Invokana: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Invokana 10 Cpr Riv 100 mg (Canagliflozin Emiidrato): sicurezza e modo d’azione

Invokana 10 Cpr Riv 100 mg (Canagliflozin Emiidrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Invokana è indicato per il trattamento di pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 non sufficientemente controllato in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico:

come monoterapia quando la metformina è considerata inappropriata a causa di intolleranza o controindicazioni

in associazione con altri medicinali per il trattamento del diabete.

Per i risultati degli studi relativi all’associazione di terapie, agli effetti sul controllo glicemico, agli eventi cardiovascolari e renali e alle popolazioni studiate, vedere i paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1.

Invokana 10 Cpr Riv 100 mg: come funziona?

Ma come funziona Invokana 10 Cpr Riv 100 mg? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Invokana 10 Cpr Riv 100 mg

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci usati nel diabete, farmaci ipoglicemizzanti, escluse insuline, codice ATC: A10BK02.

Meccanismo d’azione

Il trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2) presente nei tubuli prossimali del rene, è responsabile della maggior parte del riassorbimento del glucosio filtrato dal lume tubulare. I pazienti diabetici hanno mostrato di avere un elevato riassorbimento renale di glucosio, che può contribuire alla persistenza di concentrazioni elevate di glucosio ematico. Canagliflozin è un inibitore attivo per via orale del SGLT2. Inibendo il SGLT2, canagliflozin riduce il riassorbimento del glucosio filtrato e abbassa la soglia renale per il glucosio (RTG), aumentando così l’escrezione urinaria di glucosio (UGE, Urinary Glucose Excretion) e abbassando le elevate concentrazioni plasmatiche di glucosio nei pazienti con diabete di tipo 2 per mezzo di questo meccanismo insulino-indipendente. L’aumento dell’UGE con l’inibizione di SGLT2 si traduce anche in una diuresi osmotica, con un effetto diuretico che porta alla riduzione della pressione arteriosa sistolica; l’aumento di UGE determina una perdita di calorie e pertanto una riduzione del peso corporeo, come dimostrato negli studi su pazienti con diabete di tipo 2.

L’azione di canagliflozin di aumento dell’UGE mediante la riduzione diretta del glucosio plasmatico è indipendente dall’insulina. Negli studi clinici con canagliflozin è stato osservato il miglioramento nella valutazione del modello omeostatico della funzionalità delle cellule beta (HOMA beta-cell) e della risposta di secrezione insulinica delle cellule beta provocata da un pasto misto.

Negli studi di fase 3, la somministrazione di canagliflozin 300 mg prima del pasto ha determinato una riduzione delle variazioni della glicemia postprandiale maggiore di quella osservata con la dose di 100 mg. Questo effetto di canagliflozin alla dose di 300 mg può, in parte, essere dovuto all’inibizione locale di SGLT1 intestinale (un importante trasportatore intestinale del glucosio) correlata a concentrazioni elevate transitorie di canagliflozin nel lume intestinale prima dell’assorbimento del

farmaco (canagliflozin è un inibitore di SGLT1 a bassa potenza). Gli studi non hanno rilevato malassorbimento di glucosio con canagliflozin.

Canagliflozin aumenta l’apporto di sodio nel tubulo distale bloccando il riassorbimento di sodio e glucosio SGLT2-dipendente e aumentando di conseguenza il feedback tubuloglomerulare, che è associato a una riduzione della pressione intraglomerulare e a una diminuzione dell’iperfiltrazione in modelli preclinici di diabete e studi clinici.

Effetti farmacodinamici

Dopo dosi orali singole e multiple di canagliflozin somministrate a pazienti con diabete di tipo 2 sono state osservate diminuzioni dose-dipendenti di RTG e aumenti di UGE. Partendo da un valore iniziale di RTG di circa 13 mmol/L, la soppressione massima della RTG media delle 24h è stata osservata, con la dose di 300 mg/die, a circa 4 mmol/L a 5 mmol/L nei pazienti con diabete di tipo 2 negli studi di fase 1, suggerendo un basso rischio di ipoglicemia indotta dal trattamento. Nei soggetti con diabete di tipo 2 trattati con 100 o 300 mg di canagliflozin negli studi di fase 1, le riduzioni di RTG hanno portato ad aumenti di UGE che andavano da 77 g/die a 119 g/die; l’UGE osservata si traduce in una perdita di 308 kcal/die -a 476 kcal/die. Le riduzioni di RTG e gli aumenti di UGE si sono mantenuti in un periodo di trattamento di 26 settimane nei pazienti con diabete di tipo 2. Sono stati osservati incrementi moderati (generalmente < 400 mL a 500 mL) del volume giornaliero di urina che si sono attenuati nel corso di alcuni giorni di somministrazione. L’escrezione urinaria di acido urico è stata aumentata transitoriamente da canagliflozin (del 19% rispetto al basale il giorno 1, e poi attenuandosi al 6% il giorno 2, e all’1% il giorno 13). Ciò è stato accompagnato da una prolungata riduzione della concentrazione sierica di acido urico di circa il 20%.

In uno studio a dose singola in pazienti con diabete di tipo 2, il trattamento con 300 mg prima di un pasto misto ha ritardato l’assorbimento intestinale del glucosio e ha ridotto la glicemia postprandiale attraverso un meccanismo sia renale che non-renale.

Efficacia e sicurezza clinica

Il miglioramento del controllo glicemico e la riduzione della morbilità e della mortalità cardiovascolare e renale sono parti integranti del trattamento del diabete di tipo 2.

Efficacia e sicurezza sul controllo glicemico

Un totale di 10.501 pazienti con diabete di tipo 2 hanno partecipato a dieci studi clinici di efficacia e sicurezza, in doppio cieco, controllati, condotti per valutare gli effetti di Invokana sul controllo glicemico. La distribuzione razziale era: 72% Bianchi, 16% Asiatici, 5% Neri e 8% altri gruppi. Il 17% dei pazienti era ispanico. Il 58% dei pazienti era di sesso maschile. I pazienti avevano un’età media complessiva di 59,5 anni (range 21-96 anni); 3.135 pazienti avevano età ? 65 anni e

513 pazienti ? 75 anni. Il 58% dei pazienti aveva un indice di massa corporea (BMI, Body Mass Index) ? 30 kg/m². Nel programma di sviluppo clinico sono stati valutati 1.085 pazienti con un eGFR basale tra 30 mL/min/1,73 m² e < 60 mL/min/1,73 m².

Studi controllati verso placebo

Canagliflozin è stato studiato in monoterapia, duplice terapia con metformina, duplice terapia con sulfonilurea, triplice terapia con metformina ed una sulfonilurea, triplice terapia con metformina e pioglitazone, e come terapia aggiuntiva con insulina (Tabella 4). In generale, canagliflozin ha fornito risultati di controllo glicemico clinicamente e statisticamente significativi (p < 0,001) rispetto a placebo, che includono emoglobina glicata (HbA1c), la percentuale di pazienti che hanno raggiunto HbA1c < 7%, variazione rispetto al basale della glicemia a digiuno (FPG, Fasting Plasma Glucose) e 2 ore dopo il pasto (PPG, Postprandial Plasma Glucose). Inoltre si sono osservate riduzioni del peso corporeo e della pressione sistolica, rispetto a placebo.

Inoltre, canaglifozin è stato studiato in triplice terapia con metformina e sitagliptin, somministrato in regime di titolazione partendo da una dose iniziale di 100 mg e titolandola fino a 300 mg già alla settimana 6 in pazienti con adeguata eGFR e tolleranti a canaglifozin 100 mg che richiedevano un

ulteriore controllo glicemico (Tabella 4). La somministrazione di canaglifozin in regime di titolazione ha prodotto risultati clinicamente e statisticamente significativi (p < 0,001) rispetto a placebo per quanto concerne il controllo glicemico, incluse HbA1c e la variazione rispetto al basale della glicemia a digiuno (FPG), oltre a un miglioramento statisticamente significativo (p < 0,01) della percentuale di pazienti che hanno raggiunto HbA1c < 7%. Inoltre, si sono osservate riduzioni del peso corporeo e della pressione sistolica, rispetto a placebo.

Tabella 4: Risultati di efficacia in studi clinici controllati con placebo^a

Monoterapia (26 settimane)
	Canagliflozin		Placebo (N = 192)
	100 mg (N = 195)	300 mg (N = 197)	Placebo (N = 192)
HbA1c (%)
Basale (media)	8,06	8,01	7,97
Variazione dal basale (media aggiustata)	-0,77	-1,03	0,14
Differenza dal placebo (media aggiustata) (IC 95%)	-0,91^b (-1,09; -0,73)	-1,16^b (-1,34; -0,98)	N/A^c
Pazienti (%) che hanno ottenuto HbA1c < 7%	44,5^b	62,4^b	20,6
Peso corporeo
Basale (media) in kg	85,9	86,9	87,5
Variazione % dal basale (media aggiustata)	-2,8	-3,9	-0,6
Differenza dal placebo (media aggiustata) (IC 95%)	-2,2^b (-2,9; -1,6)	-3,3^b (-4,0; -2,6)	N/A^c
Duplice terapia con metformina (26 settimane)
	Canagliflozin + metformina		Placebo + metformina (N = 183)
	100 mg (N = 368)	300 mg (N = 367)	Placebo + metformina (N = 183)
HbA1c (%)
Basale (media)	7,94	7,95	7,96
Variazione dal basale (media aggiustata)	-0,79	-0,94	-0,17
Differenza dal placebo (media aggiustata) (IC 95%)	-0,62^b (-0,76; -0,48)	-0,77^b (-0,91; -0,64)	N/A^c
Pazienti (%) che hanno ottenuto HbA1c < 7%	45,5^b	57,8^b	29,8
Peso corporeo
Basale (media) in kg	88,7	85,4	86,7
Variazione % dal basale (media aggiustata)	-3,7	-4,2	-1,2
Differenza dal placebo (media aggiustata) (IC 95%)	-2,5^b (-3,1; -1,9)	-2,9^b (-3,5; -2,3)	N/A^c
Triplice terapia con metformina e sulfonilurea (26 settimane)
	Canagliflozin + metformina e sulfonilurea		Placebo + metformina e sulfonilurea (N = 156)
	100 mg (N = 157)	300 mg (N = 156)	Placebo + metformina e sulfonilurea (N = 156)
HbA1c (%)
Basale (media)	8,13	8,13	8,12
Variazione dal basale (media aggiustata)	-0,85	-1,06	-0,13
Differenza dal placebo (media aggiustata) (IC 95%)	-0,71^b (-0,90; -0,52)	-0,92^b (-1,11; -0,73)	N/A^c

Pazienti (%) che hanno ottenuto HbA1c < 7%	43,2^b	56,6^b	18,0
Peso corporeo
Basale (media) in kg	93,5	93,5	90,8
Variazione % dal basale (media aggiustata)	-2,1	-2,6	-0,7
Differenza dal placebo (media aggiustata) (IC 95%)	-1,4^b (-2,1; -0,7)	-2,0^b (-2,7; -1,3)	N/A^c
Terapia aggiuntiva con insulina^d (18 settimane)
	Canagliflozin + insulina		Placebo + insulina (N = 565)
	100 mg (N = 566)	300 mg (N = 587)	Placebo + insulina (N = 565)
HbA1c (%)
Basale (media)	8,33	8,27	8,20
Variazione dal basale (media aggiustata)	-0,63	-0,72	0,01
Differenza dal placebo (media aggiustata) (IC 95%)	-0,65^b (-0,73; -0,56)	-0,73^b (-0,82; ?0,65)	N/A^c
Pazienti (%) che hanno ottenuto HbA1c < 7%	19,8^b	24,7^b	7,7
Peso corporeo
Basale (media) in kg	96,9	96,7	97,7
Variazione % dal basale (media aggiustata)	-1,8	-2,3	0,1
Differenza dal placebo (media aggiustata) (IC 97,5%)	-1,9^b (-2,2; -1,5)	-2,4^b (-2,8; -2,0)	N/A^c
Triplice terapia con metformina e sitagliptin^e (26 settimane)
	Canagliflozin + metformina e sitagliptin^g (N = 107)		Placebo + metformina e sitagliptin (N = 106)
HbA1c (%)
Basale (media)	8,53		8,38
Variazione dal basale (media aggiustata)	-0,91		-0,01
Differenza dal placebo (media aggiustata) (IC 95%)	-0,89^b (-1,19; -0,59)
Pazienti (%) che hanno ottenuto HbA1c < 7%	32^f		¹²
Glicemia a digiuno (mg/dL)
Basale (media)	186		180
Variazione dal basale (media aggiustata)	-30		-3
Differenza dal placebo (media aggiustata) (IC 95%)	-27^b (-40; -14)
Peso corporeo
Basale (media) in kg	93,8		89,9
Variazione % dal basale (media aggiustata)	-3,4		-1,6
Differenza dal placebo (media aggiustata) (IC 95%)	-1,8^b (-2,7; -0,9)

Popolazione intent-to-treat utilizzando l’ultima osservazione in studio prima di una terapia di emergenza glicemica.

p < 0,001 versus placebo.

Non pertinente.

Canagliflozin in aggiunta all’insulina (con o senza altri ipoglicemizzanti).

Canagliflozin 100 mg titolato fino a 300 mg

p < 0,01 rispetto a placebo

90,7% dei soggetti nel gruppo canaglifozin titolato fino a 300 mg.

Oltre agli studi presentati sopra, i risultati di efficacia sulla glicemia osservati in un sotto-studio di 18 settimane in duplice terapia con una sulfonilurea e in uno studio di 26 settimane in triplice terapia con metformina e pioglitazone sono stati generalmente simili a quelli osservati negli altri studi.

Studi controllati verso medicinale attivo

Canagliflozin è stato posto a confronto con glimepiride in duplice terapia con metformina, con sitagliptin in triplice terapia con metformina ed una sulfonilurea (Tabella 5). Canagliflozin 100 mg in duplice terapia con metformina ha determinato riduzioni dal basale di HbA1c simili e la dose di 300 mg ha determinato riduzioni superiori (p < 0,05) di HbA1c rispetto a glimepiride, dimostrando così la sua non-inferiorità. Una percentuale minore di pazienti trattati con canagliflozin 100 mg (5,6%) e canagliflozin 300 mg (4,9%) ha avuto almeno un evento di ipoglicemia nelle 52 settimane di trattamento, rispetto al gruppo trattato con glimepiride (34,2%). In uno studio che ha confrontato canagliflozin 300 mg con sitagliptin 100 mg in triplice terapia con metformina ed una sulfonilurea, canagliflozin ha dimostrato una riduzione di HbA1c non-inferiore (p < 0,05) e superiore (p < 0,05) rispetto a sitagliptin. L’incidenza di episodi/eventi di ipoglicemia con canagliflozin 300 mg e sitagliptin 100 mg è stata 40,7% e 43,2%, rispettivamente. Sono stati osservati anche significativi miglioramenti del peso corporeo e riduzioni della pressione sistolica sia in confronto a glimepiride che a sitagliptin.

Tabella 5: Risultati di efficacia in studi clinici verso controllo attivo^a

Confronto con glimepiride in duplice terapia con metformina (52 settimane)
	Canagliflozin + metformina		Glimepiride (titolata) + metformina (N = 482)
	100 mg (N = 483)	300 mg (N = 485)	Glimepiride (titolata) + metformina (N = 482)
HbA1c (%)
Basale (media)	7,78	7,79	7,83
Variazione dal basale (media aggiustata)	-0,82	-0,93	-0,81
Differenza da glimepiride (media aggiustata) (IC 95%)	-0,01^b (?0,11; 0,09)	-0,12^b (?0,22; ?0,02)	N/A^c
Pazienti (%) che hanno ottenuto HbA1c < 7%	53,6	60,1	55,8
Peso corporeo
Basale (media) in kg	86,8	86,6	86,6
Variazione % dal basale (media aggiustata)	-4,2	-4,7	1,0
Differenza da glimepiride (media aggiustata) (IC 95%)	-5,2^b (?5,7; ?4,7)	-5,7^b (?6,2; ?5,1)	N/A^c
Confronto con sitagliptin in triplice terapia con metformina e sulfonilurea (52 settimane)
	Canagliflozin 300 mg + metformina e sulfonilurea (N = 377)		Sitagliptin 100 mg + metformina e sulfonilurea (N = 378)
HbA1c (%)
Basale (media)	8,12		8,13
Variazione dal basale (media aggiustata)	-1,03		-0,66

Differenza da sitagliptin (media aggiustata) (IC 95%)	-0,37^b (-0,50; -0,25)	N/A^c
Pazienti (%) che hanno ottenuto HbA1c < 7%	47,6	35,3
Peso corporeo
Basale (media) in kg	87,6	89,6
Variazione % dal basale (media aggiustata)	-2,5	0,3
Differenza da sitagliptin (media aggiustata) (IC 95%)	-2,8^d (-3,3; -2,2)	N/A^c

^aPopolazione intent-to-treat utilizzando l’ultima osservazione in studio prima di una terapia di emergenza glicemica.

b p < 0,05.

c Non pertinente.

d p < 0,001.

Canagliflozin in terapia di combinazione iniziale con metformina

Canagliflozin è stato valutato in combinazione con metformina come terapia di combinazione iniziale in pazienti con diabete di tipo 2 non controllato con la dieta e l’esercizio fisico. Canagliflozin 100 mg e canagliflozin 300 mg in combinazione con metformina XR hanno comportato un miglioramento superiore, statisticamente significativo, di HbA1C in confronto alle rispettive dosi di canagliflozin (100 mg e 300 mg) in monoterapia o alla sola metformina XR (Tabella 6).

Tabella 6: Risultati di uno studio clinico controllato verso medicinale attivo, della durata di 26 settimane, di canagliflozin come terapia di combinazione iniziale con metformina^*

Parametro di efficacia	Metformina XR (N = 237)	Canagliflozin 100 mg (N = 237)	Canagliflozin 300 mg (N = 238)	Canagliflozin 100 mg + metformina XR (N = 237)	Canagliflozin 300 mg + metformina XR (N = 237)
HbA1c (%)
Basale (media)	8,81	8,78	8,77	8,83	8,90
Variazione dal basale (media aggiustata)	-1,30	-1,37	-1,42	-1,77	-1,78
Differenza da canagliflozin 100 mg (media aggiustata) (IC 95%)^†				-0,40^‡ (-0,59; -0,21)
Differenza da canagliflozin 300 mg (media aggiustata) (IC 95%)^†					-0.36^‡ (-0,56; -0,17)
Differenza da metformina XR (media aggiustata) (IC 95%)^†		-0,06^‡ (-0,26; 0,13)	-0,11^‡ (-0,31; 0,08)	-0,46^‡ (-0,66; -0,27)	-0,48^‡ (-0,67; -0,28)

Percentuale di pazienti che hanno ottenuto HbA1c < 7%	⁴³	³⁹	⁴³	50>	57>
Peso corporeo
Basale (media) in kg	92,1	90,3	93,0	88,3	91,5
Variazione % dal basale (media aggiustata)	-2,1	-3,0	-3,9	-3,5	-4,2
Differenza da metformina XR (media aggiustata) (IC 95%)^†		-0,9^> (-1,6; -0,2)	-1,8^§ (-2,6; -1,1)	-1,4^‡ (-2,1; -0,6)	-2,1^‡ (-2,9; -1,4)

* Popolazione intent-to-treat.

† Media dei minimi quadrati aggiustata per covariate che includono il valore al basale e il fattore di stratificazione.

‡ p aggiustato = 0,001

§ p aggiustato < 0,01

> p aggiustato < 0,05

Popolazioni speciali

In tre studi condotti in popolazioni speciali (pazienti anziani, pazienti con eGFR da30 mL/min/1,73 m² a < 50 mL/min/1,73 m² e pazienti con malattia cardiovascolare o ad alto rischio di malattia cardiovascolare), canagliflozin è stato aggiunto agli attuali trattamenti stabilizzati per il diabete (dieta, monoterapia o terapia di associazione).

Anziani

Un totale di 714 pazienti di età ? 55 e ? 80 anni (227 pazienti da 65 a < 75 anni e 46 pazienti da 75 a

< 80) con inadeguato controllo glicemico da parte del trattamento antidiabetico corrente (farmaci ipoglicemizzanti e/o dieta ed esercizio fisico) hanno partecipato per 26 settimane a uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo. Sono state osservate variazioni dal basale statisticamente significative (p < 0,001) dell’HbA1c rispetto al placebo, di -0,57% e -0,70% rispettivamente per 100 mg e 300 mg (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).

Pazienti con eGFR da 45 mL/min/1,73 m² a < 60 mL/min/1,73 m²

In un’analisi aggregata dei pazienti (N = 721) con eGFR basale da 45 mL/min/1,73 m² a

^{< 60 mL/min/1,73 m}

^{, canagliflozin ha determinato una riduzione clinicamente significativa di HbA}1c rispetto a placebo, di -0,47% per canagliflozin 100 mg e -0,52% per canagliflozin 300 mg. I pazienti con eGFR basale da 45 mL/min/1,73 m² a < 60 mL/min/1,73 m² trattati con canagliflozin 100 mg e 300 mg hanno mostrato miglioramenti medi della variazione percentuale di peso corporeo rispetto a placebo di -1,8% e -2,0%, rispettivamente.

La maggioranza dei pazienti con eGFR basale da 45 mL/min/1,73 m² a < 60 mL/min/1,73 m² assumeva insulina e/o una sulfonilurea (85% [614/721]). Coerentemente all’aumento di ipoglicemia atteso quando un medicinale non associato a ipoglicemia viene aggiunto a insulina e/o sulfonilurea, è stato osservato un aumento di episodi/eventi di ipoglicemia quando canagliflozin è stato aggiunto a insulina e/o una sulfonilurea (vedere paragrafo 4.8).

Glucosio plasmatico a digiuno

In quattro studi controllati verso placebo, il trattamento con canagliflozin in monoterapia o in terapia aggiuntiva con uno o due ipoglicemizzanti orali ha determinato variazioni medie di FPG dal basale, rispetto al placebo, comprese tra -1,2 mmol/L e -1,9 mmol/L per canagliflozin 100 mg, e

tra -1,9 mmol/L e -2,4 mmol/L per canagliflozin 300 mg, rispettivamente. Queste riduzioni si sono

mantenute per tutto il periodo di trattamento ed erano vicine al valore massimo già dopo il primo giorno di trattamento.

Glucosio postprandiale

Utilizzando un test di valutazione dopo un pasto misto, canagliflozin in monoterapia o in terapia aggiuntiva con uno o due ipoglicemizzanti orali ha ridotto la glicemia postprandiale (PPG) dal basale rispetto a placebo di un valore tra -1,5 mmol/L e -2,7 mmol/L per canagliflozin 100 mg, e

tra -2,1 mmol/L e -3,5 mmol/L per la dose di 300 mg, in funzione della riduzione della concentrazione di glucosio preprandiale e delle ridotte variazioni di quello postprandiale.

Peso corporeo

Canagliflozin 100 mg e 300 mg in monoterapia e in duplice o triplice terapia aggiuntiva ha determinato riduzioni percentuali di peso corporeo statisticamente significative rispetto a placebo a 26 settimane. In due studi di 52 settimane controllati verso medicinale attivo che hanno confrontato canagliflozin con glimepiride e sitagliptin, le riduzioni percentuali medie sostenute e statisticamente significative del peso corporeo per canagliflozin in aggiunta a metformina sono state -4,2% per canagliflozin 100 mg e -4,7% per canagliflozin 300 mg, rispetto alla combinazione glimepiride + metformina (1,0%), e -2,5% per canagliflozin 300 mg in combinazione con metformina ed una sulfonilurea in confronto a sitagliptin in combinazione con metformina ed una sulfonilurea (0,3%).

Un sottogruppo di pazienti (N = 208) dello studio controllato in duplice terapia con metformina, sottoposti a densitometria a doppia energia (DXA) ed una tomografia computerizzata addominale (TC) per valutare la composizione corporea, ha dimostrato che circa i due terzi del peso perso con canagliflozin sono dovuti alla perdita di massa grassa, con perdita di quantità simili di grasso viscerale e sottocutaneo addominale. Duecentoundici (211) pazienti dallo studio clinico nei pazienti anziani ha partecipato ad un sottostudio sulla composizione corporea analizzata con DXA. Questo ha dimostrato che circa i due terzi del peso perso associato a canagliflozin rispetto a placebo sono dovuti alla perdita di massa grassa. Non ci sono state variazioni degne di nota della densità ossea nelle regioni trabecolari e corticali.

Pressione arteriosa

Negli studi controllati verso placebo, il trattamento con canagliflozin 100 mg e 300 mg ha determinato riduzioni medie della pressione sistolica rispettivamente di -3,9 mmHg e -5,3 mmHg, rispetto al placebo (-0,1 mmHg) ed un effetto minore sulla pressione diastolica, con variazioni medie

di -2,1 mmHg e -2,5 mmHg, rispettivamente per canagliflozin 100 mg e 300 mg, in confronto al placebo (-0,3 mmHg). Non c’è stata variazione degna di nota nella frequenza cardiaca.

Pazienti con HbA1c basale > 10% e ? 12%

Un sottostudio sui pazienti con HbA1c alla visita basale > 10% e ? 12% con canagliflozin in monoterapia ha fatto registrare riduzioni del valore basale di HbA1c (non aggiustato con placebo) del -2,13% e -2,56% rispettivamente per canagliflozin 100 mg e 300 mg.

Esiti cardiovascolari nel Programma CANVAS

L’effetto di canagliflozin sugli eventi cardiovascolari negli adulti con diabete di tipo 2 con malattia cardiovascolare (CV) accertata o a rischio (due o più fattori di rischio CV) è stato valutato nel Programma CANVAS (analisi integrata dello studio CANVAS e CANVAS-R). Questi studi erano multicentrici, multinazionali, randomizzati, in doppio cieco, a gruppi paralleli, con criteri di inclusione ed esclusione e popolazioni di pazienti simili. Il Programma CANVAS ha messo a confronto il rischio di manifestare un evento cardiovascolare avverso maggiore (Major Adverse Cardiovascular Event, MACE) definito come endpoint composito di decesso per cause cardiovascolari, infarto miocardico non fatale e ictus non fatale, tra canagliflozin e placebo su una base di trattamenti standard di cura per il diabete e la malattia cardiovascolare aterosclerotica.

Nello studio CANVAS, i soggetti sono stati assegnati casualmente 1:1:1 a canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg o placebo corrispondente. Nello studio CANVAS-R, i soggetti sono stati assegnati casualmente 1:1 a canagliflozin 100 mg o placebo corrispondente e la titolazione a 300 mg è stata permessa (sulla base di tollerabilità e fabbisogno glicemico) dopo la Settimana 13. Le terapie antidiabetiche e aterosclerotiche concomitanti potevano essere aggiustate, in base allo standard di cura per queste malattie.

Un totale di 10.134 pazienti (4.327 nello studio CANVAS e 5.807 nello studio CANVAS-R, con un totale di 4.344 assegnati casualmente al placebo e 5.790 a canagliflozin) è stato trattato per un periodo medio di esposizione di 149 settimane (223 settimane nello studio CANVAS e 94 settimane nello studio CANVAS-R). Lo stato vitale è stato verificato per il 99,6% dei soggetti partecipanti agli studi. L’età media era di 63 anni e il 64% era di sesso maschile. Il sessantasei percento dei soggetti presentava un’anamnesi di malattia cardiovascolare accertata, di cui il 56% con anamnesi di malattia coronarica, il 19% di malattia cerebrovascolare e il 21% di malattia vascolare periferica; il 14% presentava un’anamnesi di insufficienza cardiaca.

L’HbA1c media al basale era pari all’8,2% e la durata media del diabete era di 13,5 anni.

La funzionalità renale alla visita basale era normale o lievemente ridotta nell’80% dei pazienti e moderatamente ridotta nel 20% dei pazienti (eGFR media 77 ml/min/1,73 m²). Al basale, i pazienti sono stati trattati con uno o più medicinali antidiabetici tra cui metformina (77%), insulina (50%) e sulfonilurea (43%).

L’endpoint primario nel programma CANVAS era il tempo alla prima manifestazione di un MACE. Gli endpoint secondari all’interno di un test di ipotesi condizionale sequenziale erano la mortalità per tutte le cause e la mortalità per evento cardiovascolare.

I pazienti nei gruppi aggregati di canagliflozin (analisi combinata di canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e canagliflozin con titolazione verso l’alto da 100 mg a 300 mg) presentavano una percentuale inferiore di MACE rispetto al placebo: 2,69 rispetto a 3,15 pazienti per

100 pazienti/anno (Hazard Ratio [HR] dell’analisi aggregata: 0,86, IC al 95% [0,75, 0,97]).

Sulla base del grafico di Kaplan-Meier per la prima manifestazione di MACE, mostrato di seguito, la riduzione di MACE nel gruppo canagliflozin è stata osservata già alla Settimana 26 ed è stata mantenuta per tutta la restante parte dello studio (vedere Fìgura 1).

Soggetti

Placebo Cana

Tempo (Settimane)

Cana vs. Placebo

HR (IC al 95%) 0,86 (0,75, 0,97)

<.. image removed ..>

% di soggetti con eventi

Figura 1: Tempo alla prima manifestazione di MACE

I pazienti con eGFR da 30 a <60 ml/min/1,73 m² erano 2.011. I risultati MACE in questo sottogruppo erano coerenti con i risultati generali.

Ogni componente MACE ha contribuito positivamente all’endpoint composito complessivo, come mostrato nella Figura 2. I risultati per le dosi di canagliflozin 100 mg e 300 mg sono risultati coerenti con quelli dei gruppi a dose combinata.

Figura 2: Effetto del trattamento per l’endpoint composito primario e i suoi componenti

Placebo (n= 4347)

Partecipanti Per 100 pazienti/anno

Canagliflozin (n=5795)

Partecipanti Per 100 pazienti/anno

Composito di decesso per cause cardiovascolari, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale (tempo alla prima manifestazione; gruppo di analisi intent-to- treat)1

Decesso per cause cardiovascolari Infarto miocardico non fatale Ictus non fatale

A favore di Canagliflozin

A favore Placebo

Hazard ratio (IC al 95%)

<.. image removed ..>

1 valore P per superiorità (bilaterale) = 0,0158.

Mortalità per tutte le cause nel Programma CANVAS

Nel gruppo combinato canagliflozin, l’HR per tutte le cause di mortalità rispetto al placebo è stato di 0,87; IC 95% (0,74, 1,01).

Insufficienza cardiaca che richiede il ricovero nel Programma CANVAS

Canagliflozin ha ridotto il rischio di ricovero a causa di insufficienza cardiaca rispetto al placebo (HR: 0,67, IC al 95% (0,52, 0,87)).

Endpoint renali nel Programma CANVAS

Per il tempo necessario al primo evento di nefropatia valutato (raddoppiamento della creatinina sierica, necessità di terapia renale sostitutiva e morte renale), l’HR era 0,53 (IC 95%: 0,33, 0,84) per canagliflozin (0,15 eventi per 100 pazienti-anno) rispetto al placebo (0,28 eventi per 100 pazienti- anno). Inoltre, canagliflozin ha ridotto la progressione dell’ albuminuria del 25,8% rispetto al placebo del 29,2% (HR: 0,73; IC 95%: 0,67, 0,79) in pazienti aventi al basale normo o micro albuminuria.

Esiti renali nello studio CREDENCE

L’effetto di canagliflozin 100 mg sugli eventi renali in pazienti adulti con diabete di tipo 2 e nefropatia diabetica (DKD) con velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) da 30 a < 90 mL/min/1,73 m² e albuminuria (da ? 300 a 5.000 mg/g di creatinina), è stato valutato in una sperimentazione clinica con canagliflozin sugli eventi renali nei pazienti diabetici con nefropatia accertata (CREDENCE). Si tratta di uno studio multicentrico, multinazionale, randomizzato, in doppio cieco, guidato dagli eventi e controllato con placebo, a gruppi paralleli. Lo studio CREDENCE ha confrontato il rischio di DKD, definito come il composito di nefropatia allo stadio terminale, raddoppiamento della creatinina sierica e morte renale o cardiovascolare con canagliflozin 100 mg e placebo in aggiunta allo standard di cura per la DKD, che includeva un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACEi) o un bloccante del recettore dell’angiotensina (ARB). Canagliflozin 300 mg non è stato studiato in questo studio.

Nello studio CREDENCE, i soggetti sono statti assegnati casualmente in un rapporto 1:1 a canagliflozin 100 mg o placebo, stratificati in base all’eGFR da 30 a <45, da 45 a <60, da

60 a <90 mL/min/173 m² allo screening. I pazienti hanno proseguito il trattamento con canagliflozin 100 mg fino alla dialisi o al trapianto renale.

Un totale di 4.397 soggetti è stato trattato ed esposto per una media di 115 settimane. L’età media era 63 anni e il 66% erano uomini.

Al basale, l’HbA1c media era dell’8,3% e l’albumina/creatinina mediana nell’urina 927 mg/g. Gli agenti anti-iperglicemizzanti (AHA) più frequentemente utilizzati al basale erano insulina (65,5%), biguanidi (57,8%) e sulfaniluree (28,8%). Quasi tutti i soggetti (99,9%) assumevano ACEi o ARB alla randomizzazzione. Il 92% circa dei soggetti era in trattamento con terapie cardiovascolari (esclusi ACEi/ARB) al basale; di questi circa il 60% assumeva agenti antitrombotici (incluso l’acido acetilsalicilico) e il 69% statine.

Al basale, l’eGFR medio era 56,2 mL/min/1,73 m² e circa il 60% della popolazione aveva un eGFR

< 60 mL/min/1,73 m². La percentuale di soggetti con una storia di malattia CV era del 50,4%; il 14,8% aveva una storia di insufficienza cardiaca.

L’endpoint composito primario dello studio CREDENCE era il tempo alla prima manifestazione di ESRD (definita come un eGFR < 15 mL/min/1,73 m², inizio di dialisi cronica o trapianto renale), al raddoppiamento della creatinina sierica e alla morte renale o cardiovascolare.

Canagliflozin 100 mg ha ridotto significativamente il rischio della prima manifestazione dell’endpoint composito primario di ESKD, raddoppiamento della creatinina sierica e morte renale o cardiovascolare [p<0,0001; HR: 0,70; IC 95%: 0,57, 0,84] (vedere Fìgura 4). L’effetto del trattamento era coerente in tutti i sottogruppi, inclusi tutti e tre gli strati dell’eGFR e i soggetti con o senza una storia di malattia cardiovascolare.

Sulla base del grafico di Kaplan-Meier per la prima manifestazione dell’endpoint composito primario, mostrato di seguito, l’efficacia del trattamento è stata evidente a partire dalla settimana 52 con canagliflozin 100 mg ed è stata mantenuta fino alla fine dello studio (vedere Fìgura 3).

Canagliflozin 100 mg ha ridotto significativamente il rischio di endpoint cardiovascolari secondari, come mostrato nella Figura 4.

Figura 3: CREDENCE: Tempo alla prima manifestazione dell’endpoint composito primario

(Studio 28431754-DNE3001: gruppo di analisi Intent-To-Treat)

<.. image removed ..>

* ICR (intervallo di confidenza ripetuto) 95% per l’endpoint primario Family Wise Error Rate (FWER) di tipo I controllato a un livello di significatività a 2 code di 0,05.

Figura 4: Effetto del trattamento per l’endpoint composito primario e i suoi componenti e gli endpoint secondari

Placebo Canagliflozin

Endpoint n/N (%)

Percentuale di eventi per

100 pazienti/anno n/N (%)

Percentuale di eventi per

100 pazienti/anno Hazard ratio( IC 95) Valore p

Endpoint composito primario ESKD

Raddoppiamento della creatinina sierica

Morte renale Morte CV†

Composito di morte CV/HHF

Morte CV, IM non fatale e ictus non fatale

HHF

Composito di raddoppiamento della creatinina sierica ESKD, e morte renale

Morte CV†

Mortalità per tutte le cause

Composito morte CV, IM non fatale, ictus non fatale, HHF e ricovero per angina instabile

340/2199 (15,5)

165/2199 (7,5)

6,12

2,94

245/2202 (11,1)

116/2202 (5,3)

4,32

2,04

0,70 (0,57, 0,84)* <0,0001

0,68 (0,54, 0,86) 0,0015

188/2199 (8,5)

3,38

118/2202 (5,4)

2,07

0,60 (0,48, 0,76)

<0,0001

5/2199 (0,2)

140/2199 (6,4)

253/2199 (11,5)

0,09

2,44

4,54

2/2202 (0,1)

11/2202 (5,0)

179/2202 (8,1)

0,03

1,90

3,15

–

0,78 (0,61, 1,00)

0,69 (0,57, 0,83)

– NS

0,0001

269/2199 (12,2)

4,87

217/2202 (9,9)

3,87

0,80 (0,67, 0,95)

0,0121

141/2199 (6,4)

2,53

89/2202 (4,0)

1,57

0,61 (0,47, 0,80)

0,0003

224/2199 (10,2)

4,04

153/2202 (6,9)

2,70

0,66 (0,53, 0,81)

<0,0001

140/2199 (6,4)

201/2199 (9,1)

2,44

3,50

110/2202 (5,0)

168/2202 (7,6)

1,90

2,90

0,78 (0,61, 1,00)

0,83 (0,68, 1,02)

361/2199 (16,4)

6,69

273/2202 (12,4)

4,94

0,74 (0,63, 0,86)

0,25 0,50 1,00 2,00 4,00

<.. image removed ..>

A favore di canagliflozin

A favore del placebo

IC, intervallo di confidenza; ESKD, nefropatia allo stadio terminale; CV, cardiovascolare; NS, non significativo; HHF, ricovero per insufficienza cardiaca; IM, infarto miocardico.

*ICR (intervallo di confidenza ripetuto) 95% per l’endpoint primario Family Wise Error Rate (FWER) di tipo I controllato a un livello di significatività a 2 code di 0,05. La verifica degli endpoint di efficacia primari e secondari è stata eseguita utilizzanto un livello alfa a due code di 0,022 e 0,38, rispettivamente.

†La morte CV è presente sia come componmente dell’endopint composito primario sia come endpoint secondario sottoposto a una verifica di ipotesi formale.

Come mostrato nella Figura 5, l’eGFR nei pazienti trattati con placebo ha mostrato un declino lineare progressivo nel tempo; al contrario, il gruppo canagliflozin presentava una forte riduzione alla

sSettimana 3, seguita da un declino attenuato nel tempo; dopo la sSettimana 52, la riduzione della media dei minimi quadrati (LS) dell’eGFR era inferiore nel gruppo canagliflozin rispetto al gruppo placebo e l’effetto del trattamento è stato mantenuto fino alla fine.

Figura 5: Variazione della media dei minimi quadrati dal basale nell’eGFR nel tempo (gruppo di analisi in trattamento)

<.. image removed ..>

Nello studio CREDENCE, la percentuale di incidenza di eventi avversi renali era inferiore nel gruppo canagliflozin 100 mg rispetto al gruppo placebo (5,71 e 7,91 per 100 pazienti/anno per canagliflozin 100 mg e placebo, rispettivamente).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con canagliflozin in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il diabete di tipo 2 (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

Invokana 10 Cpr Riv 100 mg: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Invokana 10 Cpr Riv 100 mg, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Invokana 10 Cpr Riv 100 mg

La farmacocinetica di canagliflozin è essenzialmente simile nei soggetti sani e nei pazienti con diabete di tipo 2. Dopo somministrazione orale di una singola dose di 100 mg e 300 mg in soggetti sani, canagliflozin è stato rapidamente assorbito, raggiungendo la concentrazione plasmatica di picco (Tmax mediana) 1-2 ore post-dose. La Cmax plasmatica ed l’AUC di canagliflozin aumentano in maniera proporzionale alla dose nel range da 50 a 300 mg. L’emivita terminale apparente (t1/2) (espressa come media ± deviazione standard) era di 10,6 ± 2,13 ore e di 13,1 ± 3,28 ore per le dosi di 100 e 300 mg, rispettivamente. Lo

steady-state

è stato raggiunto dopo 4-5 giorni con la mono-somministrazione giornaliera di canagliflozin da 100 a 300 mg. Canagliflozin non mostra una farmacocinetica tempo- dipendente e l’accumulo plasmatico arriva al 36% dopo dosi multiple di 100 mg e 300 mg.

Assorbimento

La biodisponibilità media assoluta di canagliflozin è approssimativamente del 65%. La co- somministrazione di un pasto ad alto contenuto di grassi non ha effetto sulla farmacocinetica di canagliflozin; pertanto, Invokana può essere assunto con o senza il cibo. Tuttavia, dato il suo potenziale di ridurre le escursioni di glicemia postprandiale grazie all’assorbimento intestinale ritardato del glucosio, si raccomanda di assumere Invokana prima del primo pasto della giornata (vedere paragrafì 4.2 e 5.1).

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione di canagliflozin allo steady-state dopo una singola infusione endovenosa in soggetti sani era di 83,5 litri, suggerendo una vasta distribuzione nei tessuti.

Canagliflozin si lega in modo importante alle proteine plasmatiche (99%), principalmente all’albumina. Il legame proteico è indipendente dalle concentrazioni plasmatiche di canagliflozin. Il legame alle proteine plasmatiche non è alterato in modo significativo nei pazienti con compromissione renale o epatica.

Biotrasformazione

Eliminazione

Dopo una singola dose orale di [¹⁴C] canagliflozin nei soggetti sani, il 41,5%, 7,0% e 3,2% della dose radioattiva somministrata è stata ritrovata nelle feci rispettivamente come canagliflozin, un metabolita idrossilato e un metabolita O-glucuronide. La circolazione enteroepatica di canagliflozin è trascurabile.

Circa il 33% della dose radioattiva somministrata è stata escreta nell’urina, principalmente come metaboliti O-glucuronide (30,5%). Meno dell’1% della dose è escreto come canagliflozin immodificato nell’urina. La clearance renale di canagliflozin 100 e 300 mg va da 1,30 mL/min a 1,55 mL/min.

Canagliflozin è una sostanza a lenta eliminazione, con una clearance sistemica media di circa 192 mL/min dopo somministrazione endovenosa nei soggetti sani.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Uno studio in aperto a singola dose ha valutato la farmacocinetica di canagliflozin 200 mg nei soggetti con vari gradi di compromissione renale (classificato in base alla CrCl con l’equazione di

Cockroft-Gault) in confronto a soggetti sani. Lo studio includeva 8 soggetti con funzione renale normale (CrCl ? 80 mL/min), 8 soggetti con insufficienza renale lieve (CrCl da 50 mL/min a

< 80 mL/min), 8 soggetti con compromissione renale moderata (CrCl da 30 a < 50 mL/min), 8 soggetti con insufficienza renale grave (CrCl < 30 mL/min) e anche 8 soggetti con ESKD in emodialisi.

La Cmax di canagliflozin è risultata moderatamente aumentata del 13%, 29% e 29% rispettivamente nei soggetti con compromissione renale lieve, moderata e grave, ma non nei soggetti emodializzati.

Rispetto ai soggetti sani, l’AUC plasmatica di canagliflozin era aumentata di circa il 17%, 63% e 50% rispettivamente nei soggetti con compromissione renale lieve, moderata e grave, ma era simile per i soggetti ESKD e i soggetti sani.

La rimozione di canagliflozin con emodialisi è trascurabile.

Compromissione epatica

Rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale, i rapporti delle medie geometriche per Cmax e AUC? di canagliflozin erano del 107% e 110% nei soggetti in classe Child-Pugh A (compromissione

epatica lieve) e del 96% e 111% nei soggetti in classe Child-Pugh B (compromissione epatica moderata) dopo somministrazione di una singola dose di 300 mg di canagliflozin.

Queste differenze non sono considerate clinicamente significative. Non c’è esperienza clinica nei pazienti con compromissione epatica di classe Child-Pugh C (grave).

Pazienti anziani (? 65 anni)

In base a un’analisi di farmacocinetica di popolazione, l’età non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di canagliflozin (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 4.8).

Pazienti pediatrici

Uno studio di fase 1 su popolazione in età pediatrica ha esaminato la farmacocinetica e la farmacodinamica di canagliflozin nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 10 e 18 anni con diabete di tipo 2. Le risposte farmacocinetiche e farmacodinamiche osservate sono risultate in linea con quelle riscontrate nei soggetti adulti.

Altre popolazioni speciali

Farmacogenetica

Sia UGT1A9 e UGT2B4 sono soggetti a polimorfismi genetici. In una analisi aggregata di dati clinici, è stato osservato un aumento dell’AUC di canagliflozin del 26% nei portatori di UGT1A9*1/*3 e del 18% nei portatori di UGT2B4*2/*2. Non ci si aspetta che questi aumenti dell’esposizione di canagliflozin siano clinicamente rilevanti. L’effetto sugli omozigoti (UGT1A9*3/*3, frequenza

< 0,1%) è probabilmente più marcato ma non è stato studiato.

Genere, razza/etnia o indice di massa corporea non hanno avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di canagliflozin in un’analisi di farmacocinetica di popolazione.

Invokana 10 Cpr Riv 100 mg: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Invokana 10 Cpr Riv 100 mg agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Invokana 10 Cpr Riv 100 mg è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Invokana 10 Cpr Riv 100 mg: dati sulla sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e genotossicità.

Canagliflozin non ha mostrato effetti sulla fertilità e sullo sviluppo iniziale dell’embrione nei ratti esposti a dosi fino a 19 volte superiori alla dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD, Maximum Recommend Human Dose).

In uno studio sullo sviluppo embrio-fetale nei ratti, sono stati osservati dei ritardi nell’ossificazione delle ossa del metatarso ad esposizioni sistemiche 73 volte e 19 volte più altre rispetto l’esposizione clinica alle dosi di 100 mg e 300 mg. Non è noto se i ritardi dell’ossificazione possono essere attribuiti agli effetti di canagliflozin sull’omeostasi del calcio osservati nei ratti adulti. I ritardi nell’ossificazione sono stati osservati anche per la combinazione di canagliflozin e metformina, che erano più rilevanti rispetto alla sola metformina alle esposizioni di canagliflozin 43 volte e 12 volte più alte rispetto l’esposizione clinica alle dosi di 100 mg e 300 mg.

In uno studio sullo sviluppo pre- e postnatale, canagliflozin somministrato in ratti femmina dal giorno 6 di gestazione al giorno 20 di allattamento ha provocato aumenti di peso corporeo nella prole maschile e femminile a dosi tossiche per le madri > 30 mg/kg/die (esposizioni a canagliflozin

? 5,9 volte superiori a quella della MRHD). La tossicità materna era limitata a una diminuita crescita del peso corporeo.

Uno studio condotto sui ratti giovani, ai quali è stato somministrato canagliflozin dal giorno 1 al giorno 90 postnatale, non ha mostrato un aumento della sensibilità rispetto agli effetti osservati nei ratti adulti. Tuttavia, è stata osservata la dilatazione delle pelvi renali con un livello senza effetti avversi osservabili (NOEL) ad esposizioni, rispettivamente, 2,4 volte e 0,6 volte l’esposizione clinica alle dosi di 100 mg e 300 mg, e non vi è stata inversione completa entro il periodo di recupero di circa

un mese. Riscontri renali persistenti nei ratti giovani possono essere probabilmente attribuiti alla ridotta capacità del rene sviluppato del ratto a gestire gli aumentati volumi di urina dovuti a canagliflozin, in quanto la maturazione funzionale del rene del ratto continua attraverso le 6 settimane di età.

In uno studio di 2 anni, canagliflozin non ha aumentato l’incidenza di tumori in topi maschi e femmine alle dosi di 10, 30 e 100 mg/kg. La dose più alta di 100 mg/kg, ha causato un’AUC fino a 14 volte quella dopo esposizione alla dose clinica di 300 mg. Canagliflozin ha aumentato l’incidenza di tumori nelle cellule di Leydig testicolari nei ratti maschi a tutte le dosi testate (10, 30 e 100 mg/kg); la dose più bassa, di 10 mg/kg, ha prodotto un’AUC di circa 1,5 volte l’esposizione alla dose clinica di

300 mg. Dosi alte di canagliflozin (100 mg/kg) in ratti maschi e femmine ha aumentato l’incidenza di feocromocitomi e tumori renali tubulari. La NOEL di 30 mg/kg/die per feocromocitomi e tumori renali tubulari è circa 4,5 volte l’AUC dopo esposizione alla dose clinica giornaliera di 300 mg. Sulla base degli studi preclinici e clinici meccanicistici, i tumori alle cellule di Leydig, quelli renali tubulari e il feocromocitoma sono considerati ratto-specifici. I tumori renali tubulari e i feocromocitomi indotti da canagliflozin nei ratti sembrano essere causati da malassorbimento dei carboidrati in conseguenza dell’attività inibitoria intestinale su SGLT1 da parte di canagliflozin nell’intestino dei ratti; gli studi clinici meccanicistici non hanno dimostrato malassorbimento dei carboidrati nell’uomo a dosi di canagliflozin fino a 2 volte la dose massima clinicamente raccomandata. I tumori alle cellule di Leydig sono associati ad un aumento dell’ormone luteinizzante (LH), che è un meccanismo noto di formazione del tumore a cellule di Leydig nel ratto. In uno studio clinico di 12 settimane non c’è stato incremento di LH non stimolato nei pazienti di sesso maschile trattati con canagliflozin.

Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Invokana 10 Cpr Riv 100 mg: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Invokana 10 Cpr Riv 100 mg

Invokana 10 Cpr Riv 100 mg: interazioni

Interazioni farmacodinamiche

Diuretici

L’effetto di canagliflozin può sommarsi all’effetto dei diuretici e aumentare il rischio di disidratazione e ipotensione (vedere paragrafo 4.4).

Insulina e secretagoghi dell’insulina

L’insulina ed i secretagoghi dell’insulina, come le sulfoniluree, possono causare ipoglicemia. Pertanto può essere necessario somministrare una dose inferiore di insulina o di secretagogo per ridurre il rischio di ipoglicemia quando si usano in associazione a canagliflozin (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).

Interazioni farmacocinetiche

Effetti di altri medicinali su canagliflozin

Canagliflozin viene metabolizzato principalmente attraverso la coniugazione con glucuronide mediata dalla uridina 5?-difosfo (UDP) glucuroniltransferasi (UGT) 1A9 e 2B4. Canagliflozin è trasportato dalla glicoproteina-P (P-gp) e dalla proteina della resistenza del cancro al seno (BCRP, Breast Cancer Resistance Protein).

Gli induttori enzimatici (come l’erba di San Giovanni [Hypericum perforatum], rifampicina, barbiturici, fenitoina, carbamazepina, ritonavir, efavirenz) possono determinare una riduzione dell’esposizione a canagliflozin. In seguito alla somministrazione concomitante di canagliflozin e rifampicina (un induttore di vari trasportatori attivi ed enzimi che metabolizzano i medicinali ), sono state osservate riduzioni del 51% e 28% rispettivamente dell’esposizione sistemica (AUC) e della ^{concentrazione di picco (C}max

^{) di canagliflozin. Questa riduzione di esposizione a canagliflozin può}diminuirne l’efficacia.

Se un induttore combinato di questi enzimi UGT e proteine di trasporto deve essere somministrato insieme a canagliflozin, è appropriato monitorare il controllo glicemico per valutare la risposta a canagliflozin. Se un induttore di questi enzimi UGT deve essere co-somministrato a canagliflozin, deve essere considerato un aumento della dose a 300 mg una volta al giorno se i pazienti tollerano al momento canagliflozin 100 mg una volta al giorno, hanno un eGFR ? 60 mL/min/1,73 m² o

CrCl ? 60 mL/min e richiedono un controllo glicemico addizionale. Nei pazienti con un eGFR 45 mL/min/1,73 m² a < 60 mL/min/1,73 m² o CrCl 45 mL/min to < 60 mL/min che assumono

canagliflozin 100 mg e una terapia concomitante con un induttore dell’enzima UGT e che richiedono un controllo glicemico addizionale, devono essere prese in considerazione altre terapie ipoglicemizzanti (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Colestiramina può potenzialmente ridurre l’esposizione a canagliflozin. Il dosaggio di canagliflozin deve avvenire almeno 1 ora prima o 4-6 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari per minimizzare la possibile interferenza con il loro assorbimento.

Studi di interazione suggeriscono che la farmacocinetica di canagliflozin non è alterata da metformina, idroclorotiazide, contraccettivi orale (etinilestradiolo e levonorgestrol), ciclosporina e/o probenecid.

Effetti di canagliflozin su altri medicinali

Digossina

La combinazione di canagliflozin 300 mg una volta al giorno per 7 giorni con una singola dose di 0,5 mg di digossina seguita da 0,25 mg/die per 6 giorni ha determinato un incremento del 20%

dell’AUC e del 36% della Cmax della digossina, probabilmente dovuti all’inibizione della P-gp. È stato osservata

in vitro

una inibizione della P-gp da parte di canagliflozin. I pazienti che assumono digossina o altri glicosidi cardiaci (ad es. digitossina) devono essere monitorati in modo appropriato.

Dabigatran

Non è stato studiato l’effetto della somministrazione concomitante di canagliflozin (un debole inibitore della P-gp) su dabigatran etexilato (un substrato della P-gp). Siccome le concentrazioni di dabigatran possono aumentare in presenza di canagliflozin, deve essere effettuato un monitoraggio (per segni di sanguinamento o anemia) quando dabigatran è associato a canagliflozin.

Simvastatina

La combinazione di canagliflozin 300 mg una volta al giorno per 6 giorni con una singola dose di

Non può essere esclusa l’inibizione della BCRP da parte di canagliflozin ad un livello intestinale e può quindi verificarsi l’aumento dell’esposizione per i medicinali trasportati dalla BCRP ad esempio alcune statine come rosuvastatina e alcuni medicinali anti tumorali.

Negli studi di interazione, canagliflozin allo steady-state non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di metformina, contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrol), glibenclamide, paracetamolo, idroclorotiazide o warfarina.

Interferenza conmedicinale/test di laboratorio

Test 1,5- anidro-glucitolo (1,5 AG)

Gli incrementi dell’escrezione urinaria di glucosio con Invokana possono erroneamente abbassare i livelli di 1,5 AG e rendere le misurazioni di 1,5 AG inaffidabili per la valutazione del controllo glicemico. Pertanto, i test di 1,5 AG non devono essere usati per la valutazione del controllo glicemico nei pazienti che assumono canagliflozin. Per ulteriori dettagli, può essere consigliabile contattare il produttore specifico dei test di 1,5 AG.

Invokana 10 Cpr Riv 100 mg: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Invokana 10 Cpr Riv 100 mg: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Canagliflozin non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere avvisati del rischio di ipoglicemia quando canagliflozin è usato in terapia aggiuntiva con insulina o un secretagogo dell’insulina, e del rischio elevato di reazioni avverse correlate alla deplezione di volume intravascolare, come capogiri posturali (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 4.8).

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco