Tysabri: a cosa serve, come si prende, effetti collaterali

A cosa serve

Tysabri contiene natalizumab, un anticorpo monoclonale che agisce sulla migrazione dei globuli bianchi coinvolti nell’infiammazione della sclerosi multipla. Legandosi alla subunità 4 delle integrine, impedisce a queste cellule di raggiungere il cervello e il midollo spinale, riducendo l’infiammazione e il danno ai nervi.^{[2, 7]}

L’indicazione autorizzata è per adulti con sclerosi multipla recidivante-remittente ad elevata attività in due situazioni: quando la malattia resta attiva nonostante un ciclo completo e adeguato con almeno una terapia disease-modifying, oppure quando si tratta di una forma severa e a rapida evoluzione, definita da due o più recidive disabilitanti in un anno e da reperti di risonanza magnetica compatibili con attività di malattia.^{[1, 2]}

Formulazioni e come si usa

Tysabri è disponibile come:

• 300 mg concentrato per soluzione per infusione endovenosa^{[2, 8]}
• 150 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita per somministrazione sottocutanea; ogni siringa contiene 150 mg di natalizumab e la dose raccomandata è 300 mg ogni 4 settimane, quindi servono due siringhe per ciascuna somministrazione.^[1]

Per la formulazione endovenosa, la dose raccomandata è 300 mg una volta ogni 4 settimane, con infusione di circa 1 ora. Dopo l’infusione il paziente deve restare in osservazione per 1 ora per intercettare eventuali reazioni di ipersensibilità.^[2] Per la formulazione sottocutanea, la dose raccomandata è 300 mg ogni 4 settimane.^[1]

Il trattamento deve essere iniziato e seguito da un medico esperto nelle malattie neurologiche, in centri con possibilità di accesso rapido alla risonanza magnetica. La somministrazione deve avvenire da parte di personale sanitario; il trattamento a domicilio non è raccomandato.^{[1, 2]}

Se dopo 6 mesi non si vedono benefici, va rivalutata l’opportunità di continuare la terapia. Dopo 2 anni bisogna rivalutare attentamente benefici e rischi, perché cresce il rischio di PML.^{[1, 2]}

Nei pazienti anziani sopra i 65 anni Tysabri non è raccomandato per mancanza di dati. Nei bambini e negli adolescenti fino a 18 anni sicurezza ed efficacia non sono state stabilite, quindi non è possibile fare una raccomandazione posologica dalle schede disponibili.^{[1, 2]}

Posologia negli adulti

Controindicazioni e avvertenze

Tysabri non deve essere usato in caso di ipersensibilità al principio attivo o agli eccipienti, in presenza di PML, in pazienti con aumentato rischio di infezioni opportunistiche o immunocompromessi, in associazione con altre terapie modificanti la malattia e in caso di tumori maligni attivi, tranne il carcinoma basocellulare cutaneo.^{[1, 2, 3]}

L’avvertenza più importante è il rischio di PML, un’infezione opportunistica del sistema nervoso centrale che può essere fatale o causare disabilità grave. Il rischio aumenta con la durata del trattamento, soprattutto oltre 2 anni, con la presenza di anticorpi anti-JCV e con l’uso precedente di immunosoppressori. Nei pazienti positivi per anti-JCV e già esposti a immunosoppressori il rischio è significativamente più alto.^{[1, 2, 7]}

Per questo, paziente e specialista devono rivalutare periodicamente rischi e benefici e il paziente deve essere istruito a riconoscere i primi sintomi di PML. Le schede tecniche richiedono anche tracciabilità del biologico con registrazione del nome e del numero di lotto.^{[1, 2]}

Nelle schede tecniche si segnala che, nei pazienti positivi agli anticorpi anti-JCV, l’estensione dell’intervallo tra le dosi a circa 6 settimane può ridurre il rischio di PML rispetto alla posologia approvata, ma questa strategia richiede cautela perché l’efficacia non è stata stabilita e il rapporto beneficio-rischio è sconosciuto; per la via sottocutanea non ci sono dati clinici di sicurezza o efficacia su questo schema esteso.^{[1, 2]}

Interazioni

Tysabri è controindicato in associazione con altre terapie modificanti la malattia.^{[1, 2]}

Per quanto riguarda le vaccinazioni, in uno studio con 60 pazienti con sclerosi multipla non sono emerse differenze importanti nella risposta a un antigene di richiamo, mentre la risposta a un neoantigene è risultata un po’ più lenta e ridotta nei pazienti trattati per 6 mesi. I vaccini vivi non sono stati studiati.^{[1, 2]}

Gravidanza e allattamento

Se una paziente rimane incinta durante il trattamento, va presa in considerazione l’interruzione della terapia. L’uso in gravidanza deve essere valutato caso per caso, tenendo conto della situazione clinica e del possibile ritorno di attività della malattia dopo la sospensione.^{[1, 2]}

I dati disponibili su studi clinici, registro prospettico di gravidanza, segnalazioni post-marketing e letteratura non suggeriscono un effetto negativo sugli esiti della gravidanza, ma non ci sono studi adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza. Nelle schede tecniche sono segnalati casi di trombocitopenia e anemia nei neonati esposti in utero, in particolare nel terzo trimestre, per cui si raccomanda il monitoraggio delle piastrine e dell’emoglobina.^{[1, 2]}

Natalizumab passa nel latte materno e l’effetto sul lattante è sconosciuto, quindi l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento.^{[1, 2]}

Effetti indesiderati

Con la formulazione sottocutanea il profilo di sicurezza è risultato coerente con quello noto della formulazione endovenosa, con l’eccezione del dolore in sede di iniezione, comune nel 4% dei soggetti trattati con 300 mg ogni 4 settimane per via sottocutanea.^[1]

Negli studi clinici e nella sorveglianza post-marketing, gli effetti indesiderati più frequenti includono cefalea, nasofaringite, stanchezza, infezione delle vie urinarie, nausea, artralgia e capogiro.^{[1, 2]} La scheda tecnica endovenosa riporta inoltre come reazioni molto comuni infezione delle vie urinarie, nasofaringite, cefalea, capogiro, nausea, artralgia e affaticamento.^[2]

Tra le reazioni da non sottovalutare ci sono le reazioni di ipersensibilità, che possono comparire durante l’infusione o entro un’ora dopo, e la PML.^{[1, 2, 5]} La scheda tecnica endovenosa segnala anche che gli anticorpi persistenti contro natalizumab si associano a una riduzione dell’efficacia e a un aumento delle reazioni di ipersensibilità.^[5]

Studi principali

Nel programma clinico registrativo, lo studio AFFIRM ha confrontato natalizumab 300 mg ogni 4 settimane con placebo in pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente. Lo studio era randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 120 settimane, con 627 pazienti nel braccio natalizumab e 315 nel braccio placebo. Il tasso annuale di recidive è risultato 0,805 con placebo e 0,261 con natalizumab dopo un anno, e 0,733 versus 0,235 dopo due anni; il rapporto tra i tassi è stato 0,33 a un anno e 0,32 a due anni.^[6]

L’EPAR dell’EMA riporta inoltre che Tysabri ha ridotto di circa il 68% le recidive a un anno rispetto al placebo e del 42% il rischio di peggioramento della disabilità nell’arco di 2 anni, motivo per cui è stato autorizzato negli adulti con SM non adeguatamente controllata da un’altra terapia o a rapida evoluzione.^[7]

Domande frequenti

Tysabri è un immunosoppressore? È classificato come sostanza ad azione immunosoppressiva selettiva e blocca la migrazione dei leucociti nei tessuti infiammati.^{[2, 6]}

Si può usare insieme ad altri farmaci per la sclerosi multipla? No, l’associazione con altre terapie modificanti la malattia è controindicata.^{[1, 2]}

Quanto spesso si somministra? La scheda tecnica riporta una somministrazione ogni 4 settimane, per via endovenosa o sottocutanea a seconda della formulazione.^{[1, 2]}

Serve un controllo speciale durante la terapia? Sì, il trattamento va seguito da uno specialista con accesso alla risonanza magnetica e con monitoraggio per i segni precoci di PML e delle reazioni di ipersensibilità.^{[1, 2, 7]}