Incivo 375 mg compresse rivestite con film (Telaprevir): sicurezza e modo d’azione
Incivo 375 mg compresse rivestite con film (Telaprevir) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
INCIVO, in associazione a peginterferone alfa e ribavirina, è indicato per il trattamento dell’epatite C cronica di genotipo 1 in pazienti adulti con con epatopatia compensata (compresa la cirrosi):
che siano naïve al trattamento;
che siano stati precedentemente trattati con interferone alfa (pegilato o non pegilato) da solo o in associazione a ribavirina, compresi i pazienti recidivanti, i partial responder ed i null responder (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Incivo 375 mg compresse rivestite con film: come funziona?
Ma come funziona Incivo 375 mg compresse rivestite con film? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Incivo 375 mg compresse rivestite con film
Categoria farmacoterapeutica: antivirale ad azione diretta, codice ATC: J05AE11 Meccanismo d’azione
Telaprevir è un inibitore strutturale delle serina proteasi NS3•4A dell’HCV, essenziale per la
replicazione virale.
Studi in vitro
Attività di telaprevir verso l’HCV
In un test del replicone di HCV di sottotipo 1b, il valore di IC50 di telaprevir rispetto ad HCV wild type
era di 0,354 µM, paragonabile al valore di IC50 del sottotipo 1a del virus in forma infettiva pari a 0,28 µM.
Resistenza
Le varianti di HCV associate al fallimento virologico on treatment o a recidiva, sono state valutate da mutagenesi localizzata nel test del replicone. Le varianti V36A/M, T54A/S, R155K/T e A156S hanno conferito bassi livelli di resistenza in vitro a telaprevir (un aumento di 3-25 volte della IC50 di telaprevir) e le varianti A156V/T e V36M+R155K hanno conferito livelli più elevati di resistenza in vitro a telaprevir (aumento > 25 volte della IC50 di telaprevir). Le varianti del replicone generate da sequenze derivate da paziente hanno mostrato risultati analoghi.
La capacità di replicazione in vitro delle varianti resistenti a telaprevir è stata inferiore a quella del virus wild type.
Resistenza crociata
Le varianti resistenti a telaprevir sono state testate ai fini della resistenza crociata verso i rispettivi inibitori della proteasi nel sistema del replicone dell’HCV. I repliconi con una singola sostituzione alla posizione 155 o 156 e le varianti doppie con sostituzioni ai residui 36 e 155 hanno mostrato una resistenza crociata a tutti gli inibitori della proteasi analizzati con un’ampia gamma di sensibilità.
Tutte le varianti resistenti a telaprevir studiate sono rimaste completamente sensibili all‘interferone alfa, alla ribavirina ed agli inibitori nucleosidici e non nucleosidici della polimerasi di HCV nel sistema del replicone. Non esistono dati clinici su pazienti ritrattati, che avevano fallito la terapia con un inibitore della proteasi NS3-4A, come telaprevir, né ci sono dati su cicli ripetuti di trattamento con telaprevir.
Studi di virologia
Negli studi clinici di Fase 2 e 3 su telaprevir, erano rari i pazienti naïve e con un precedente fallimento terapeutico con varianti resistenti a telaprevir al basale (prima del trattamento) (V36M, T54A e R155K < 1% e T54S 2,7%). Una predominante resistenza a telaprevir al basale non preclude il successo terapeutico con telaprevir, peginterferone alfa e ribavirina. L’impatto al basale di varianti predominanti resistenti a telaprevir è più probabile nei pazienti con una scarsa risposta all’interferone, come i pregressi null responder.
Un totale di 215 pazienti su 1.169 trattati con un regime terapeutico di tipo T12/PR in uno studio clinico di Fase 3 ha presentato un fallimento virologico durante il trattamento (n = 125) o una recidiva (n = 90). In base alle analisi di sequenziamento di popolazione, relative all’HCV in questi
215 pazienti, l’emergenza delle varianti di HCV resistenti a telaprevir è stata riscontrata in 105 (84%) fallimenti virologici e in 55 (61%) pazienti recidivanti ed il virus wild type è stato individuato in
15 (12%) fallimenti virologici e in 24 (27%) pazienti recidivanti. I dati di sequenziamento dell’HCV non erano disponibili per 16 (7%) soggetti. Le analisi della sequenza delle varianti resistenti a telaprevir hanno identificato sostituzioni nelle 4 posizioni nella regione della proteasi NS3-4A, compatibili con il meccanismo d’azione di telaprevir (V36A/M, T54A/S, R155K/T e A156S/T/V). Nello studio clinico di Fase 3 C211, non ci sono state differenze nel tipo delle varianti emergenti tra i pazienti che hanno ricevuto 1.125 mg di telaprevir due volte al giorno (b.i.d.) e i pazienti che hanno ricevuto 750 mg di telaprevir ogni 8 ore (q8h). In entrambi i gruppi di trattamento una percentuale simile di pazienti aveva varianti resistenti a telaprevir al momento del fallimento. Il fallimento virologico durante il trattamento con telaprevir è stato principalmente associato a varianti resistenti di livello più elevato e la recidiva è stata associata alle varianti resistenti di livello inferiore o al virus wild type.
I pazienti con HCV di genotipo 1a avevano principalmente varianti singole V36M e R155K o in combinazione, mentre i pazienti con HCV di genotipo 1b avevano soprattutto varianti V36A, T54A/S e A156S/T/V. La differenza è probabilmente dovuta alla barriera genetica più alta per le sostituzioni V36M e R155K del genotipo 1b rispetto al genotipo 1a. Fra i pazienti trattati con telaprevir, i fallimenti virologici durante il trattamento sono stati più frequenti in pazienti con genotipo 1a rispetto al genotipo 1b e nei pazienti null responder precedenti, rispetto ad altre popolazioni (pazienti naïve, pazienti recidivanti, pazienti partial responder; vedere paragrafo 5.1, Esperienza clinica, Efficacia in pazienti adulti precedentemente trattati).
Il profilo di resistenza osservato nello studio HPC3008 nei pazienti co-infetti da HCV/HIV-1 era simile al profilo di resistenza dei pazienti con la sola infezione da HCV.
Il profilo di resistenza osservato nello Studio HPC3006 in pazienti infetti da HCV-1 naive al trattamento e pre-trattati,che sono stati sottoposti a trapianto di fegato e che erano in un regime stabile degli immunosoppressori tacrolimus o ciclosporin A, si è rivelato essere simile al profilo di resistenza osservato in pazienti infetti da HCV-1 senza trapianto di fegato.
Le analisi di follow-up, relative a pazienti trattati con INCIVO che non hanno raggiunto una SVR, hanno mostrato che era aumentata la popolazione di virus wild type e la popolazione di varianti resistenti a telaprevir era diventata non rilevabile nel tempo dopo il termine del trattamento con telaprevir. In un gruppo di 255 pazienti naïve e di pazienti precedentemente trattati, provenienti dagli
studi di Fase 3 108, 111, C216, in cui sono emerse varianti resistenti a telaprevir durante il trattamento, 152 (60%) pazienti non presentavano più varanti resistenti rilevabili mediante il sequenziamento della popolazione (follow-up mediano di 10 mesi). Delle 393 varianti resistenti rilevabili nei 255 pazienti, il 68% di varianti NS3-36, l’84% di NS3-54, il 59% di NS3-155, l’86% di NS3-156 e il 52% di NS3-36M+NS3-155K non erano più rilevabili.
In uno studio di follow-up di 98 pazienti naïve e con un precedente fallimento terapeutico, trattati con un regime a base di INCIVO in uno studio di Fase 2 o Fase 3, senza ottenere alcuna SVR, non sono state più rilevate varianti resistenti a telaprevir nell’85% (83/98) dei pazienti (follow-up mediano di 27,5 mesi). L’analisi di sequenziamento clonale di un sottogruppo di pazienti con HCV wild type dopo il sequenziamento della popolazione (n = 20), rispetto alla frequenza di varianti resistenti prima dell’inizio del trattamento con telaprevir e al follow-up, ha mostrato che la popolazione di varianti di HCV in tutti i pazienti era ritornata ai livelli del pre-trattamento. Il tempo mediano perchè le varianti resistenti a telaprevir diventassero non rilevabili mediante sequenziamento di popolazione era più lungo per le varianti NS3-36 (6 mesi), NS3-155 (9 mesi) e NS3-36M+NS3-155K (12 mesi), prevalentemente osservate in pazienti con genotipo 1a, rispetto alle varianti NS3-54 (2 mesi) e
NS3-156 (3 mesi) prevalentemente osservato con il genotipo 1b.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia e la sicurezza di INCIVO in pazienti con epatite C cronica di genotipo 1 sono state valutate in quattro studi di Fase 3: 3 nei pazienti naïve e 1 nei pazienti già precedentemente trattati (pazienti recidivanti, partial responder e null responder). I pazienti di questi studi, 108, 111 e C216, presentavano epatopatia compensata, HCV RNA rilevabile ed istopatologia epatica compatibile con epatite C cronica. Salvo diversa indicazione, INCIVO è stato somministrato a un dosaggio di 750 mg ogni 8 ore (q8h); la dose di peginterferone alfa-2a era di 180 µg/settimana e la dose di ribavirina era di
1.000 mg/die (pazienti con peso < 75 kg) o di 1.200 mg/die (pazienti con peso ? 75 kg). I valori plasmatici di HCV RNA sono stati misurati utilizzando il test HCV COBAS® TaqMan® (versione 2.0), per l’utilizzo con High Pure System. Il test ha avuto un limite inferiore di quantificazione di 25 UI/ml.
Nella descrizione dei risultati degli studi di Fase 3 108, 111 e C216, l’SVR, considerata come eradicazione virologica, è stata definita sulla base della valutazione dell’HCV RNA nella finestra di visita della settimana 72 dello studio, usando l’ultima misurazione nella finestra. Nel caso di dati mancanti all’interno della finestra della settimana 72, è stato usato l’ultimo punto di rilevazione di HCV RNA dalla settimana 12 di follow-up in poi. Inoltre, per determinare l’SVR, è stato utilizzato il limite di quantificazione di 25 UI/ml.
Nella descrizione dei risultati degli studi di Fase 3 C211, HPC3008 e HPC3006, l’SVR12, considerata come eradicazione virologica, è stata definita sulla base della valutazione dell’HCV RNA sotto il limite di quantificazione (25 UI/ml), usando l’ultima misurazione nella finestra, 12 settimane dopo la fine del trattamento previsto.
Efficacia nei pazienti adulti naïve Studio C211
Lo studio C211 era uno studio clinico di Fase 3, randomizzato, in aperto, condotto in pazienti naïve. che erano stati randomizzati a uno di due gruppi di trattamento: INCIVO 750 mg ogni 8 ore [T12(q8h)/PR] o INCIVO 1.125 mg due volte al giorno [T12(b.i.d.)/PR] in associazione a peginterferone alfa-2a e ribavirina. L’obiettivo primario era di dimostrare la non inferiorità di T12(b.i.d.)/PR su T12(q8h)/PR. Tutti i pazienti hanno ricevuto 12 settimane di trattamento con INCIVO in associazione a peginterferone alfa-2a e ribavirina. Alla settimana 12, si è conclusa la somministrazione di INCIVO e i pazienti hanno continuato il trattamento con peginterferone alfa-2a e ribavirina. La durata totale del trattamento era determinata sulla base della risposta virologica individuale dei pazienti in trattamento. Se un paziente raggiungeva alla settimana 4 HCV RNA non rilevabile (target non identificato), la durata totale del trattamento era di 24 settimane. Altrimenti, la durata totale del trattamento era di 48 settimane.
I 740 pazienti reclutati avevano un’età media di 51 anni (intervallo: 18 – 70); il 60% dei pazienti era di sesso maschile; il 21% aveva un indice di massa corporea ? 30 kg/m2; il 5% era di etnia afro-
americana; il 2% era asiatica; l’85% aveva livelli al basale di HCV RNA ? 800.000 UI/ml; il
15% aveva fibrosi a ponte; il 14% aveva cirrosi; il 57% aveva il genotipo 1a di HCV e il 43% aveva genotipo 1b di HCV.
La percentuale di SVR12 per il gruppo T12(b.i.d.)/PR era 74% (274/369) rispetto a 73% (270/371) nel gruppo T12(q8h)/PR con un intervallo di confidenza della differenza al 95%: -4,9%, 12,0%. Il limite inferiore dell’IC 95% (-4,9%) era maggiore rispetto al margine di non inferiorità di -11% e pertanto è stata dimostrata la non inferiorità di T12(b.i.d.)/PR su T12(q8h)/PR. La Tabella 5 mostra le percentuali di risposta per il gruppo T12(b.i.d.)/PR e il gruppo T12(q8h)/PR.
| Tabella 5: Percentuali di risposta: Studio C211 | ||
|---|---|---|
| Esito del trattamento |
T12(b.i.d.)/PR N = 369 % (n/N) |
T12(q8h)/PR N = 371 % (n/N) |
| SVR12 | 74% (274/369) | 73% (270/371) |
|
HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alla settimana 4a |
69% (256/369) | 67% (250/371) |
|
HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alle settimane 4 e 12 |
66% (244/369) | 63% (234/371) |
|
SVR nei pazienti con HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alle settimane 4 e 12 |
89% (218/244) | 89% (209/234) |
|
SVR nei pazienti che non hanno avuto HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alle settimane 4 e12 |
45% (56/125) | 45% (61/137) |
| Pazienti senza SVR | 26% (95/369) | 27% (101/371) |
| Fallimento virologico in trattamentob | 10% (38/369) | 10% (36/371) |
| Recidivac | 8% (23/300) | 6% (19/293) |
| Altrod | 9% (34/369) | 12% (46/371) |
T12(b.i.d.)/PR: INCIVO 1.125 mg due volte al giorno per 12 settimane con peginterferone alfa-2a e ribavirina per 24 o 48 settimane; T12(q8h)/PR: INCIVO 750 mg ogni 8 ore per 12 settimane con peginterferone alfa-2a e ribavirina per 24 o 48 settimane
Pazienti con durata totale del trattamento pianificata di 24 settimane.
Il fallimento virologico in corso di trattamento include i pazienti che andavano incontro alla stopping rule e/o avevano un breakthrough virologico.
La recidiva era definita come avere meno di 25 UI/ml alla fine pianificata del trattamento seguita da HCV RNA
? 25 UI/ml all’ultima osservazione all’interno della finestra di visita di follow-up per la SVR. Il denominatore nel calcolo della percentuale di recidiva rappresenta il numero dei pazienti con risposta di fine trattamento (HCV RNA
< 25 UI/ml).
Altro include pazienti con HCV RNA rilevabile alla fine pianificata del trattamento ma che non hanno avuto
breakthrough virologico e pazienti con una valutazione di SVR mancante durante il follow-up programmato.
La Tabella 6 mostra la percentuale di SVR per il genotipo IL28B e lo stadio di fibrosi epatica al basale.
| Tabella 6: Percentuali di SVR per i sottogruppi di pazienti: Studio C211 | ||
|---|---|---|
| Sottogruppo |
T12(b.i.d.)/PR N = 369 % (n/N) |
T12(q8h)/PR N = 371 % (n/N) |
| Genotipo IL28B | ||
| CC | 92% (97/105) | 87% (92/106) |
| CT | 67% (139/206) | 68% (141/208) |
| TT | 66% (38/58) | 65% (37/57) |
| Fibrosi epatica al basale | ||
| Assenza di fibrosi o fibrosi minima | 80% (138/172) | 79% (140/177) |
| Fibrosi portale | 79% (75/95) | 80% (68/85) |
| Fibrosi a ponte | 67% (32/48) | 64% (38/59) |
| Cirrosi | 54% (29/54) | 49% (24/49) |
|---|
T12(b.i.d.)/PR: INCIVO 1.125 mg due volte al giorno per 12 settimane con peginterferone alfa-2a e ribavirina per 24 o 48 settimane;
T12(q8h)/PR: INCIVO 750 mg ogni 8 ore per 12 settimane con peginterferone alfa-2a e ribavirina per 24 o 48 settimane
Studio 108 (ADVANCE)
Lo studio 108 era uno studio clinico di Fase 3, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato con placebo, condotto in pazienti naïve. INCIVO è stato somministrato per le prime 8 settimane di trattamento (regime T8/PR) o per le prime 12 settimane di trattamento (regime
T12/PR), in associazione a peginterferone alfa-2a e a ribavirina per 24 o 48 settimane. I pazienti, in cui l’HCV RNA non era rilevabile (target non identificato) alle settimane 4 e 12, hanno ricevuto il trattamento con peginterferone alfa-2a e ribavirina per 24 settimane e i pazienti, che avevano
HCV RNA rilevabile (target non identificato) alla settimana 4 e alla settimana 12, hanno ricevuto peginterferone alfa-2a e ribavirina per 48 settimane. Il regime di controllo (Pbo/PR) aveva una durata di trattamento fissa di 48 settimane con placebo corrispondente a telaprevir per le prime 12 settimane e peginterferone alfa-2a e ribavirina per 48 settimane.
I 1.088 pazienti arruolati avevano un’età mediana di 49 anni (intervallo: 18 – 69); il 58% dei pazienti era di sesso maschile; il 23% aveva un indice di massa corporea ? 30 kg/m2; il 9% era di etnia afro- americana; l’11% era ispanico o latino; il 77% aveva livelli basali di HCV RNA ? 800.000 UI/ml; il 15% presentava fibrosi grave; il 6% presentava cirrosi; il 59% aveva HCV di genotipo 1a e il
40% aveva HCV di genotipo 1b.
La percentuale di SVR per il gruppo T8/PR è stata del 72% (261/364) (P < 0,0001 rispetto al gruppo Pbo/PR48). La Tabella 7 mostra le percentuali di risposta per i gruppi raccomandati T12/PR e Pbo/PR48.
| Tabella 7: Percentuali di risposta: Studio 108 | ||
|---|---|---|
| Esito del trattamento |
T12/PR N = 363 n/N (%) |
Pbo/PR48 N = 361 n/N (%) |
| SVRa |
79% (285/363) (74%, 83%)b |
46% (166/361) (41%, 51%)b |
| HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alle settimane 4 e 12 (eRVR) | 58% (212/363) | 8% (29/361) |
| SVR in pazienti eRVR | 92% (195/212) | 93% (27/29) |
| No eRVR | 42% (151/363) | 92% (332/361) |
| SVR in pazienti no eRVR | 60% (90/151) | 42% (139/332) |
| HCV RNA < 25 UI/ml alla Fine del Trattamento | 82% (299/363) | 62% (225/361) |
| Recidiva | 4% (13/299) | 26% (58/225) |
T12/PR: INCIVO per 12 settimane con peginterferone alfa-2a e ribavirina, per 24 o 48 settimane;
Pbo/PR: placebo per 12 settimane con peginterferone alfa-2a e ribavirina, per 48 settimane
P < 0,0001; T12/PR rispetto a Pbo/PR48. La differenza nei tassi di SVR (intervallo di confidenza del 95%) tra i gruppi T12/PR e Pbo/PR è stata di 33 (26, 39).
95% intervallo di confidenza
Le percentuali di SVR erano maggiori (differenza assoluta di almeno il 28%) per il gruppo T12/PR rispetto al gruppo Pbo/PR48 nei sottogruppi suddivisi per sesso, età, razza, etnicità, indice di massa corporea, sottotipo del genotipo di HCV, HCV RNA basale (< 800.000, ? 800.000 UI/ml) ed entità della fibrosi epatica. La Tabella 8 mostra le percentuali di SVR per sottogruppi di pazienti.
| Tabella 8: Percentuali SVR per sottogruppi di pazienti: Studio 108 | ||
|---|---|---|
| Sottogruppo | T12/PR | Pbo/PR |
| Uomini | 78% (166/214) | 46% (97/211) |
| da 45 a ? 65 anni | 73% (157/214) | 39% (85/216) |
| Neri | 62% (16/26) | 29% (8/28) |
| Ispanico-latini | 77% (27/35) | 39% (15/38) |
| BMI ? 30 kg/m2 | 73% (56/77) | 44% (38/87) |
|---|---|---|
| HCV RNA basale ? 800.000 UI/ml | 77% (215/281) | 39% (109/279) |
| HCV genotipo 1a | 75% (162/217) | 43% (90/210) |
| HCV genotipo 1b | 84% (119/142) | 51% (76/149) |
| Fibrosi epatica basale | ||
|
Assenza di fibrosi, fibrosi minima o fibrosi portale |
82% (237/290) | 49% (140/288) |
| Fibrosi a ponte | 63% (33/52) | 35% (18/52) |
| Cirrosi | 71% (15/21) | 38% (8/21) |
T12/PR: INCIVO per 12 settimane con peginterferone alfa-2a e ribavirina, per 24 o 48 settimane; Pbo/PR: placebo per 12 settimane con peginterferone alfa-2a e ribavirina, per 48 settimane
Studio 111 (ILLUMINATE)
Lo studio 111 era uno studio clinico in aperto di Fase 3, randomizzato, condotto in pazienti naïve. Il disegno dello studio era finalizzato al confronto delle percentuali di SVR in pazienti con HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alle settimane 4 e 12 trattati con INCIVO per 12 settimane, in associazione a peginterferone alfa-2a e a ribavirina per 24 (regime T12/PR24) o 48 settimane (regime T12/PR48). Alla settimana 20, i pazienti con HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alle settimane 4 e 12, sono stati randomizzati a ricevere il trattamento con peginterferone alfa e ribavirina per 24 o 48 settimane. La valutazione primaria è stata una valutazione di non inferiorità, utilizzando un margine di -10,5%, del regime da 24 settimane, rispetto al regime da 48 settimane, in soggetti con HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alle settimane 4 e 12.
I 540 pazienti arruolati avevano un’età media di 51 anni (intervallo: 19 – 70); il 60% dei pazienti era di sesso maschile; il 32% aveva un indice di massa corporea ? 30 kg/m2; il 14% era di pelle nera; il 10% era ispanico o latino; l’82% aveva livelli basali di HCV RNA > 800.000 UI/ml; il 16% aveva fibrosi grave; l’11% presentava cirrosi; il 72% aveva HCV di genotipo 1a e il 27% aveva HCV di
genotipo 1b.
Un numero totale di 352 (65%) pazienti aveva un HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alle settimane 4 e 12. La Tabella 9 mostra le percentuali di risposta. Nei pazienti con HCV-RNA non rilevabile (target non identificato) alle settimane 4 e 12, non c’è stato alcun beneficio a prolungare il trattamento con peginterferone alfa-2a e ribavirina a 48 settimane (differenza delle percentuali di SVR di 2%; intervello di confidenza del 95%: -4%, 8%).
| Tabella 9: Percentuali di risposta: Studio 111 | |||
|---|---|---|---|
|
Pazienti con HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alle settimane 4 e 12 |
T12/PR Tutti i pazientia N = 540 |
||
| Esito del trattamento | T12/PR24 N = 162 | T12/PR48 N = 160 | |
| SVR |
92% (149/162) (87%, 96%)b |
90% (144/160) (84%, 94%)b |
74% (398/540) (70%, 77%)b |
| HCV RNA < 25 UI/ml alla Fine del Trattamento | 98% (159/162) | 93% (149/160) | 79% (424/540) |
| Recidiva | 6% (10/159) | 1% (2/149) | 4% (19/424) |
T12/PR24: INCIVO per 12 settimane con peginterferone alfa-2a e ribavirina, per 24 settimane;
T12/PR48: INCIVO per 12 settimane con peginterferone alfa-2a e ribavirina, per 48 settimane
Tutti i pazienti comprendono i 322 pazienti con HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alle settimane 4
e 12 e gli altri 218 pazienti trattati nello studio (118 senza HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alla settimana 4 e alla settimana 12 e 100 che hanno interrotto lo studio prima della settimana 20, una volta avvenuta la randomizzazione).
Intervallo di confidenza al 95%
La percentuale di SVR per i pazienti neri era del 62% (45/73). La Tabella 10 mostra le percentuali di SVR per entità di fibrosi epatica al basale.
| Tabella 10: Percentuali di SVR per entità di fibrosi epatica al basale: Studio 111 | |||
|---|---|---|---|
| Sottogruppo |
Pazienti con HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alle settimane 4 e 12 |
T12/PR Tutti i pazientia |
|
| T12/PR24 | T12/PR48 | ||
|
Assenza di fibrosi, fibrosi minima o fibrosi portale |
96% (119/124) | 91% (115/127) | 77% (302/391) |
| Fibrosi a ponte | 95% (19/20) | 86% (18/21) | 74% (65/88) |
| Cirrosi | 61% (11/18) | 92% (11/12) | 51% (31/61) |
T12/PR24: INCIVO per 12 settimane con peginterferone alfa-2a e ribavirina, per 24 settimane;
T12/PR48: INCIVO per 12 settimane con peginterferone alfa-2a e ribavirina, per 48 settimane
a Tutti i pazienti comprendono i 322 pazienti con HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alle settimane 4
e 12 e gli altri 218 pazienti trattati nello studio (118 senza HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alla settimana 4 e alla settimana 12 e 100 che hanno interrotto lo studio prima della settimana 20, una volta avvenuta la randomizzazione).
Efficacia nei pazienti adulti precedentemente trattati Studio C216 (REALIZE)
Lo studio C216 era uno studio clinico di Fase 3 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in pazienti che non avevano raggiunto una SVR con il precedente trattamento con peginterferone alfa-2a e ribavirina o peginterferone alfa-2b e ribavirina. Lo studio ha arruolato pazienti con precedente recidiva (pazienti con HCV RNA non rilevabile alla fine del trattamento con un regime terapeutico a base di interferone pegilato, ma con HCV RNA rilevabile entro 24 settimane di follow-up del trattamento) e precedenti pazienti non-responder (pazienti che non avevano raggiunto livelli non rilevabili di HCV RNA durante o al termine di un ciclo precedente di trattamento di almeno
12 settimane). La popolazione non-responder era costituita da 2 sottogruppi: pazienti partial responder al precedente trattamento (riduzione maggiore o uguale a 2 log10 dei livelli di HCV RNA alla settimana 12, che non hanno tuttavia raggiunto un livello di HCV RNA non rilevabile alla fine del trattamento con un peginterferone e ribavirina) e pazienti null responder (riduzione di meno di 2 log10 nei livelli di HCV RNA alla settimana 12 del precedente trattamento con peginterferone e ribavirina).
I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:2:1 a uno dei tre gruppi di trattamento: avvio simultaneo (T12/PR48): INCIVO dal giorno 1 fino alla settimana 12 compresa; avvio ritardato (T12(DS)/PR48): INCIVO dalla settimana 5 fino alla settimana 16 compresa; Pbo/PR48: placebo fino alla settimana 16 compresa. Tutti i regimi terapeutici hanno avuto una durata di trattamento con peginterferone alfa-2a e ribavirina di 48 settimane.
I 662 pazienti arruolati avevano un’età media di 51 anni (intervallo: 21 – 70); il 70% dei pazienti era di sesso maschile; il 26% aveva un indice di massa corporea ? 30 kg/m2; il 5% era di pelle nera; l’11% era ispanico o latino; l’89% aveva livelli basali di HCV RNA > 800.000 UI/ml; il 22% aveva fibrosia ponte; il 26% presentava cirrosi; il 54% aveva HCV di genotipo 1a e il 46% aveva HCV di
genotipo 1b.
Le percentuali di SVR per il gruppo T12(DS)/PR erano dell’88% (124/141) per i pazienti con precedente recidiva, del 56% (27/48) per i pazienti precedenti partial responder e del 33% (25/75) per i pazienti precedenti null responder. La Tabella 11 mostra le percentuali di risposta per l’avvio simultaneo raccomandato (T12/PR48) e per il braccio di trattamento Pbo/PR48.
| Tabella 11: Percentuali di risposta: Studio C216 | ||
|---|---|---|
| Esito del trattamento |
T12/PR48 % (n/N) |
Pbo/PR48 % (n/N) |
| SVR | ||
| Pazienti con precedente recidivaa | 84% (122/145) | 22% (15/68) |
| (77%, 90%)b | (13%, 34%)b | |
|
pazienti Precedenti partial responder a |
61% (30/49) | 15% (4/27) |
| (46%, 75%)b | (4%, 34%)b | |
|
pazienti Precedenti null responder a |
31% (22/72) (20%, 43%)b |
5% (2/37) (1%, 18%)b |
|---|---|---|
| HCV RNA < 25 UI/ml alla Fine del Trattamento | ||
| Pazienti con precedente recidiva | 87% (126/145) | 63% (43/68) |
| pazienti in precedenza partial responder | 73% (36/49) | 15% (4/27) |
| pazienti in precedenza null responder | 39% (28/72) | 11% (4/37) |
| Recidiva | ||
| Pazienti con precedente recidiva | 3% (4/126) | 63% (27/43) |
| pazienti in precedenza partial responder | 17% (6/36) | 0% (0/4) |
| pazienti in precedenza null responder | 21% (6/28) | 50% (2/4) |
T12/PR48: INCIVO per 12 settimane seguito da placebo per 4 settimane, in associazione a peginterferone alfa-2a e ribavirina, per 48 settimane;
Pbo/PR48: placebo per 16 settimane in associazione a peginterferone alfa-2a e ribavirina, per 48 settimane
P < 0,001, T12/PR rispetto a Pbo/PR48. La differenza nelle percentuali di SVR (intervallo di confidenza al 95%) fra i
gruppi T12/PR e Pbo/PR era di 63 (51, 74) per i pazienti con precedente recidiva, 46 (27, 66) per i pazienti partial responder precedenti e del 26 (13, 39) per i pazienti null responder precedenti.
intervallo di confidenza al 95%
Per tutte le popolazioni nello studio (pazienti con precedente recidiva, partial responder e null responder), le percentuali di SVR erano maggiori per il gruppo T12/PR rispetto al gruppo Pbo/PR48 in tutti i sottogruppi suddivisi per sesso, razza, etnicità, indice di massa corporea, sottotipo del genotipo di HCV, livello basale di HCV RNA ed entità della fibrosi epatica. La Tabella 12 mostra percentuali di SVR per entità di fibrosi epatica.
| Tabella 12: Percentuali di SVR per entità di fibrosi epatica al basale: Studio C216 | ||
|---|---|---|
| Entità di fibrosi epatica | T12/PR | Pbo/PR48 |
| Pazienti con precedente recidiva | ||
| Assenza di fibrosi minima o fibrosi portale | 84% (68/81) | 32% (12/38) |
| Fibrosi a ponte | 86% (31/36) | 13% (2/15) |
| Cirrosi | 82% (23/28) | 7% (1/15) |
| pazienti in recedenza partial responder | ||
| Assenza o fibrosi minimao fibrosi portale | 79% (19/24) | 18% (3/17) |
| Fibrosi a ponte | 71% (5/7) | 0 (0/5) |
| Cirrosi | 33% (6/18) | 20% (1/5) |
| pazienti in precedenza null responder | ||
| Assenza o fibrosi minima o fibrosi portale | 31% (9/29) | 6% (1/18) |
| Fibrosi a ponte | 47% (8/17) | 0 (0/9) |
| Cirrosi | 19% (5/26) | 10% (1/10) |
T12/PR48: INCIVO per 12 settimane seguito da placebo per 4 settimane, in associazione a peginterferone alfa-2a e ribavirina, per 48 settimane;
Pbo/PR48: placebo per 16 settimane in associazione a peginterferone alfa-2a e ribavirina, per 48 settimane
La tabella 13 mostra i tassi di risposta SVR alla settimana 4 (< 1 log10 or ? 1 log10 riduzione in HCV RNA) per i pazienti in precedenza partial responder e pazienti in precedenza null responder nel gruppo T12(DS)/PR48.
| Tabella 13: Tassi di risposta SVR alla settimana 4 (< 1 log10 or ? 1 log10 riduzione) nel gruppo T12(DS)/PR48: Studio C216 | ||
|---|---|---|
| Risposta al precedente trattamento |
T12(DS)/PR % (n/N)a |
|
| < 1 log10 riduzione dell’ HCV RNA alla settimana 4 | ? 1 log10 riduzione dell’ HCV RNA alla settimana 4 | |
| pazienti in precedenza partial responder | 56% (10/18) | 63% (17/27) |
| pazienti in precedenza null responder | 15% (6/41) | 54% (15/28) |
|---|
inclusi solamente i dati su pazienti che erano disponibili alla settimana 4
Studio 106 e studio 107
Lo studio 106 era uno studio clinico di Fase 2 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha arruolato pazienti che avevano fallito un precedente trattamento con peginterferone alfa-2a e ribavirina o peginterferone alfa-2b e ribavirina. Fra i pazienti con precedente recidiva nel gruppo di trattamento T12/PR24 con HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alle settimane 4 e 12 della terapia, la percentuale di SVR era di 89% (25/28) e quella delle recidive era del 7%.
Lo studio 107 era uno studio di rollover in aperto, per pazienti trattati nel gruppo di controllo (placebo, peginterferone alfa-2a e ribavirina) di uno studio di Fase 2 di telaprevir e che non avevano raggiunto una SVR nello studio di Fase 2. Fra i pazienti con precedente recidiva nel gruppo di trattamento T12/PR24 con HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alle settimane 4 e 12 della terapia, la percentuale di SVR era del 100% (24/24).
Uso di peginterferone alfa 2a o 2b
Nello studio C208 di Fase 2, in aperto, randomizzato, condotto in pazienti naïve, sono stati studiati due tipi di peginterferone alfa (2a e 2b).
Tutti i pazienti sono stati trattati per 12 settimane con INCIVO in associazione alla terapia standard con peginterferone alfa/ribavirina. I pazienti sono stati randomizzati a 1 dei 4 gruppi di trattamento:
INCIVO 750 mg ogni 8 ore con una dose di peginterferone alfa-2a da 180 ?g/settimana e di ribavirina a 1.000 o 1.200 mg/die
INCIVO 750 mg ogni 8 ore con una dose di peginterferone alfa-2b da 1,5 ?g/kg/settimana e di ribavirina da 800 o 1.200 mg/die
INCIVO 1.125 mg ogni 12 ore con una dose di peginterferone alfa-2a da 180 ?g/settimana e di ribavirina da 1.000 o 1.200 mg/die
INCIVO 1.125 mg ogni 12 ore con una dose di peginterferone alfa-2b da 1,5 ?g/kg/settimana e di ribavirina da 800 o 1.200 mg/die
Peginterferone alfa-2a/peginterferone alfa-2b e ribavirina sono stati impiegati secondo il corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
Alla settimana 12, terminato il trattamento con INCIVO, i pazienti hanno continuato solo la terapia standard. Il 73,8% (59/80) dei pazienti nel gruppo aggregato peginterferone alfa-2a soddisfacevano i criteri (HCV RNA non rilevabile (target non identificato) dopo 4 settimane fino alla settimana 20) per la riduzione della durata del trattamento peginterferone/ribavirina a 24 settimane contro il 61,7% (50/81) dei pazienti nel gruppo aggregato di peginterferone alfa-2b.
| Tabella 14: Percentuali di risposta aggregate: Studio C208 | ||
|---|---|---|
| Esito del trattamento |
T12P(2a)R48 N = 80 (%) n/N |
T12P(2b)R48 N = 81 (%) n/N |
| SVRa | 83,8 (67/80) | 81,5 (66/81) |
| Breakthrough virologico | 5 (4/80) | 12,3 (10/81) |
| Ricaduta | 8,1 (6/74b) | 4,2 (3/71b) |
T12/P(2a)R48: INCIVO per 12 settimane in associazione con peginterferone alfa-2a e ribavirina per 24 o 48 settimane T12/P(2b)R48: INCIVO per 12 settimane in associazione con peginterferone alfa-2b e ribavirina per 24 o 48 settimane a 95% intervallo di confidenza per le differenze era (-10,8; 12,1)
Denominatore era il numero di pazienzi con HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alla fine del trattamento
Dati di efficacia a lungo termine Studio 112 (EXTEND)
Uno studio di follow-up della durata di 3 anni condotto in pazienti che avevano raggiunto una SVR con un regime di trattamento a base di INCIVO, ha dimostrato che > 99% (122/123) di pazienti ha mantenuto il proprio status di SVR per tutto il periodo di follow-up disponibile (durata media di
22 mesi).
Efficacia negli adulti con co-infezione HCV/HIV Studio 110
Lo Studio 110 era uno studio di fase II randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo condotto nei pazienti con co-infezione cronica da HCV genotipo 1/HIV che erano naïve al trattamento per l’epatite C. I pazienti arruolati potevano essere naive per la terapia antiretrovirale (conta CD4
? 500 cell/mm3) o avevano un HIV controllato stabile (HIV RNA < 50 copie/ml, conta CD4
? 300 cell/mm3) in trattamento con efavirenz o atazanavir/ritonavir in associazione con tenofovir disoproxil fumarato ed emtricitabina o lamivudina. I pazienti sono stati randomizzati a 12 settimane di INCIVO (750 mg ogni 8 ore se assunto in associazione con atazanavir/ritonavir, tenofovir disoproxil fumarato ed emtricitabina o lamivudina OR 1,125 mg ogni 8 ore se assunto in associazione con efavirenz, tenofovir disoproxil fumarato ed emtricitabina) o placebo. Tutti i pazienti hanno ricevuto peginterferone alfa-2a e ribavirina per 48 settimane. Cinquantacinque pazienti su 60 hanno ricevuto ribavirina alla dose fissata di 800 mg/giorno e i rimanenti 5 pazienti hanno ricevuto una dose di ribavirina in base al peso corporeo. Al basale, nel braccio T12/PR48, 3 pazienti (8%) avevano fibrosi a ponte e 2 pazienti (5%) avevano cirrosi. Nel braccio Pbo/PR, al basale 2 pazienti (9%) avevano fibrosi a ponte e nessun paziente ha mostrato cirrosi al basale. La tabella 15 mostra le percentuali di risposta dei bracci T12/PR48 e Pbo/PR48. La percentuale di risposta nel braccio Pbo/PR era più alta rispetto a quanto osservato in altri studi clinici con duplice terapia di peginterferone (percentuale SVR storica
< 36%).
| Tabella 15: Percentuali di risposta: Studio 110 | ||
|---|---|---|
| Esito del trattamento |
T12/PR48 % (n/N) |
Pbo/PR % (n/N) |
| Percentuale totale SVR12a | 74% (28/38) | 45% (10/22) |
| Pazienti in regime a base di efavirenz | 69% (11/16) | 50% (4/8) |
|
Pazienti in regime a base di atazanavir/ritonavir |
80% (12/15) | 50% (4/8) |
|
Pazienti che non hanno ricevuto terapia antiretrovirale |
71% (5/7) | 33% (2/6) |
T12/PR48: INCIVO per 12 settimane con peginterferone alfa-2a e ribavirina per 48 settimane; Pbo/PR: placebo per 12 settimane con peginterferone alfa-2a e ribavirina per 48 settimane
a HCV RNA< 25 UI/ml nella finestra di follow-up alla settimana 12.
Studio HPC3008
Lo studio HPC3008 era uno studio in aperto, di fase 3b, condotto in pazienti con co-infezione cronica da HCV genotipo 1/HIV che erano naïve al trattamento per l’epatite C o che non avevano raggiunto l’SVR con precedente trattamento con peginterferone alfa (2a o 2b) e ribavirina (inclusi pazienti recidivanti, pazienti partial responders e pazienti in precedenza null responder). I pazienti dovevano avere HIV-1 RNA < 50 copie/ml e conta CD4 > 300 cells/mm3 allo screening. I pazienti hanno assunto INCIVO al dosaggio di 750 mg ogni 8 ore, fatta eccezione per i pazienti in trattamento con un regime a base di efavirenz, che hanno assunto INCIVO alla dose di 1.125 mg ogni 8 ore. I pazienti naive al trattamento o precedenti recidivanti che erano non cirrotici e che avevano raggiunto un’estesa risposta virologica rapida (eRVR) hanno ricevuto 12 settimane di trattamento con INCIVO più peginterferone alfa-2a e ribavirina seguite da 12 settimane di trattamento con peginterferone alfa-2a e ribavirina (durata totale del trattamento 24 settimane). I pazienti naive al trattamento o precedentemente recidivanti che non avevano raggiunto la eRVR, precedentemente partial e null responders, e tutti i pazienti cirrotici hanno ricevuto 12 settimane di trattamento con INCIVO più peginterferone alfa-2a e ribavirina seguito da 36 settimane di trattamento con peginterferone-2a e ribavirina (durata totale del trattamento 48 settimane). Tutti i pazienti hanno ricevuto ribavirina alla dose fissa di 800 mg/die. I regimi di terapia antiretrovirale includevano efavirenz, atazanavir / ritonavir, raltegravir, etravirina, o darunavir / ritonavir in combinazione con tenofovir o abacavir e sia lamivudina o emtricitabina.
L’obiettivo principale dello studio è stato quello di valutare l’efficacia antivirale di INCIVO, peginterferone alfa-2a e ribavirina nei pazienti coinfetti HCV/ HIV-1, misurata come SVR12.
I 162 pazienti arruolati avevano un età media di 46 anni (range: da 20 a 67 anni); il 78,4% dei pazienti era maschio; il 6,8% aveva un indice di massa corporea ? 30 kg/m2; il 4,3% era nero; l’1,9% era Asiatico; l’87,0% aveva livelli basali di HCV RNA ? 800,000 IU/ml; il 17,3% aveva fibrosi a ponte; il 13,0% aveva cirrosi; il 65,6% aveva il genotipo HCV 1a; il 33,8% aveva il genotipo HCV 1b; il 39,5% (n = 64) era naïve al trattamento per l’HCV, il 17,9% (n = 29) era precedentemente recidivante; l’11,1% (n = 18) era precedentemente partial responder; il 31,5% (n = 51) era precedentemente null responder. La conta mediana delle cellule CD4 al basale (range) era 651 (da 277 a 1.551 cellule/mm3).
La tabella 16 mostra le percentuali di risposta nei pazienti naïve al trattamento e nei pazienti precedentemente trattati, divise per sottogruppo (naïve al trattamento, pazienti precedentemente recidivanti e pazienti precedentemente non responder).
| Tabella 16: Risultati del trattamento in pazienti adulti con infezione HCV genotipo 1 e co- infezione HIV-1 nello Studio HPC3008. | |||
|---|---|---|---|
| Pazienti che hanno avuto un trattamento suddivisi in sottogruppi | |||
| Esito del trattamento |
Pazienti naïve al trattamento N = 64 % (n/N) |
Recidivanti N = 29 % (n/N) |
Precedentemente Non-respondera N = 69 % (n/N) |
| SVR12 | 64,1% (41/64) | 62,1% (18/29) | 49,3% (34/69) |
|
HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alle settimane 4 e 12 |
57,8% (37/64) | 48,3% (14/29) | 42,0% (29/69) |
|
SVR nei pazienti con HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alle settimane 4 e 12 |
83,8% (31/37) | 92,9% (13/14) | 89,7% (26/29) |
|
SVR nei pazienti che non hanno avuto HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alle settimane 4 e12 |
37,0% (10/27) | 33,3% (5/15) | 20,0% (8/40) |
| Livelli di SVR in pazienti con e senza cirrosi | |||
| Pazienti senza cirrosi | 65,5% (38/58) | 61,5% (16/26) | 52,6% (30/57) |
| Pazienti con cirrosi | 50,0% (3/6) | 66,7% (2/3) | 33,3% (4/12) |
| Outcome per pazienti senza SVR12 | |||
| Fallimento virologico in trattamentob | 21,9% (14/64) | 3,4% (1/29) | 37,7% (26/69) |
| Recidivac | 8,9% (4/45) | 5,3% (1/19) | 8,1% (3/37) |
| Altrod | 7,8% (5/64) | 31,0% (9/29) | 8,7% (6/69) |
I pazienti precedentemente non responder includono i precedenti partial responder e i precedenti null responders.
Il fallimento virologico in corso di trattamento include i pazienti che andavano incontro alla stopping rule e/o avevano un breakthrough virologico.
La recidiva era definita come la presenza di valori di HCV RNA ? 25 UI/ml durante il periodo di follow-up, dopo che al termine del trattamento si erano avuti valori di HCV RNA < 25 IU/ml, senza che si sia raggiunto l’SVR12.
Altro include pazienti con HCV RNA rilevabile alla fine pianificata del trattamento ma che non hanno avuto
breakthrough virologico e pazienti con una valutazione di SVR mancante durante il follow-up programmato.
Pazienti destinatari di trapianti di fegato
Lo studio HPC3006 era uno studio in aperto, di fase 3b, condotto in pazienti infetti da HCV cronica genotipo 1 naive al trattamento e pre-trattati, che sono stati sottoposti per la prima volta a trapianto di fegato e che erano in un regime stabile con gli immunosoppressori tacrolimus e ciclosporina A. Nessun paziente aveva cirrosi al momento del trapianto di fegato. I pazienti hanno ricevuto INCIVO al dosaggio di 750 mg ogni 8 ore. Tutti i pazienti hanno cominciato con una dose di 600 mg/die di ribavirina e 180 µg/settimana di peginterferone alfa-2a.
Tutti i pazienti hanno ricevuto 12 settimane di trattamento con INCIVO più peginterferone alfa-2a e ribavirina seguito da 36 settimane di trattamento con peginterferone alfa-2a e ribavirina (durata totale del trattamento 48 settimane).
L’obiettivo primario dello studio è stato di valutare l’efficacia antivirale di INCIVO, peginterferone alfa-2a e ribavirina nei pazienti HCV infetti che sono stati sottoposti a trapianto di fegato come misurato dal SVR12.
I 74 pazienti arruolati avevano una età media di 56 anni (range: da 43 a 68 anni); il 91,9% dei pazienti era di sesso maschile; il 24,3% aveva un indice di massa corporea ? 30 kg/m2; l’ 1,4% era era di etnia afro-americana; il 95,9% aveva livelli al basale di HCV RNA ? 800,000 IU/ml; il 10,8% aveva fibrosi a ponte; nessuno aveva cirrosi; il 38,9% aveva il genotipo 1a di HCV; il 58,3% aveva genotipo 1b di HCV; il 2,8% aveva genotipo 1d; il 21,6% aveva il genotipo IL28B CC; il 54,1% aveva il genotipo IL28B CT; il 24,3% aveva il genotipo IL28B TT; il 28,4% (n = 21) era naive al trattamento HCV; il 71,6% (n = 53) era pretrattato [14,9% (n = 11) era precedentemente recidivante; il 40,5% (n = 30) era precedentemente non responder; il 16,2% (n = 12) non può essere classificato]; il tempo mediano dal trapianto di fegato è stato di 2,5 anni (range: da 0,6 a 9,5 anni); il 67.6% (n = 50) ha ricevuto tacrolimus; il 32,4% (n = 24) ha ricevuto ciclosporina A.
Tabella 17 mostra i tassi di risposta globale nei pazienti cronici infetti con il genotipo HCV-1 naive al trattamento e pre-trattati che hanno ricevuto un trapianto di fegato e nei sottogruppi (pazienti trattati con tacrolimus o ciclosporina A).
| Tabella 17: Esito del trattamento in pazienti infetti con HCV genotipo 1 che hanno ricevuto trapianto di fegato (Studio HPC3006) | |||
|---|---|---|---|
| Esito del trattamento |
Pazienti che hanno ricevuto tacrolimus N = 50 % (n/N) |
Pazienti che hanno ricevuto ciclosporina A N = 24 % (n/N) |
Tutti i pazienti N = 74 % (n/N) |
| SVR12 | 66% (33/50) | 83% (20/24) | 72% (53/74) |
| Esito per pazienti senza SVR12 | |||
| Tutti i pazienti | |||
| Fallimento virologico in trattamentoa | 12% (6/50) | 8% (2/24) | 11% (8/74) |
| Recidivab | 11% (4/37) | 0 | 7% (4/56) |
| Altroc | 14% (7/50) | 8% (2/24) | 12% (9/74) |
Il fallimento virologico in corso di trattamento è stato definito come l’andare incontro alla stopping rule o al breakthrough virologico. Si noti che le stopping rules virologiche prese in considerazione in questa analisi sono le reali stopping rules, vale a dire quelle derivate dai dati a disposizione e di esposizione, al contrario delle stopping rules matematiche, ossia derivanti dai dati di HCV RNA.
La recidiva era definita come avere HCV RNA plasmatico misurabile al termine pianificato del trattamento dopo un
precedente HCV RNA < 25 IU/ml, e non raggiungere l’SVR12. Il denominatore è il numero dei pazienti con HCV RNA < 25 IU/ml al termine pianificato del trattamento o una mancata valutazione dell’RNA HCV al termine pianificato del trattamento e un RNA HCV < 25 IU/ml durante il follow up dal termine pianificato del trattamento in poi.
Altro include pazienti con HCV RNA misurabile al termine reale del loro trattamento ma che non rientrano nelle
caratteristiche della definizione di fallimento del trattamento virologico, e pazienti senza valutazione del HCV RNA durante il follow up programmato.
Studi clinici esame per la valutazione dell’intervallo del QT
In due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo e con controllo attivo, condotti per valutare l’effetto sull’intervallo del QT, la monoterapia con telaprevir a un dosaggio di 750 mg ogni 8 ore non è stata associata ad alcun effetto clinicamente rilevante sull’intervallo del QTcF. In uno di questi studi, è stato valutato un regime di telaprevir di 1.875 mg ogni 8 ore e l’aumento medio massimo aggiustato con placebo nell’intervallo del QTcF era di 8,0 msec (IC al 90%: 5,1-10,9). Le concentrazioni plasmatiche con una dose di telaprevir da 1.875 mg ogni 8 ore usata in questo studio, erano paragonabili a quelle osservate negli studi condotti in pazienti con HCV, che sono
stati trattati con una dose di telaprevir da 750 mg ogni 8 ore, in associazione a peginterferone alfa-2a e ribavirina.
Popolazione pediatrica
Non sono stati condotti studi in pazienti pediatrici.
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con INCIVO in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per epatite C cronica (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Incivo 375 mg compresse rivestite con film: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Incivo 375 mg compresse rivestite con film, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Incivo 375 mg compresse rivestite con film
Le proprietà farmacocinetiche di telaprevir sono state valutate in volontari adulti sani e in pazienti con infezione da HCV cronica. Telaprevir può essere somministrato per via orale durante i pasti, in compresse da 375 mg, 1.125 mg due volte al giorno (b.i.d.) per 12 settimane, in associazione a peginterferone alfa e a ribavirina. Alternativamente, telaprevir può essere somministrato per via orale durante i pasti, in compresse da 375 mg, 750 mg ogni 8 ore (q8h) per 12 settimane, in associazione a peginterferone alfa e ribavirina. L’esposizione a telaprevir è maggiore durante la co-somministrazione con peginterferone alfa e ribavirina, rispetto a dopo la monosomministrazione del solo telaprevir.
L’esposizione a telaprevir è paragonabile durante la co-somministrazione di peginterferone alfa-2a e di ribavirina, o di peginterferone alfa-2b e ribavirina.
Assorbimento
Telaprevir è disponibile oralmente, più probabilmente viene assorbito nell’intestino tenue, senza alcuna evidenza di assorbimento nel colon. Le concentrazioni plasmatiche massime dopo una dose singola di telaprevir vengono generalmente raggiunte dopo 4 – 5 ore. Studi in vitro svolti con cellule Caco-2 umane hanno indicato che telaprevir è un substrato della glicoproteina P (P-gp).
L’esposizione di telaprevir era simile indipendentemente dal fatto che la dose totale giornaliera di
2.250 mg fosse stata somministrata come 750 mg ogni 8 ore (q8h) o 1.125 mg due volte al giorno (b.i.d.). Sulla base di modelli farmacocinetici di popolazione dell’esposizione allo stato stazionario di telaprevir, i rapporti della media geometrica dei minimi quadrati (90% IC) di 1.125 mg due volte al giorno (b.i.d.) versus 750 mg ogni 8 ore (q8h) erano 1,08 (1,02; 1,13) per AUC24,ss, 0,878 (0,827; 0,930) per Ctrough,ss, e 1,18 (1,12;1,24) per Cmax,ss.
L’esposizione a telaprevir è aumentata del 20%, quando assunto dopo un pasto calorico a elevato contenuto di grassi (56 g di grassi, 928 kcal), rispetto a un’assunzione dopo un pasto standard con una normale quantità di calorie (21 g di grassi, 533 kcal). Se paragonata alla somministrazione dopo un pasto standard con un normale contenuto di calorie, l’esposizione (AUC) si è ridotta del 73% quando telaprevir è stato assunto a stomaco vuoto, del 26% dopo un pasto a basso contenuto calorico e ad alto contenuto proteico (9 g di grassi, 260 kcal) e del 39% dopo un pasto con un basso contenuto calorico e di grassi (3,6 g di grassi, 249 kcal). Pertanto, telaprevir deve essere assunto durante i pasti.
Distribuzione
Telaprevir ha un’affinità per le proteine plasmatiche di circa il 59%-76%. Telaprevir si lega principalmente all’alfa 1 glicoproteina acida e all’albumina.
Dopo la somministrazione orale, il volume di distribuzione apparente (Vd) era stimato 252 l, con una variabilità interindividuale di 72,2%.
Biotrasformazione
Telaprevir è ampiamente metabolizzato a livello epatico, implicando idrolisi, ossidazione e riduzione. Sono sati individuati metaboliti multipli nelle feci, nel plasma e nelle urine. Dopo una somministrazione orale ripetuta, sono stati riscontrati i seguenti metaboliti predominanti di telaprevir: R-diastereomero di telaprevir (30 volte meno attivo), acido pirazinoico e un metabolita sottoposto alla riduzione sul legame ?-chetoammidico di telaprevir (non attivo).
Gli studi in vitro dimostrano che telaprevir non è un inibitore di UGT1A9 o UGT2B7. Gli studi in vitro con UGT1A3 ricombinante suggeriscono che telaprevir può inibire questo enzima. La rilevanza clinica è incerta poichè la somministrazione di telaprevir con una singola dose di buprenorfina, un substrato parziale di UGT1A3, in soggetti sani non ha portato ad un’aumentata esposizione di buprenorfina. Non è stata osservata in vitro una rilevante inibizione dell’alcol deidrogenasi da parte di telaprevir. Tuttavia, non sono state testate concentrazioni sufficientemente alte da escludere l’inibizione intestinale.
Trasportatori
Non è stata osservata in vitro una inibizione rilevante del trasportatore per i cationi organici (OCT) OCT2 da parte di telaprevir.
Telaprevir è un debole inibitore in vitro dei trasportatori MATE (transporters multidrug and toxin extrusion) MATE1 e MATE2-K con una IC50 di 28,3 ?M e 32,5 ?M, rispettivamente. Al momento non sono note le implicazioni cliniche di questi dati.
Eliminazione
Dopo la somministrazione in soggetti sani di una dose orale singola di telaprevir da 750 mg marcato con isotopo radioattivo 14C, il 90% della radioattività totale è stata riscontrata nelle feci, nell’urina e nell’aria espirata nelle 96 ore dopo la somministrazione della dose. Il recupero medio della dose radioattiva somministrata è stato di circa l’82% nelle feci, il 9% nell’aria esalata e l’1% nell’urina. L’apporto di telaprevir immodificato e marcato con isotopo radioattivo 14C e di VRT-127394 rispetto alla radioattività totale recuperata nelle feci, era rispettivamente del 31,8% e del 18,7%.
Dopo la somministrazione orale, la clearance totale apparente (Cl/F) è stata stimata in 32,4 l/h, con una variabilità inter-individuale del 27,2%. L’emivita di eliminazione media dopo la somministrazione orale di una singola dose di telaprevir da 750 mg oscilla solitamente fra circa 4,0 e 4,7 ore. Allo
steady-state, l’effettiva emivita è di circa 9-11 ore.
Linearità/non linearità
L’esposizione (AUC) a telaprevir è lievemente aumentata più che proporzionalmente dalla dose successiva alla somministrazione della dose singola da 375 fino a 1.875 mg con il cibo, forse a causa della saturazione delle vie metaboliche o dei trasportatori di efflusso.
In uno studio a dosi multiple, l’aumento del dosaggio da 750 mg ogni 8 ore a 1.875 mg ogni 8 ore ha comportato in un incremento inferiore alla proporzionalità (vale a dire, circa il 40%) dell’esposizione a telaprevir.
Popolazioni speciali
Popolazione pediatrica
Non sono al momento disponibili dati nella popolazione pediatrica.
Il profilo farmacocinetico di telaprevir è stato valutato dopo la somministrazione di una dose singola da 750 mg nei soggetti HCV-negativi con grave insufficienza renale (CrCl < 30 ml/min). La Cmax e l’AUC medie di telaprevir erano superiori rispettivamente del 10% e del 21%, rispetto ai soggetti sani (vedere paragrafo 4.2).
Insufficienza epatica
Telaprevir viene metabolizzato principalmente a livello epatico. L’esposizione a telaprevir allo steady state era del 15% inferiore nei pazienti con insufficienza epatica lieve (Classe A di Child-Pugh, punteggio 5-6), rispetto ai pazienti sani. L’esposizione a telaprevir allo steady state era del 46% inferiore nei pazienti con insufficienza epatica moderata (Classe B di Child-Pugh, punteggio 7-9), rispetto ai soggetti sani. Non è noto l’effetto sulle concentrazioni di telaprevir non legato (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Sesso
L’effetto del sesso dei pazienti sulla farmacocinetica di telaprevir è stato valutato utilizzando il profilo farmacocinetico della popolazione, relativo ai dati provenienti dagli studi di Fase 2 e 3 su INCIVO. Non è stato identificato un effetto rilevante in base al sesso.
L’analisi farmacocinetica di popolazione di INCIVO nei pazienti infetti dal virus dell’HCV ha indicato che l’esposizione a telaprevir era simile nei Neri/AfroAmericani e nei Caucasici.
Anziani
I dati farmacocinetici disponibili sull’uso di INCIVO in pazienti affetti da HCV di età ? 65 anni sono limitati e non si dispone di dati in soggetti di età > 70 anni.
Incivo 375 mg compresse rivestite con film: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Incivo 375 mg compresse rivestite con film agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Incivo 375 mg compresse rivestite con film è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Incivo 375 mg compresse rivestite con film: dati sulla sicurezza
Tossicologia e/o farmacologia animale
Nei ratti e nei cani, telaprevir è stato associato a una riduzione reversibile dei parametri eritrocitari, accompagnata da una risposta rigenerativa. Nella maggior parte degli studi, sia nei ratti che nei cani, sono stati osservati aumenti di AST / ALT, dei quali l’aumento di ALT nei ratti non si è normalizzato dopo la guarigione. I risultati degli esami istopatologici negli studi sui ratti e sui cani erano simili, non tutti si sono completamente risolti dopo la guarigione. Nei ratti (ma non nei cani), telaprevir ha causato variazioni degenerative reversibili nei test, senza incidere sulla fertilità. In generale, i livelli di esposizione erano bassi negli studi di farmacologia animale e di tossicologia rispetto a quelli umani.
Carcinogenesi e mutagenesi
Telaprevir non è stato studiato per il suo potenziale cancerogeno. Né telaprevir né il suo principale metabolita hanno danneggiato il DNA quando testati nella serie standard di saggi di mutagenesi, in presenza e assenza di attivazione metabolica.
Disturbi della fertilità
Telaprevir non ha avuto effetti sulla fertilità nè sulla fecondità, quando valutato nei ratti.
Sviluppo embrio-fetale
Telaprevir attraversa rapidamente la placenta sia nel ratto sia nel topo, determinando esposizione materno-fetale del 19 – 50%. Telaprevir non ha dimostrato alcun potenziale teratogeno nel ratto e nel
topo. In uno studio di fertilità e di sviluppo embrionale iniziale nei ratti, è stato osservato un aumento di embrioni non vitali. Il dosaggio animale non ha provocato alcun margine di esposizione rispetto all’esposizione umana.
Escrezione nel latte
Quando somministrato in ratti che allattavano, i livelli di telaprevir e dei suoi maggiori metaboliti sono risultati più elevati nel latte rispetto a quelli osservati nel plasma. Ratti neonati esposti a telaprevir nell’utero hanno mostrato un normale peso alla nascita. Tuttavia, quando allattati da femmine trattate con telaprevir, il peso corporeo dei cuccioli di ratto era inferiore al normale (probabilmente a causa dell’avversione al gusto). Dopo lo svezzamento l’aumento di peso corporeo dei cuccioli di ratto è tornato nella norma.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Incivo 375 mg compresse rivestite con film: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Incivo 375 mg compresse rivestite con film
Incivo 375 mg compresse rivestite con film: interazioni
Informazioni importanti su alcuni eccipienti di INCIVO
Questo farmaco contiene circa 2,3 mg di sodio per compressa, che deve essere tenuto in considerazione per i pazienti in regime alimentare a contenuto di sodio controllato.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Sulla base degli studi in vitro, telaprevir può aumentare potenzialmente le concentrazioni plasmatiche di medicinali per i quali l’escrezione è dipendente dal trasportatore MATE (multidrug and toxin extrusion)-1 e MATE2-K (vedere tabella 2).
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti. Controindicazioni di uso concomitante (vedere paragrafo 4.3)
INCIVO non deve essere somministrato contemporaneamente ad antiaritmici di Classe Ia o III, eccetto la lidocaina per somministrazione endovenosa.
INCIVO deve essere usato con cautela con gli antiaritmici di Classe Ic propafenone e flecainide, includendo un appropriato monitoraggio clinico ed ECG (vedere paragrafo 4.4).
Rifampicina riduce l’AUC plasmatica di telaprevir di circa il 92%. Pertanto, INCIVO non deve essere co-somministrato con rifampicina.
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)
Le concentrazioni plasmatiche di telaprevir possono essere ridotte dall’uso concomitante di preparati di origine vegetale contenenti l’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). I preparati di origine vegetale che contengono l’Erba di San Giovanni non devono pertanto essere associati a INCIVO.
Carbamazepina, fenitoina e fenobarbital
Altre associazioni
La Tabella 2 fornisce raccomandazioni sul dosaggio in seguito a interazioni farmacologiche con INCIVO. Tali raccomandazioni si basano su studi d’interazione farmacologica (indicati con *) oppure sulle interazioni previste in base al livello di interazione atteso ed al potenziale di reazioni avverse gravi o di perdita di efficacia. La maggior parte degli studi di interazione farmaco-farmaco sono stati eseguiti con una dose di telaprevir pari a 750 mg ogni 8 ore (q8h). Poichè il regime di 1.125 mg b.i.d. risulta nella stessa dose giornaliera, con esposizioni al farmaco simili, si prevede che le relative interazioni farmacologiche siano simili.
La direzione della freccia (? = aumento, ? = riduzione, ? = nessun cambiamento) di ciascun parametro farmacocinetico, si basa sull’intervallo di confidenza al 90% del rapporto medio geometrico entro (?), inferiore (?) o superiore (?) a un intervallo di 80-125%.
| Tabella 2: INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI SUL DOSAGGIO CON ALTRI PRODOTTI MEDICINALI | ||
|---|---|---|
| Medicinali per area terapeutica |
Effetto sulla concentrazione di INCIVO o del farmaco concomitante e possibile meccanismo |
Commento clinico |
| ANALGESICI | ||
| alfentanil Fentanil |
? alfentanil ? fentanil |
È raccomandato un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e avversi (incluso la depressione respiratoria) quando telaprevir è co-somministrato con alfentanil o fentanil, incluse preparazioni di fentanil orali, buccali, nasali e transdermiche a rilascio prolungato o transmucosali specialmente all’inizio del trattamento. Può essere necessario l’aggiustamento della dose di fentanil o alfentanil. Gli effetti più marcati sono attesi con le formulazioni di fentanil orale, nasale e buccale/sublinguale. |
| ANTIARITMICI | ||
| lidocaina (endovenoso) |
? lidocaina inibizione del CYP3A |
Si richiede cautela e si raccomanda un monitoraggio clinico quando lidocaina per uso endovenoso viene somministrata per il trattamento dell’aritmia ventricolare acuta. |
| digossina* |
? digossina AUC 1,85 (1,70-2,00) Cmax 1,50 (1,36-1,65) effetto sul trasporto della P-gp nell’intestino |
Inizialmente, deve essere prescritta la dose più bassa di digossina. Le concentrazioni di digossina sierica devono essere monitorate e utilizzate per la titolazione del dosaggio di digossina, così da ottenere l’effetto clinico desiderato. |
| ANTIBATTERICI | ||
| claritromicina eritromicina telitromicina Troleandomicina |
? telaprevir ? antibatterici inibizione del CYP3A |
Si richiede cautela e si raccomanda un monitoraggio clinico se co-somministrati a INCIVO. Con claritromicina ed eritromicina sono stati segnalati casi di prolungamento dell’intervallo del QT e di torsade de pointes. Il prolungamento dell’intervallo del QT è stato segnalato con telitromicina (vedere paragrafo 4.4). |
| ANTICOAGULANTI | ||
| Warfarin |
? o ? warfarin modulazione di enzimi metabolici |
Si raccomanda di monitorare il tempo di protrombina internazionale (international normalised ratio – INR), in caso di co-somministrazione di warfarin e telaprevir. |
| Dabigatran |
? dabigatran ? telaprevir effetto sul trasporto della P-gp nell’intestino |
Si richiede cautela e si raccomanda un monitoraggio clinico e di laboratorio. |
|---|---|---|
| ANTICONVULSIVI | ||
| carbamazepina* |
? telaprevir AUC 0,68 (0,58-0,79) Cmax 0,79 (0,70-0,90) Cmin 0,53 (0,44-0,65) ? carbamazepina AUC 1,10 (0,99-1,23) Cmax 1,09 (0,98-1,21) Cmin 1,10 (0,97-1,24) carbamazepina e inibizione del CYP3A per telaprevir |
La co-somministrazione con carbamazepina è controindicata. |
| fenitoina* |
? telaprevir AUC 0,53 (0,47-0,60) Cmax 0,68 (0,60-0,77) Cmin 0,32 (0,25-0,42) ? fenitoina AUC 1,31 (1,15-1,49) Cmax 1,27 (1,09-1,47) Cmin 1,36 (1,21-1,53) e inibizione del CYP3A per telaprevir |
La co-somministrazione con fenitoina è controindicata. |
| Fenobarbitale |
? telaprevir CYP3A per telaprevir |
La co-somministrazione con fenobarbitale è controindicata. |
| ANTIDEPRESSIVI | ||
| escitalopram* |
? telaprevir ? escitalopram AUC 0,65 (0,60-0,70) Cmax 0,70 (0,65-0,76) Cmin 0,58 (0,52-0,64) meccanismo non noto |
Non è nota la rilevanza clinica. Può rendersi necessario un aumento della dose, se associato a telaprevir. |
| Trazodone | ? trazodone inibizione del CYP3A |
La co-somministrazione può comportare possibili eventi avversi come nausea, capogiri, ipotensione e sincope. Se trazodone è utilizzato con telaprevir, l’associazione deve essere impiegata con cautela e deve essere presa in considerazione una dose inferiore di trazodone. |
| ANTIDIABETICI | ||
| metformina | ? metformina inibizione di MATE-1 e MATE2-K |
È raccomandato un attento monitoraggio dell’efficacia e della sicurezza della metformina quando si inizia e si interrompe INCIVO nei pazienti che ricevono metformina. Può essere necessario un aggiustamento della dose di metformina. |
| ANTIEMETICI | ||
| Domperidone | ? domperidone inibizione del CYP3A |
Deve essere evitata la co- somministrazione di domperidone con INCIVO (vedere paragrafo 4.4). |
| ANTIMICOTICI | ||
|---|---|---|
| ketoconazolo* itraconazolo posaconazolo Voriconazolo |
? ketoconazolo (200 mg) AUC 2,25 (1,93-2,61) Cmax 1,75 (1,51-2,03) ? ketoconazolo (400 mg) AUC 1,46 (1,35-1,58) Cmax 1,23 (1,14-1,33) ? telaprevir (con ketoconazolo 400 mg) AUC 1,62 (1,45-1,81) Cmax 1,24 (1,10-1,41) ? itraconazolo ? posaconazolo ? o ? voriconazolo A causa di enzimi multipli coinvolti nel metabolismo di voriconazolo, è difficile prevedere l’interazione con telaprevir. |
Quando è necessaria la co- somministrazione, sono controindicate elevate dosi di itraconazolo (> 200 mg/die) o di ketoconazolo (> 200 mg/die). Si richiede cautela e si raccomanda un monitoraggio clinico per itraconazolo, posaconazolo e voriconazolo. Con voriconazolo e posaconazolo sono stati segnalati casi di prolungamento dell’intervallo del QT e di torsade de pointes. Il prolungamento dell’intervallo QT è stato segnalato con ketoconazolo (vedere paragrafo 4.4). Voriconazolo non deve essere somministrato a pazienti in terapia con telaprevir, a meno che una valutazione del rapporto rischio/beneficio non ne giustifichi l’impiego. |
| ANTIGOTTOSI | ||
| Colchicina | ? colchicina inibizione del CYP3A |
I pazienti con insufficienza renale o epatica non devono assumere colchicina assieme ad INCIVO, a causa del rischio di tossicità della colchicina. Nei pazienti con funzionalità renale ed epatica nella norma si raccomanda di interrompere il trattamento con colchicina, o di effettuare solo un trattamento limitato di colchicina a dose ridotta. |
| ANTIMICOBATTERICI | ||
| Rifabutina |
? telaprevir ? rifabutina , inibizione del CYP3A per telaprevir |
Telaprevir può essere meno efficace a causa della riduzione delle concentrazioni. L’uso concomitante di rifabutina e telaprevir è controindicato. |
| rifampicina* |
? telaprevir AUC 0,08 (0,07-0,11) Cmax 0,14 (0,11-0,18) ? rifampicina rifampicina, inibizione del CYP3A per telaprevir |
La co-somministrazione di rifampicina con telaprevir è controindicata. |
| ANTIPSICOTICI | ||
| Quetiapina |
La somministrazione concomitante di INCIVO e quetiapina è controindicata in quanto può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina. L’aumento delle concentrazioni di quetiapina può portare al coma. |
|
| BENZODIAZEPINE | ||
| alprazolam* |
? alprazolam AUC 1,35 (1,23-1,49) Cmax 0,97 (0,92-1,03) |
Rilevanza clinica non nota. |
|
midazolam* somministrato per via parenterale midazolam* somministrato per via orale triazolam somministrato per via orale |
? midazolam (endovenoso) AUC 3,40 (3,04-3,79) Cmax 1,02 (0,80-1,31) ? midazolam (orale) AUC 8,96 (7,75-10,35) Cmax 2,86 (2,52-3,25) ? triazolam inibizione di CYP3A |
La co-somministrazione deve essere effettuata in un ambiente che garantisca un monitoraggio clinico e un’idonea gestione medica in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Deve essere presa in considerazione una riduzione del dosaggio di midazolam somministrato per via parenterale, soprattutto se viene somministrata più di una singola dose di midazolam. La co-somministrazione di midazolam o triazolam per via orale e telaprevir è controindicata. |
|---|---|---|
| zolpidem (sedativo non benzodiazepinico)* |
? zolpidem AUC 0,53 (0,45-0,64) Cmax 0,58 (0,52-0,66) meccanismo non noto |
Rilevanza clinica non nota. L’aumento della dose di zolpidem può essere richiesto per mantenere l’efficacia. |
| BLOCCANTI DEL CANALE DEL CALCIO | ||
| amlodipina* |
? amlodipina AUC 2,79 (2,58-3,01) Cmax 1,27 (1,21-1,33) inibizione del CYP3A |
Occorre cautela e deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di amlodipina. Si raccomanda un monitoraggio clinico. |
|
diltiazem felodipina nicardipina nifedipina nisoldipina Verapamil |
Si richiede cautela e si raccomanda un monitoraggio clinico dei pazienti. | |
| ANTAGONISTI DEL CCR5 | ||
| maraviroc* |
? maraviroc AUC12 9,49 (7,94-11,34) Cmax 7,81 (5,92-10,32) C12 10,17 (8,73-11,85) Le concentrazioni di telaprevir probabilmente non sono influenzate dalla co- somministrazione di maraviroc (sulla base dei dati storici e della via di eliminazione di telaprevir). |
Maraviroc 150 mg due volte al giorno quando co-somministrato con telaprevir. |
| CORTICOSTEROIDI | ||
| Sistemici Desametasone |
? telaprevir induzione del CYP3A |
L’uso concomitante può provocare una perdita dell’effetto terapeutico di telaprevir. Pertanto quest’associazione deve essere utilizzata con cautela, oppure occorre prendere in considerazione alternative terapeutiche. |
| inalati/nasali fluticasone Budesonide |
? fluticasone ? budesonide inibizione del CYP3A |
La co-somministrazione di fluticasone o budesonide e telaprevir è controindicata a meno che il beneficio potenziale per il paziente non superi il rischio di effetti collaterali dei corticosteroidi sistemici. |
| ANTAGONISTI DEI RECETTORI PER L’ENDOTELINA | ||
|---|---|---|
| Bosentan |
? bosentan ? telaprevir , inibizione del CYP3A e dei trasportatori polipeptidici di anioni organici (OATP) per telaprevir |
Si richiede cautela e si raccomanda un monitoraggio clinico. |
| ANTIVIRALI CONTRO IL VIRUS DELL’HIV: INIBITORI DELLA PROTEASI (IP) DELL’HIV | ||
| atazanavir/ritonavir* |
? telaprevir AUC 0,80 (0,76-0,85) Cmax 0,79 (0,74-0,84) Cmin 0,85 (0,75-0,98) ? atazanavir AUC 1,17 (0,97-1,43) Cmax 0,85 (0,73-0,98) Cmin 1,85 (1,40-2,44) inibizione del CYP3A per telaprevir |
La iperbilirubinemia è frequente in questo tipo di combinazione. Un monitoraggio clinico e di laboratorio è raccomandato per iperbilirubinemia (vedere paragrafì 4.4 e 4.8). |
| darunavir/ritonavir* |
? telaprevir AUC 0,65 (0,61-0,69) Cmax 0,64 (0,61-0,67) Cmin 0,68 (0,63-0,74) ? darunavir/ritonavir AUC 0,60 (0,57-0,63) Cmax 0,60 (0,56-0,64) Cmin 0,58 (0,52-0,63) meccanismo non noto |
La co-somministrazione di darunavir/ritonavir e telaprevir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 suì pazìentì). |
| fosamprenavir/ritonavir* |
? telaprevir AUC 0,68 (0,63-0,72) Cmax 0,67 (0,63-0,71) Cmin 0,70 (0,64-0,77) ? amprenavir AUC 0,53 (0,49-0,58) Cmax 0,65 (0,59-0,70) Cmin 0,44 (0,40-0,50) meccanismo non noto |
La co-somministrazione di fosamprenavir/ritonavir e telaprevir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). |
| lopinavir/ritonavir* |
? telaprevir AUC 0,46 (0,41-0,52) Cmax 0,47 (0,41-0,52) Cmin 0,48 (0,40-0,56) ? lopinavir AUC 1,06 (0,96-1,17) Cmax 0,96 (0,87-1,05) Cmin 1,14 (0,96-1,36) meccanismo non noto |
La co-somministrazione di lopinavir/ritonavir e telaprevir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). |
| ANTIVIRALI CONTRO IL VIRUS DELL’HIV: INIBITORI DELLA TRASCRITTASI INVERSA | ||
| efavirenz* |
? telaprevir 1.125 mg ogni 8 h (relativo a 750 mg ogni 8 h) AUC 0,82 (0,73-0,92) Cmax 0,86 (0,76-0,97) Cmin 0,75 (0,66-0,86) ? efavirenz (+ TVR 1.125 mg ogni 8 h) AUC 0,82 (0,74-0,90) Cmax 0,76 (0,68-0,85) Cmin 0,90 (0,81-1,01) |
Se co-somministrato, deve essere usato telaprevir 1.125 mg ogni 8 h (vedere paragrafo 4.4). |
| tenofovir disoproxil fumarato* |
? telaprevir AUC 1,00 (0,94-1,07) Cmax 1,01 (0,96-1,05) Cmin 1,03 (0,93-1,14) ? tenofovir AUC 1,30 (1,22-1,39) Cmax 1,30 (1,16-1,45) Cmin 1,41 (1,29-1,54) effetto sul trasporto della P-gp nell’intestino |
È necessario intensificare il monitoraggio clinico e di laboratorio (vedere paragrafo 4.4). |
|---|---|---|
| abacavir Zidovudina | Non studiato. |
Non può essere escluso un effetto di telaprevir sull’enzima UDP- glucoroniltrasferasi, e ciò può influenzare le concentrazioni plasmatiche di abacavir e zidovudina. |
| etravirina* |
? telaprevir 750 mg ogni 8 ore AUC 0,84 (0,71-0,98) Cmax 0,90 (0,79-1,02) Cmin 0,75 (0,61-0,92) ? etravirina (+ TVR 750 mg ogni 8 ore) AUC 0,94 (0,85-1,04) Cmax 0,93 (0,84-1,03) Cmin 0,97 (0,86-1,10) |
Se co-somministrato, non è richiesto l’aggiustamento della dose. |
| rilpivirina* |
? telaprevir 750 mg ogni 8 ore AUC 0,95 (0,76-1,18) Cmax 0,97 (0,79-1,21) Cmin 0,89 (0,67-1,18) ? rilpivirina (+ TVR 750 mg ogni 8 ore) AUC 1,78 (1,44-2,20) Cmax 1,49 (1,20-1,84) Cmin 1,93 (1,55-2,41) |
Se co-somministrato, non è richiesto l’aggiustamento della dose. |
| INIBITORI DELL’INTEGRASI | ||
| raltegravir* |
? telaprevir AUC 1,07 (1,00-1,15) Cmax 1,07 (0,98-1,16) Cmin 1,14 (1,04-1,26) ? raltegravir AUC 1,31 (1,03-1,67) Cmax 1,26 (0,97-1,62) Cmin 1,78 (1,26-2,53) |
Se co-somministrato, non è richiesto l’aggiustamento della dose. |
| INIBITORI DELL’HMG-CoA REDUTTASI | ||
| atorvastatina* |
? atorvastatina AUC 7,88 (6,82-9,07) Cmax 10,6 (8,74-12,85) inibizione del CYP3A e di OATP per telaprevir |
La co-somministrazione di atorvastatina e telaprevir è controindicata. |
| fluvastatina pitavastatina pravastatina Rosuvastatina |
? statina inibizione di CYP3A e di OATP per telaprevir |
È richiesta cautela ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Fare riferimento al paragrafo 4.3 per gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi controindicati con INCIVO. |
| CONTRACCETTIVI ORMONALI/ESTROGENI | ||
|---|---|---|
| etinilestradiolo* noretindrone* |
? etinilestradiolo AUC 0,72 (0,69-0,75) Cmax 0,74 (0,68-0,80) Cmin 0,67 (0,63-0,71) ? noretindrone AUC 0,89 (0,86-0,93) Cmax 0,85 (0,81-0,89) Cmin 0,94 (0,87-1,00) meccanismo non noto |
È necessario utilizzare misure contraccettive non ormonali aggiuntive quando vengono co- somministrati contraccettivi ormonali e telaprevir. Le pazienti che assumono estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere monitorate clinicamente per individuare eventuali segni di carenza di estrogeni. Fare riferimento ai paragrafi 4.4 e 4.6. |
| IMMUNOSOPPRESSORI | ||
| ciclosporina* tacrolimo* sirolimus |
? ciclosporina AUC 4,64 (3,90-5,51) Cmax 1,32 (1,08-1,60) ? tacrolimo AUC 70,3 (52,9-93,4)** Cmax 9,35 (6,73-13,0)** ? sirolimus ? telaprevir **calcolati sulla base dei dati ottenuti con una riduzione della dose |
Saranno richieste considerevoli riduzioni della dose di immunosoppressore con o senza un prolungamento degli intervalli tra le dosi. Durante la co- somministrazione con telaprevir, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli ematici dell’immunosoppressore, della funzionalità renale e degli effetti correlati all’immunosoppressore. Tacrolimo può prolungare l’intervallo del QT (vedere paragrafo 4.4). |
| BETA-AGONISTI DA INALAZIONE | ||
| Salmeterolo | ? salmeterolo inibizione del CYP3A |
La somministrazione concomitante di salmeterolo e telaprevir non è raccomandata. L’associazione può comportare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari associati a salmeterolo, compreso il prolungamento del QT, palpitazioni e tachicardia sinusale (vedere paragrafo 4.4). |
| SECRETAGOGHI DELL’INSULINA | ||
| Repaglinide |
? repaglinide inibizione di OATP per telaprevir |
È richiesta cautela ed è raccomandato il monitoraggio clinico. |
| ANALGESICI NARCOTICI | ||
|---|---|---|
| metadone* |
? R-metadone AUC 0,71 (0,66-0,76) Cmax 0,71 (0,66-0,76) Cmin 0,69 (0,64-0,75) Nessun effetto sulle concentrazione di R-metadone non legato. Spiazzamento del metadone dalle proteine plasmatiche. |
Non occorre alcun aggiustamento del dosaggio di metadone quando s’inizia la co-somministrazione con telaprevir. Tuttavia, si raccomanda di effettuare un monitoraggio clinico, poiché è possibile che in alcuni pazienti si renda necessario un aggiustamento della dose di metadone durante la terapia di mantenimento. Sono stati segnalati casi prolungamento dell’intervallo del QT e di torsade de pointes con metadone (vedere paragrafo 4.4). L’ECG deve essere monitorato al basale e regolarmente durante il trattamento con telaprevir. |
| buprenorfina* |
? buprenorfina AUC 0,96 (0,84-1,10) Cmax 0,80 (0,69-0,93) Cmin 1,06 (0,87-1,30) |
Nessun aggiustamento della dose di buprenorfina è richiesto quando co-somministrato con telaprevir. |
| INIBITORI DELLA PDE-5 | ||
| sildenafil tadalafil Vardenafil | ? inibitori della PDE-5 inibizione del CYP3A |
Non è raccomandala la co-somministrazione di sildenafil o vardenafil e telaprevir. Tadalafil per il trattamento della disfunzione erettile può essere usato con cautela a una dose singola non superiore alla dose di 10 mg in 72 ore e con un aumento del monitoraggio degli eventi avversi associati a tadalafil. |
| INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA | ||
| esomeprazolo* |
? telaprevir AUC 0,98 (0,91-1,05) Cmax 0,95 (0,86-1,06) |
Gli inibitori della pompa protonica possono essere impiegati senza alcuna modifica del dosaggio. |
Incivo 375 mg compresse rivestite con film: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Incivo 375 mg compresse rivestite con film: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
INCIVO non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Non sono stati effettuati studi sugli effetti di INCIVO sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Sono stati riportati sincope e retinopatia in alcuni pazienti che prendevano INCIVO e ciò deve essere preso in considerazione quando si valuta la capacità dei pazienti di guidare veicoli o di usare macchinari. Per ulteriori informazioni, fare riferimento anche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di peginterferone alfa e ribavirina.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco