massima più bassa e il monitoraggio clinico.
Amlodipina 10 mg, dose singola	⁸⁰ mg SD	? 18 %	Nessuna raccomandazione specifica.
Cimetidina 300 mg QID, 2 settimane	¹⁰ mg OD per 4 settimane	? inferiore all’1 %^	Nessuna raccomandazione specifica.
Antiacidi in sospensione a base di idrossido di magnesio e idrossido di alluminio, 30 mL QID, 2 settimane	¹⁰ mg OD per 4 settimane	? 35 %^	Nessuna raccomandazione specifica.
Efavirenz 600 mg OD, 14 giorni	¹⁰ mg per ³ giorni	? 41 %	Nessuna raccomandazione specifica.
Rifampicina 600 mg OD, 7 giorni (in co-somministrazione)	⁴⁰ mg SD	? 30 %	Se la co- somministrazione non può essere evitata, si raccomanda la co- somministrazione simultanea di ATOZET e rifampicina, con monitoraggio clinico.
Rifampicina 600 mg OD, 5 giorni (dosi separate)	⁴⁰ mg SD	? 80 %

Medicinale co-somministrato e regime posologico	Atorvastatina		ATOZET
Medicinale co-somministrato e regime posologico	Dose (mg)	Variazione dell’AUC^&	Raccomandazione clinica^#
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni	⁴⁰ mg SD	? 35 %	Non raccomandato.
Fenofibrato 160 mg OD, 7 giorni	⁴⁰ mg SD	? 3 %	Non raccomandato.
Boceprevir 800 mg TID, 7 giorni	⁴⁰ mg SD	? 2,3 volte	In questi pazienti si raccomanda l’impiego di una dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico. La dose di ATOZET non deve superare la dose giornaliera di 10/20 mg durante la co- somministrazione con boceprevir.
Elbasvir 50 mg OD/Grazoprevir 200 mg OD, 13 giorni	¹⁰ mg SD	? 1,94 volte	La dose di ATOZET non deve superare una dose giornaliera di 10/20 mg durante la co- somministrazione con prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir.
Glecaprevir 400 mg OD/Pibrentasvir 120 mg OD, 7 giorni	¹⁰ mg OD per ⁷ giorni	? 8,3 volte	La co-somministrazione con prodotti contenenti glecaprevir o pibrentasvir è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

& I dati espressi come variazione di x-volte rappresentano un semplice rapporto tra la co-somministrazione e atorvastatina

somministrata da sola (cioè, 1 volta = nessuna variazione). I dati espressi come variazione % rappresentano la differenza % rispetto ad atorvastatina somministrata da sola (cioè, 0 % = nessuna variazione).

# Per informazioni sulla significatività clinica vedere paragrafi 4.4 e 4.5.

^ Attività equivalente di atorvastatina totale

L’aumento è indicato dal simbolo “?”, la riduzione è indicata dal simbolo “?”

OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno

Tabella 2

Effetto di atorvastatina sulla farmacocinetica dei medicinali co-somministrati

Atorvastatina e regime posologico

Medicinale co-somministrato ATOZET Medicinale/dose (mg) Variazione dell’AUC^& Raccomandazione

clinica

⁸⁰ mg OD per 10 giorni	Digossina 0,25 mg OD, 20 giorni	? 15 %	I pazienti in trattamento con digossina devono essere monitorati in modo appropriato.
⁴⁰ mg OD per 22 giorni	Contraccettivo orale OD, 2 mesi -noretisterone 1 mg -etinilestradiolo 35 ?g	? 28 % ? 19 %	Nessuna raccomandazione specifica.
⁸⁰ mg OD per 15 giorni	* Fenazone, 600 mg SD	? 3 %	Nessuna raccomandazione specifica.
¹⁰ mg OD per 4 giorni	Fosamprenavir 1.400 mg BID, 14 giorni	? 27 %	Nessuna raccomandazione specifica.

& I dati espressi come variazione % rappresentano la differenza % rispetto ad atorvastatina somministrata da sola (cioè, 0 % =

nessuna variazione).

La co-somministrazione di dosi multiple di atorvastatina e fenazone ha mostrato un effetto lieve o non rilevabile sulla clearance di fenazone.

L’aumento è indicato dal simbolo “?”, la riduzione è indicata dal simbolo “?” OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno

Atozet: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Atozet: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

ATOZET altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, prima di mettersi alla guida o di utilizzare macchinari occorre considerare che sono stati segnalati casi di capogiro.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco