Armonil Septem: effetti collaterali
Armonil-septem 25 mcg /24 ore, cerotto transdermico (Estradiolo) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Terapia ormonale sostitutiva (TOS) dei sintomi da carenza di estrogeni in donne ad almeno 6 mesi dall’ultima mestruazione.
L’esperienza di trattamento in donne al di sopra dei 65 anni di età è limitata.
Come tutti i farmaci, però, anche Armonil-septem 25 mcg /24 ore, cerotto transdermico ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Armonil-septem 25 mcg /24 ore, cerotto transdermico, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Armonil-septem 25 mcg /24 ore, cerotto transdermico: controindicazioni
Carcinoma mammario pregresso, sospetto o accertato;
Tumori maligni estrogeno-dipendenti sospetti o accertati (per es. cancro endometriale);
Sanguinamento genitale non diagnosticato;
Iperplasia endometriale non trattata;
Tromboembolismo venoso in atto o pregresso (trombosi venosa profonda, embolia polmonare);
– Disturbi trombofilici noti (ad es. carenza di proteina C, proteina S, o da antitrombina, vedere paragrafo 4.4);
Malattia tromboembolica arteriosa attiva o recente (per es. angina pectoris, infarto miocardico);
Epatopatia acuta o storia di epatopatia finché gli esami di funzionalità epatica non siano tornati nella norma;
Ipersensibilità nota al principio attivo o a uno qualunque degli eccipienti;
Porfiria.
Armonil-septem 25 mcg /24 ore, cerotto transdermico: effetti collaterali
Circa 10-17% delle pazienti trattate con ARMONIL in studi clinici hanno avuto reazioni avverse sistemiche che sono state lievi e transitorie. Tensione mammaria è stata segnalata nel 20-35% delle pazienti. Reazioni locali al sito di applicazione, principalmente eritema lieve con o senza prurito, si sono osservate nel 10-25% delle pazienti.
La tabella che segue riporta l’elenco delle reazioni avverse osservate con ARMONIL e con altri prodotti per la TOS contenenti 17-β-estradiolo.
| Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avversecomuni, >1/100, <1/10 | Reazioni avverse non comuni, >1/1000, <1/100 | Reazioni avverse rare, >1/10.000, <1/1000 |
| DISTURBI PSICHIATRICI | Depressione | ||
| PATOLOGIE DEL SISTEMA NERVOSO | Irritabilità | Emicrania | Variazioni della libido |
| Mal di testa | Capogiri | Peggioramento delle crisi epilettiche | |
| PATOLOGIE VASCOLARI | Aumento della pressione sanguigna | Tromboembolia venosa | |
| PATOLOGIE GASTROINTESTINALI | Nausea | Vomito | |
| Crampi addominali | |||
| Meteorismo | |||
| PATOLOGIE EPATOBILIARI | Valori di funzionalità epatica anormali o alterati | ||
| ALTERAZIONI DELLA CUTE E DEL TESSUTO SOTTOCUTANEO (1) | Dermatite allergica da contatto | ||
| Pigmentazione post-infiammatoria reversibile | |||
| Prurito generalizzato ed esantema | |||
| PATOLOGIE DELL’APPARATO RIPRODUTTIVO E DELLA MAMMELLA | Tensione mammaria o dolore del seno | Tumori dell’utero | |
| Metrorragia | |||
| Alterazioni delle secrezioni vaginali | |||
| Iperplasia endometriale | |||
| PATOLOGIE SISTEMICHE E CONDIZIONI RELATIVE ALLA SEDE DI SOMMINISTRAZIONE | Ritenzione idrica con edema | Alterazione della tolleranza al glucosio e della coagulazione sanguigna | Irritazione oculare durante l’uso di lenti a contatto |
| Pesantezza degli arti inferiori | Reazioni anafilattiche (a volte in pazienti che presentano un’anamnesi di reazioni allergiche) | ||
| Aumento o diminuzione del peso corporeo |
(1) Le reazioni cutanee sono meno frequenti se si applica ARMONIL sul quadrante esterno superiore della natica, cambiando il sito d’applicazione a ogni somministrazione.
Altri effetti indesiderati sono stati riportati con l’uso di un trattamento estrogeno-progestinico:
– colecistopatia;
– malattie della cute e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare;
– probabile demenza sopra i 65 anni di età (vedere paragrafo 4.4).
Rischio di cancro al seno
• Un aumento del rischio fino a 2 volte di diagnosi di cancro al seno viene riportato nelle donne che assumono la terapia estrogeno-progestinica combinata per oltre 5 anni.
• Un aumento del rischio nelle utilizzatrici della terapia a base di soli estrogeni è sostanzialmente inferiore rispetto a quello osservato nelle utilizzatrici di combinazioni estrogeno-progestiniche.
• Il livello di rischio dipende dalla durata dell’uso (vedere paragrafo 4.4).
• Vengono presentati i risultati del più ampio studio randomizzato controllato vs. placebo (studio WHI) e del maggiore studio epidemiologico (MWS).
Million Women study – Rischio addizionale stimato di cancro al seno dopo 5 anni di utilizzo
| Intervallo di età (anni) | Ulteriori casi per 1000 donne che non hanno mai assunto la TOS per un periodo di 5 anni¹ | Rapporto di rischio & 95%CI# | Ulteriori casi per 1000 donne che hanno assunto la TOS nell’arco di 5 anni (95%CI) |
| TOS di soli estrogeni | |||
| 50-65 | 9-12 | 1,2 | 1-2 (0-3) |
| Estrogeno-progestinici combinati | |||
| 50-65 | 9-12 | 1,7 | 6 (5-7) |
| #Rapporto di rischio complessivo. Il rapporto di rischio non è costante ma aumenterà con l’aumentare della durata. | |||
| Nota: poiché l’incidenza di background del cancro al seno differisce per paese UE, il numero di casi addizionali di cancro al seno cambierà in proporzione. | |||
¹ Ripreso dall’ incidenza in condizioni basali nei paesi sviluppati
Studi WHI per gli Stati Uniti – Rischio addizionale di cancro al seno dopo 5 anni di utilizzo
| Intervallo di età (anni) | Incidenza per 1000 donne nel braccio del placebo nell’arco di 5 anni | Rapporto di rischio & 95%CI | Ulteriori casi per 1000 donne che hanno assunto la TOS nell’arco di 5 anni (95%CI) |
| Terapia a base di estrogeni (CEE) | |||
| 50-79 | 21 | 0,8 (0,7 -1,0) | -4 (-6 – 0)² |
| Terapia estrogeno-progestinica combinata (CEE + MPA)† | |||
| 50-79 | 14 | 1,2 (1,0-1,5) | +4 (0-9) |
†Quando l’analisi si è limitata a donne che non hanno assunto la TOS prima dello studio, non si è evidenziato alcun aumento di rischio durante i primi 5 anni di trattamento: dopo 5 anni il rischio era superiore rispetto alle donne che non l’avevano assunta.
2 Studi WHI sulle donne senza utero, che non hanno mostrato un aumento del rischio di cancro al seno
Rischio di cancro dell’Endometrio
Donne in postmenopausa con utero
Il rischio di cancro endometriale è di circa 5 casi su ogni 1000 donne con utero che non assumono la TOS.
Nelle donne con utero, l’uso della TOS a base di soli estrogeni non è raccomandato perché aumenta il rischio di cancro endometriale (vedere paragrafo 4.4).
A seconda della durata dell’uso di soli estrogeni e della dose di estrogeni, l’aumento del rischio di cancro endometriale negli studi epidemiologici variava tra 5 e 55 casi aggiuntivi diagnosticati in ogni 1000 donne di età tra 50 e 65 anni.
L’aggiunta di un progestinico alla terapia a base di soli estrogeni per almeno 12 giorni per ciclo può prevenire tale aumento del rischio. Nel Million Women Study, l’uso per cinque anni della TOS combinata (sequenziale o continua) non ha aumentato il rischio di cancro endometriale (RR di 1.0 (0.8-1.2)).
Cancro ovarico
L’uso a lungo termine della TOS a base di soli estrogeni e della TOS combinata estrogeno-progestinica è stato associato a un leggero aumento del rischio di cancro ovarico. Nel MWS dopo 5 anni di TOS si è riscontrato un caso aggiuntivo su 2500 utilizzatrici.
Rischio di tromboembolismo venoso
La TOS è associata a un aumento del rischio relativo pari a 1.3-3 volte di sviluppare il tromboembolismo venoso (TEV), ovvero trombosi venosa profonda o embolia polmonare La manifestazione di un tale evento è più probabile nel primo anno di utilizzo della TOS (vedere paragrafo 4.4). Sono stati presentati i risultati degli studi WHI:
Studi WHI – Rischio addizionale di TEV per più di 5 anni di utilizzo
| Intervallo di età (anni) | Incidenza per 1000 donne nel braccio del placebo nell’arco di 5 anni | Rapporto di rischio & 95%CI | Ulteriori casi per 1000 pazienti che hanno assunto la TOS |
| Terapia a base di soli estrogeni per uso orale³ | |||
| 50-59 | 7 | 1,2 (0,6 -2,4) | 1 (-3 – 10) |
| Terapia orale estrogeno-progestinica combinata | |||
| 50-59 | 4 | 2,3 (1,2-4,3) | 5 (1-13) |
³ Studio sulle donne senza utero
Rischio di malattia coronarica
• Il rischio di malattia coronarica aumenta leggermente nelle utilizzatrici della TOS combinata estrogeno-progestinica in età superiore a 60 anni (vedere paragrafo 4.4).
Rischio di ictus ischemico
• L’uso della terapia a base di soli estrogeni ed estrogeno-progestinica è associata ad un aumento del rischio relativo di ictus ischemico fino a 1.5 volte. Il rischio di ictus emorragico non aumenta durante l’uso della TOS.
• Questo rischio relativo non dipende né dall’età né dalla durata d’impiego, ma poiché il rischio nelle condizioni basali è fortemente dipendente dall’età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che assumono la TOS aumenterà con l’età, vedere paragrafo 4.4.
Studi WHI combinati – Rischio addizionale di ictus ischemico4per più di 5 anni di utilizzo
| Intervallo di età (anni) | Incidenza per 1000 donne nel braccio del placebo nell’arco di 5 anni | Rapporto di rischio & 95%CI | Ulteriori casi per 1000 pazienti che hanno assunto la TOS |
| 50-59 | 8 | 1,3 (1,1 -1,6) | 3 (1 – 5) |
4non è stata fatta alcuna differenziazione tra l’ictus ischemico e l’ictus emorragico
Armonil-septem 25 mcg /24 ore, cerotto transdermico: avvertenze per l’uso
Per il trattamento dei sintomi della postmenopausa, la TOS deve iniziare solo in presenza di sintomi che influiscono negativamente sulla qualità della vita. In tutti i casi, dev’essere eseguita almeno annualmente un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici, e la TOS deve essere continuata solo fino a quando i benefici superano i rischi.
L’ evidenza riguardante i rischi associati alla TOS nel trattamento della menopausa prematura è limitata. A causa del basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, tuttavia, il bilancio rischio-beneficio per queste donne può essere più favorevole che per le donne di età più avanzata.
Esame medico e controlli successivi
Prima di iniziare o riprendere una TOS, devono essere eseguite da parte del medico un’anamnesi familiare e personale complete. Devono inoltre essere eseguite una visita generale e ginecologica (incluso l’esame di pelvi e seno), tenendo presente la storia clinica, le controindicazioni e le avvertenze per l’uso. Durante il trattamento sono raccomandati controlli clinici periodici di natura e frequenza adeguate al singolo caso. Le donne devono essere consigliate di riferire al proprio medico ogni cambiamento nel loro seno. (vedere “Cancro al seno” sotto).
Indagini cliniche, incluso l’utilizzo di strumenti di imaging appropriati, ad es. la mammografia, devono essere eseguite conformità alle attuali prassi di screening accettate e modificate in base alle necessità cliniche individuali.
Condizioni che richiedono uno stretto controllo medico
Nel caso una delle seguenti condizioni sia presente, o sia stata presente in passato, e/o si sia aggravata in gravidanza o durante un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere sottoposta a stretto controllo medico. Si tenga in considerazione che queste condizioni possono ripresentarsi o aggravarsi durante il trattamento con ARMONIL in particolare:
leiomiomi (fibromi uterini) o endometriosi;
fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere dì seguìto);
fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti (es. eredità di primo grado per carcinoma mammario);
epatopatie (es. adenoma epatico);
diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare;
colelitiasi;
emicrania o cefalea (grave);
lupus eritematoso sistemico;
anamnesi d’iperplasia endometriale (vedere dì seguìto);
epilessia;
asma;
otosclerosi.
Ragioni per un’immediata sospensione del trattamento
Il trattamento deve essere immediatamente sospeso nel caso si manifesti una controindicazione e nei seguenti casi:
ittero o alterazioni della funzione epatica;
aumento significativo della pressione arteriosa;
nuovo attacco di cefalea tipo emicrania;
Iperplasia endometriale
Nelle donne con utero intatto, il rischio di iperplasia endometriale e di carcinoma aumenta quando gli estrogeni vengono somministrati da soli per periodi prolungati. L’aumento di rischio di cancro endometriale tra le utilizzatrici di soli estrogeni è da 2 a 12 volte superiore rispetto alle non utilizzatrici, a seconda della durata di trattamento e della dose di estrogeni (vedere paragrafo 4.8). Dopo aver sospeso il trattamento il rischio rimane elevato per almeno 10 anni.
L’aggiunta di un progestinico ciclicamente per almeno 12 giorni al mese/ciclo di 28 giorni o la terapia estrogeno-progestinica continua combinata nelle donne non isterectomizzate riduce fortemente questo rischio.
Per i cerotti che rilasciano più di 50 µg al giorno, la sicurezza endometriale dell’aggiunta di progestinici non è stata dimostrata.
Sanguinamenti da sospensione e spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se tali episodi compaiono dopo qualche tempo dall’inizio della terapia, o continuano dopo la sospensione del trattamento, le cause di tali eventi devono essere investigate, anche mediante biopsia endometriale per escludere un tumore maligno dell’endometrio.
Una stimolazione estrogenica non bilanciata può portare alla trasformazione premaligna o maligna di focolai residui di endometriosi. Perciò l’aggiunta di progestinici alla TOS con estrogeni deve essere considerata nelle donne sottoposte ad isterectomia dovuta a endometriosi, in caso di endometriosi residua.
Cancro al seno
L’evidenza complessiva suggerisce un rischio maggiore di cancro al seno nelle donne che assumono la TOS estrogeno-progestinica combinata e possibilmente anche la TOS a base di soli estrogeni, a seconda della durata di assunzione della TOS.
Terapia estrogeno-progestinica combinata
La sperimentazione controllata vs. placebo, randomizzata (studio Women’s Health Initiative (WHI)) e studi epidemiologici sono coerenti nel riscontrare un rischio maggiore di cancro al seno, che diventa evidente dopo circa 3 anni, nelle donne che assumono come TOS una TOS estrogeno-progestinica combinata (vedere Paragrafo 4.8).
Terapia a base di soli estrogeni
Lo studio WHI non ha rilevato alcun aumento del rischio di cancro al seno nelle donne isterectomizzate che utilizzano la TOS a base di soli estrogeni. Studi osservazionali hanno per lo più riportato un lieve aumento del rischio di avere diagnosticato un cancro al seno, che è sostanzialmente inferiore a quello riscontrato nelle utilizzatrici di combinazioni estrogeno-progestiniche (vedere paragrafo 4.8).
L’aumento del rischio diviene evidente entro alcuni anni di utilizzo ma torna alle condizioni pretrattamento entro pochi anni (al massimo cinque) dalla sospensione.
La TOS, in particolare il trattamento estrogeno-progestinico combinato, aumenta la densità delle immagini mammografiche, il che può influire negativamente sulla rilevazione radiologica del cancro al seno.
Carcinoma ovarico
Il cancro ovarico è molto più raro del cancro al seno. L’uso a lungo termine (almeno 5-10 anni) di prodotti per la TOS a base di soli estrogeni è stato associato a un rischio leggermente maggiore di cancro ovarico (vedere paragrafo 4.8). Alcuni studi che includono lo studio WHI suggeriscono che l’uso a lungo termine della TOS combinata può conferire un rischio analogo, o leggermente minore (vedere paragrafo 4.8).
Tromboembolismo venoso
La TOS è associata a un rischio di 1.3-3 volte di sviluppare il tromboembolismo venoso (TEV), ovvero trombosi venosa profonda o embolia polmonare. La manifestazione di un tale evento è più probabile che accada nel primo anno di TOS piuttosto che successivamente (vedere Paragrafo 4.8).
Le pazienti con un’anamnesi di tromboembolismo venoso o con stati trombofilici noti sono a maggior rischio di TEV e la TOS può aggiungersi a
questo rischio. La TOS è quindi controindicata in queste pazienti (vedere paragrafo 4.3).
Fattori di rischio generalmente riconosciuti per il TEV includono l’utilizzo di estrogeni, l’età avanzata, l’alta chirurgia, l’immobilizzazione prolungata, l’obesità (BMI > 30 kg/m2), il periodo di gravidanza/postpartum, il lupus eritematoso sistemico (LES), e il cancro. Non c’è parere in merito al possibile ruolo delle vene varicose nel TEV. Come in tutti i pazienti postoperati, devono essere considerate delle misure profilattiche al fine di prevenire il TEV successivamente a interventi chirurgici. Se è necessario che a un intervento di chirurgia elettiva segua l’immobilizzazione prolungata, si raccomanda di sospendere temporaneamente la TOS per un periodo da 4 a 6 settimane prima dell’intervento. Non ricominciare il trattamento finché la donna non ha recuperato la completa mobilità.
Nelle donne senza alcuna storia personale di TEV, ma con una parentela di primo grado avente una storia di trombosi in giovane età, lo screening può essere proposto dopo attenta consulenza riguardante le sue limitazioni (solo una parte di difetti trombofilici viene identificata tramite lo screening). Se viene identificato un difetto trombofilico che si evidenzia con la trombosi tra i membri della famiglia o se l’alterazione è ‘grave’ (ad es. mancanze di antitrombina, proteina S o proteina C o una combinazione di alterazioni) ARMONIL deve essere usato soltanto dopo un’attenta valutazione del rischio/beneficio.
Le donne già trattate con terapia anticoagulante cronica richiedono attenta considerazione del rischio-beneficio dell’uso della TOS.
Se dopo aver iniziato la terapia si sviluppa TEV, il farmaco deve essere sospeso. Le pazienti devono essere informate di contattare immediatamente il proprio medico qualora riscontrino un potenziale sintomo tromboembolico (ad es. gonfiore doloroso di una gamba, dolore improvviso al torace, dispnea).
Coronaropatie (CAD)
Gli studi controllati randomizzati non hanno evidenziato alcuna protezione dall’infarto miocardico nelle donne con o senza CAD esistente che hanno ricevuto la TOS estrogeno-progestinica o a base di soli estrogeni.
Terapia estrogeno-progestinica combinata
Il rischio relativo di CAD durante l’uso di TOS estrogeno-progestinica combinata aumenta leggermente. Poiché il rischio assoluto in condizioni basali di CAD dipende fortemente dall’età, il numero di casi aggiuntivi dovuti all’uso di estrogeni+progestinici è molto basso nelle donne sane vicine alla menopausa, ma aumenterà con l’avanzare dell’età.
Terapia di soli estrogeni
I dati controllati randomizzati non hanno rilevato alcun maggior rischio di CAD nelle donne isterectomizzate che assumono la terapia a base di soli estrogeni.
La terapia combinata estrogeno-progestinica e quella a base di soli estrogeni sono associate ad un aumento del rischio di ictus ischemico fino a 1.5 volte. Il rischio relativo non cambia con l’età o col tempo dalla menopausa. Tuttavia, poiché il rischio di ictus in condizioni basali dipende fortemente dall’età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che utilizzano la TOS aumenterà con l’età (vedere paragrafo 4.8).
Altre condizioni
Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica, e pertanto pazienti con disfunzione renale o cardiaca devono essere attentamente osservate.
Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite
strettamente durante terapia estrogenica o TOS poiché in questa condizione sono stati segnalati rari casi di elevati aumenti dei trigliceridi plasmatici e conseguente pancreatite a seguito di terapia estrogenica.
Gli estrogeni aumentano i livelli di TBG, la globulina legante l’ormone
tiroideo, con conseguente aumento dei livelli di ormone tiroideo totale circolante, misurato iodio legato alla proteina (PBI), livelli di T4 (misurati con cromatografia su colonna e dosaggio radioimmunologico) o livelli di T3 (misurati con dosaggio radioimmunologico). L’adsorbimento su resina di T3 è ridotto, a riflettere l’aumento di TBG. Le concentrazioni di T3 e T4 liberi non sono modificate. Altre proteine leganti, come la globulina che lega corticosteroidi (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), possono aumentare e determinare un aumento rispettivamente dei livelli circolanti di corticosteroidi e steroidi sessuali. Le concentrazioni ormonali libere o biologicamente attive sono immodificate. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa-iodo- antitripsina, ceruloplasmina).
L’uso della TOS non migliora la funzione cognitiva. C’è una certa evidenza di
aumento del rischio di probabile demenza nelle donne che iniziano ad utilizzare la TOS combinata continua o a base di soli estrogeni dopo i 65 anni.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco