Ramicor (Ramipril): sicurezza e modo d’azione
Ramicor (Ramipril) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento dellโipertensione
Prevenzione cardiovascolare: riduzione dalla morbilitร e mortalitร cardiovascolare in pazienti con:
Patologie cardiovascolari aterotrombotiche conclamate (pregresse patologie coronariche o ictus, o patologie vascolari) o
Diabete con almeno un fattore di rischio cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1)
Trattamento delle patologie renali:
Nefropatia glomerulare diabetica incipiente, definita dalla presenza di microalbuminuria
Nefropatia glomerulare diabetica conclamata, definita da macroproteinuria in pazienti con almeno un fattore di rischio cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1)
Nefropatia glomerulare non diabetica conclamata definita da macroproteinuria ? 3g/die
(vedere paragrafo 5.1)
Trattamento dellโinsufficienza cardiaca sintomatica.
Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto: riduzione della mortalitร dopo la fase acuta dellโinfarto miocardico in pazienti con segni clinici di insufficienza cardiaca quando iniziato dopo 48 ore dallโinsorgenza dellโinfarto miocardico acuto.
Ramicor: come funziona?
Ma come funziona Ramicor? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Ramicor
Categoria farmacoterapeutica: ACE-inibitori; codice A.T.C.: C09AA05
Meccanismo d’azione.
Il Ramiprilato, metabolita attivo del profarmaco ramipril, inibisce l’enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (sinonimi: enzima di conversione della angiotensina; chininasi II). Questo enzima, a livello plasmatico e tissutale, determina la conversione della angiotensina I nella sostanza ad attivitร vasocostrittrice angiotensina II, e la degradazione del vasodilatore bradichinina. La ridotta formazione di angiotensina II e lโinibizione della degradazione della bradichinina portano a vasodilatazione.
Poichรฉ lโangiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato causa una riduzione nella secrezione dellโaldosterone.
La risposta media agli ACE inibitori dei pazienti neri (Afro-Caraibici) ipertesi (di solito questa popolazione di ipertesi ha un basso livello di renina) รจ piรน bassa rispetto a quella dei pazienti non neri.
Effetti farmacodinamici. Proprietร antipertensive:
La somministrazione di ramipril determina una marcata riduzione delle resistenze arteriose periferiche. Generalmente non subiscono notevoli modifiche nรฉ il flusso plasmatico renale, nรฉ lโindice di filtrazione glomerulare.
La somministrazione di ramipril a pazienti ipertesi provoca riduzione della pressione arteriosa sia in posizione eretta che in posizione supina, senza aumento compensatorio della frequenza cardiaca.
Dopo una singola dose orale, nella maggior parte dei pazienti l’azione antipertensiva si manifesta dopo 1-2 ore dall’assunzione, raggiunge il massimo effetto dopo 3-6 ore e si protrae per almeno 24 ore.
L’effetto antipertensivo massimo del trattamento continuo con ramipril si ottiene generalmente dopo 3- 4 settimane di trattamento.
ร stato dimostrato che l’effetto antipertensivo si mantiene per terapie protratte fino a 2 anni. L’interruzione brusca della terapia non provoca un aumento rapido di rimbalzo della pressione arteriosa.
Insufficienza cardiaca:
Ramipril ha mostrato di essere efficace, in aggiunta alla terapia convenzionale con diuretici e glucosidi cardiaci, in pazienti con classi funzionali II-IV definite dalla New-York Heart Association. Il farmaco ha avuto effetti benefici sullโemodinamica cardiaca (diminuzione della pressione di riempimento dei ventricoli sinistro e destro, riduzione della resistenza vascolare totale periferica, aumento della portata cardiaca, e miglioramento dellโindice cardiaco). Riduce inoltre lโattivazione neuroendocrina.
Efficacia e sicurezza clinica
Prevenzione cardiovascolare/nefroprotezione:
Eโ stato condotto uno studio di prevenzione controllato con placebo ( lo studio HOPE) in cui ramipril รจ stato aggiunto alla terapia standard in piรน di 9.200 pazienti. Pazienti con un aumentato rischio di patologie cardiovascolari conseguenti a patologie cardiovascolari aterotrombotiche (coronaropatia, ictus o patologie vascolari periferiche) o diabete mellito con almeno un fattore di rischio aggiuntivo (microalbuminuria documentata, ipertensione, livello del colesterolo totale elevato, basso livello di colesterolo HDL, o fumo), sono stati inclusi nello studio.
Lo studio ha mostrato che il ramipril diminuisce in maniera statisticamente significativa lโincidenza dellโinfarto miocardico, la morte per cause cardiovascolari e lโictus, da soli o combinati (eventi primari combinati).
Studio HOPE: principali risultati
Ramipril | Placebo | Rischio relativo (intervallo di confidenza 95%) | p-value | |
---|---|---|---|---|
% | % | |||
Tutti i pazienti | n = 4,645 | n = 4,652 | ||
Evento primario combinato | 14.0 | 17.8 | 0.78 (0.70 โ 0.86) | <0.001 |
Infarto del miocardio | 9.9 | 12.3 | 0.80 (0.70 โ 0.90) | <0.001 |
---|---|---|---|---|
Morte per cause cardiovascolari | 6.1 | 8.1 | 0.74 (0.64 โ 0.87) | <0.001 |
Ictus | 3.4 | 4.9 | 0.68 (0.56 โ 0.84) | <0.001 |
Endpoint secondari | ||||
Morte per ogni causa | 10.4 | 12.2 | 0.84 (0.75 โ 0.95) | 0.005 |
Necessitร di rivascolarizzazione | 16.0 | 18.3 | 0.85 (0.77 โ 0.94) | 0.002 |
Ospedalizzazione per angina instabile |
12.1 | 12.3 | 0.98 (0.87 โ 1.10) | NS |
Ospedalizzazione per insufficienza cardiaca |
3.2 | 3.5 | 0.88 ( 0.70 โ 1.10) | 0.25 |
Complicazioni collegate al diabete | 6.4 | 7.6 | 0.84 ( 0.72 โ 0.98) | 0.03 |
Lo studio MICRO โ HOPE, un sottostudio predefinito dallo studio HOPE, ha valutato lโeffetto dellโaggiunta del ramipril 10 mg allโattuale regime verso placebo in 3.577 pazienti con etร ? 55 anni (senza limite superiore di etร ), la maggioranza con diabete di tipo 2 (e almeno un altro fattore di rischio CV) normotesi o ipertesi.
Lโanalisi primaria dei risultati ha mostrato che 117 (6,5%) partecipanti trattati con ramipril e 149 (8,4%) trattati con placebo hanno sviluppato nefropatia conclamata, che corrisponde a una Riduzione del Rischio Relativo (RRR) del 24%; 95% IC [3-40], p = 0.027.
Lo studio REIN, multicentrico randomizzato, in doppio cieco a gruppi paralleli, controllato con placebo, era mirato a dimostrare lโeffetto del trattamento con ramipril sulla velocitร di diminuzione della funzione glomerulare (GFR) in 352 pazienti normotesi o ipertesi (18-70 anni di etร ) con proteinuria lieve (cioรจ escrezione urinaria di proteine > 1 e < 3 g/24 ore) o grave (?3 g/24 ore) dovuta a nefropatia cronica di origine non diabetica. Entrambe le sottopopolazioni sono state stratificate in modo prospettico.
Lโanalisi principale dei pazienti affetti dalla proteinuria piรน grave (strato prematuramente separato a causa del beneficio riscontrato nel gruppo del ramipril) ha mostrato che la velocitร media di diminuzione del GFR per mese รจ stata piรน bassa con ramipril rispetto al placebo; – 0,54 (0,66) vs.-0,88 (1,03) ml/min/mese, p = 0,038. La differenza tra gruppi รจ stata 0,34 [0,03-0,65] per mese, e circa 4 ml/min/anno; il 23,1% dei pazienti nel gruppo del ramipril ha raggiunto lโendpoint secondario combinato di raddoppiamento della concentrazione basale della creatinina sierica e/o insufficienza renale terminale (ESRD) (necessitร di dialisi o di trapianto renale) contro il 45,5% nel gruppo del placebo (p = 0,02).
Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto
Lo studio AIRE ha incluso piรน di 2.000 pazienti con segni clinici transitori/persistenti di insufficienza cardiaca dopo infarto miocardico documentato. Il trattamento con ramipril รจ iniziato 3-10 giorni dopo lโinfarto miocardico acuto. Lo studio ha indicato che dopo un tempo medio di follow-up di 15 mesi la mortalitร nei pazienti trattati con ramipril รจ stata del 16,9% mentre nei pazienti trattati con placebo รจ stata del 22,6%. Ciรฒ significa una riduzione assoluta di mortalitร di 5,7% e una riduzione del rischio relativo di 27% (CI di 95% [11-40%]).
Ramicor: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Ramicor, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Ramicor
Farmacocinetica e Metabolismo Assorbimento
Dopo somministrazione orale ramipril รจ rapidamente assorbito nel tratto gastrointestinale: il picco della concentrazione plasmatica di ramipril viene raggiunto entro unโora. Sulla base del recupero urinario, lโassorbimento รจ pari ad almeno il 56% e non รจ influenzato in modo significativo dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilitร del metabolita attivo ramiprilato, dopo somministrazione orale di 2,5 mg e 5 mg di ramipril, รจ del 45%.
Le concentrazioni plasmatiche di picco del ramiprilato, unico metabolita attivo del ramipril, vengono raggiunte 2-4 ore dopo lโassunzione di ramipril. Le concentrazioni plasmatiche del ramiprilato allo stato stazionario dopo somministrazione una volta al giorno delle consuete dosi giornaliere di ramipril vengono raggiunte entro il quarto giorno di trattamento circa.
Distribuzione
Il legame di ramipril con le proteine sieriche รจ di circa il 73% e quello del ramiprilato รจ di circa il 56%.
Metabolismo
Ramipril รจ quasi completamente metabolizzato a ramiprilato ed a estere della dichetopiperazina, a forma acida della dichetopiperazina e a glucuronidi del ramipril e del ramiprilato.
Eliminazione
Lโescrezione dei metaboliti รจ principalmente per via renale.
Le concentrazioni plasmatiche del ramiprilato diminuiscono in maniera polifasica. A causa del suo potente e saturabile legame allโACE e della lenta dissociazione dallโenzima, il ramiprilato mostra una fase terminale di eliminazione prolungata a concentrazioni plasmatiche molto basse.
Dopo somministrazione di dosi multiple giornaliere di ramipril, lโemivita effettiva delle concentrazioni del ramiprilato รจ stata di 13-17 ore per le dosi da 5-10 mg e piรน lunga per le dosi piรน basse da 1,25-2,5 mg. Questa differenza รจ legata alla capacitร saturabile dellโenzima di legare il ramiprilato. Una singola dose orale di ramipril ha prodotto un livello non rilevabile di ramipril e del relativo metabolita nel latte materno. Tuttavia lโeffetto della somministrazione di dosi multiple non รจ noto.
Pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2)
Lโescrezione renale di ramiprilato รจ ridotta nei pazienti con insufficienza renale e la clearance renale del ramiprilato รจ proporzionale alla clearance della creatinina. Ciรฒ determina concentrazioni plasmatiche elevate di ramiprilato che si riducono piรน lentamente rispetto ai pazienti con una normale funzione renale.
Pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.2)
In pazienti con funzione epatica alterata, la metabolizzazione del ramipril a ramiprilato รจ ritardata, a causa della diminuzione dallโattivitร delle esterasi epatiche; in questi pazienti i livelli plasmatici del ramipril risultano aumentati. Le concentrazioni di picco del ramiprilato in questi pazienti, tuttavia, non sono differenti da quelle osservate nei soggetti con funzione epatica normale.
Ramicor: รจ un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Ramicor agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Ramicor รจ un farmaco sicuro?
Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Ramicor: dati sulla sicurezza
La somministrazione orale del ramipril si รจ rilevata priva di tossicitร acuta nei roditori e nei cani. Sono stati condotti studi che prevedevano la somministrazione orale cronica in ratti, cani e scimmie. Sono state rilevate alterazioni degli elettroliti plasmatici nelle tre specie. Come espressione dellโattivitร farmacodinamica del ramipril, รจ stato evidenziato un ingrandimento pronunciato dellโapparato juxtaglomerulare nel cane e nella scimmia a partire da dosi giornaliere di 250 mg/Kg. Ratti, cani e scimmie hanno tollerato dosi giornaliere di 2, 2,5 e 8 mg/Kg rispettivamente senza effetti nocivi.
Studi di tossicologia riproduttiva nel ratto, nel coniglio e nella scimmia non hanno rilevato proprietร teratogene. La fertilitร non รจ stata modificata nei ratti maschi o femmine.
La somministrazione di ramipril a ratti femmina durante il periodo di gestazione e di allattamento ha prodotto, alle dosi giornaliere di 50 mg/Kg di peso corporeo o piรน alte, un danno renale irreversibile (dilatazione delle pelvi renali) nella prole.
Il test di mutagenicitร , condotto utilizzando vari sistemi di prova, non ha fornito prove che il ramipril possieda proprietร mutagene o genotossiche.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Ramicor: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.
Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Ramicor
Ramicor: interazioni
Associazioni controindicate
Trattamenti extracorporei che portano al contatto il sangue con superfici a carica negativa quali dialisi od emofiltrazione con membrane ad alto flusso (ad esempio membrane poliacrilonitriliche) oppure aferesi delle lipoproteine a bassa densitร per mezzo di destrano solfato sono controindicati a causa dellโaumento del rischio di gravi reazioni anafilattoidi (vedere paragrafo 4.3). Se รจ richiesto questo tipo di trattamento, deve essere considerato lโuso di membrane per dialisi differenti o una classe di antipertensivi differente.
Precauzioni per lโuso
Sali di potassio,eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altri principi attivi che aumentano i livelli di potassio nel sangue (inclusi gli antagonisti dellโAngiotensina II, trimetoprim, tacrolimus, ciclosporina):
puรฒ verificarsi iperkaliemia, quindi รจ richiesto un monitoraggio attento dei livelli sierici del potassio:
Farmaci antipertensivi (ad es. diuretici) ed altri farmaci a potenziale effetto antipertensivo (ad es. nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, assunzione di alcool, baclofene, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina): si deve prevedere un possibile potenziamento del rischio di ipotensione (vedere paragrafo 4.2 per รฌ dรฌuretรฌcรฌ).
Vasopressori simpaticomimetici ed altre sostanze (ad es. isoproterenolo, dobutamide, dopamide, adrenalina) che possono ridurre lโeffetto antipertensivo di RAMICOR: si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa.
Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altri farmaci che possono alterare il quadro ematico: aumentato rischio di reazioni ematologiche (vedere paragrafo 4.4).
Sali di litio: lโescrezione di litio puรฒ essere ridotta dagli ACE inibitori e quindi la tossicitร del litio puรฒ essere aumentata.. I livelli sierici di litio devono essere controllati.
Antidiabetici inclusa insulina. Possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. Pertanto si raccomanda uno stretto controllo della glicemia.
Farmaci antinfiammatori non steroidei ed acido acetilsalicilico: quando gli ACE inibitori sono somministrati simultaneamente con farmaci anti-infiammatori non steroidei (per es. inibitori selettivi della Cox 2, acido acetilsalicilico a partire da 325 mg/die e FANS non selettivi), si puรฒ verificare unโattenuazione dellโeffetto antipertensivo.
Lโuso concomitante di ACE inibitori e FANS puรฒ portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzione renale che comprende possibile insufficienza renale acuta e aumento dei livelli del potassio sierico specialmente in pazienti con pre-esistente compromessa funzione renale. La combinazione deve essere somministrata con cautela specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale allโinizio della terapia concomitante.
Ramicor: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacitร di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Ramicor: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Alcuni effetti indesiderati (per es. sintomi del calo pressorio quali capogiri) possono interferire con la capacitร di concentrazione e di reazione del paziente e perciรฒ rappresentano un rischio in situazioni in cui queste capacitร siano particolarmente importanti (per es. manovra di macchinari o guida di veicoli).
Questo puรฒ verificarsi in modo particolare allโinizio del trattamento o quando si sta sostituendo unโaltra terapia. Dopo la prima dose o incremento di dose non รจ consigliabile guidare o usare macchinari per diverse ore.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco