Avandia: effetti collaterali e controindicazioni
Avandia 4 mg compresse rivestite con film. (Rosiglitazone Maleato) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Rosiglitazone è indicato nel trattamento del diabete mellito di tipo 2:
come monoterapia
– negli adulti (in particolare adulti in sovrappeso) non adeguatamente controllati con la dieta e l’esercizio fisico, per i quali la terapia con metformina sia inappropriata a causa di controindicazioni od intolleranza
come terapia orale duplice in combinazione con
– metformina, negli adulti (in particolare adulti in sovrappeso) con insufficiente controllo glicemico nonostante l’assunzione della dose massima tollerata di metformina in monoterapia
– una sulfanilurea, solo negli adulti con insufficiente controllo glicemico nonostante l’assunzione di una sulfanilurea in monoterapia, che presentano intolleranza alla metformina o nei quali l’uso di metformina sia controindicato
come terapia orale tripla in combinazione con
– metformina ed una sulfanilurea, negli adulti (in particolare adulti in sovrappeso) con insufficiente controllo glicemico nonostante l’assunzione di una terapia orale duplice (vedere paragrafo 4.4).
Come tutti i farmaci, però, anche Avandia 4 mg compresse rivestite con film. ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Avandia 4 mg compresse rivestite con film., conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Avandia 4 mg compresse rivestite con film.: controindicazioni
L’uso di rosiglitazone è controindicato in pazienti con:
– Ipersensibilità nota a rosiglitazone o ad uno qualsiasi degli eccipienti
– Insufficienza cardiaca o precedenti episodi di insufficienza cardiaca (NYHA classe I-IV)
– sindrome Coronarica Acuta (angina instabile, infarto miocardio senza sopra livellamento ST (NSTEMI) e infarto miocardico con sopra slivellamento st (STEMI) (vedere paragrafo 4.4)
– Compromissione della funzionalità epatica
– Chetoacidosi diabetica e pre-coma diabetico.
Avandia 4 mg compresse rivestite con film.: effetti collaterali
Dati derivanti da studi clinici
Le più comuni reazioni avverse riportate durante il trattamento con rosiglitazone sono reazioni legate alla ritenzione di liquidi dose-dipendente che includono edema e anemia. La terapia concomitante con rosiglitazone e sulfanilurea può essere associata ad un aumento della frequenza di ipoglicemia e anemia rispetto a rosiglitazone in monoterapia. È importante monitorare nei pazienti la ritenzione dei liquidi che può aggravare o precipitare i segni o sintomi di collasso cardiaco congestizio. (vedi paragrafo 4.4)
Sono elencate di seguito, secondo la classificazione sistemica organica e la frequenza assoluta, le reazioni avverse per ogni regime di trattamento. Per le reazioni avverse correlate alla dose la categoria di frequenza si riferisce alla dose più alta di rosiglitazone. Le categorie di frequenza non tengono conto di altri fattori inclusa la durata variabile dello studio, le condizioni preesistenti e le condizioni di base del paziente. Le categorie di frequenza delle reazioni avverse assegnate sulla base dell’esperienza con gli studi clinici possono non rispecchiare la frequenza delle reazioni avverse che si verificano nella normale pratica clinica. Le frequenze sono definite come segue: molto comune ≥ 1/10; comune da ≥ 1/100 a < 1/10; e non comune da ≥ 1/1000 a < 1/100.
La tabella 1 elenca le reazioni avverse identificate in una revisione di vari studi clinici che hanno coinvolto oltre 5000 pazienti trattati con rosiglitazone. Nella tabella all’interno di ciascuna classificazione sistemica organica, le reazioni avverse sono presentate per frequenza decrescente per il regime terapeutico con rosiglitazone in monoterapia. All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate per gravità decrescente.
Tabella 1. Frequenza delle reazioni avverse identificate da studi clinici
| Reazioni avverse | Frequenza delle reazioni avverse in base al regime di trattamento | |||
| RSG | RSG + MET | RSG + SU | RSG +MET +SU | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | ||||
| anemia | Comune | Comune | Comune | Comune |
| leucopenia | Comune | |||
| piastrinopenia | Comune | |||
| granulocitopenia | Comune | |||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | ||||
| Ipercolesterolemia ¹ | Comune | Comune | Comune | Comune |
| ipertrigliceridemia | Comune | Comune | ||
| iperlipemia | Comune | Comune | Comune | Comune |
| aumento di peso | Comune | Comune | Comune | Comune |
| aumento dell’appetito | Comune | Non comune | ||
| ipoglicemia | Comune | Molto comune | Molto comune | |
| Patologie del sistema nervoso | ||||
| Capogiro * | Comune | Comune | ||
| Cefalea * | Comune | |||
| Patologie cardiache | ||||
| insufficienza cardiaca ² | Comune | Comune | Comune | |
| ischemia cardiaca ³ * | Comune | Comune | Comune | Comune |
| Patologie gastrointestinali | ||||
| stipsi | Comune | Comune | Comune | Comune |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | ||||
| fratture ossee 4 | Comune | Comune | Comune | |
| Mialgia * | Comune | |||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | ||||
| edema | Comune | Comune | Molto comune | Molto comune |
RSG – Rosiglitazone in monoterapia; RSG + MET – Rosiglitazone con metformina; RSG + SU – Rosiglitazone con sulfanilurea; RSG + MET + SU – Rosiglitazone con metformina e sulfanilurea
* La categoria di frequenza per l’incidenza naturale di queste reazioni avverse, ricavata dai dati degli studi clinici riferiti al gruppo trattato con placebo, è ‘comune’.
RSG – Rosiglitazone in monoterapia; RSG + MET – Rosiglitazone con metformina; RSG + SU – Rosiglitazone con sulfanilurea; RSG + MET + SU – Rosiglitazone con metformina e sulfanilurea
* La categoria di frequenza per l’incidenza naturale di queste reazioni avverse, ricavata dai dati degli studi clinici riferiti al gruppo trattato con placebo, è ‘comune’.
¹ È stata riportata ipercolesterolemia fino al 5,3% dei pazienti trattati con rosiglitazone (monoterapia, terapia orale duplice o tripla). Gli elevati livelli di colesterolo totale erano associati ad un aumento sia delle LDLc che delle HDLc, ma il rapporto colesterolo totale:HDLc rimaneva immodificato o migliorava in studi di lunga durata. Complessivamente, questi aumenti erano generalmente da lievi a moderati e non richiedevano un’interruzione del trattamento.
² Un aumento dell’incidenza di scompenso cardiaco è stato osservato quando rosiglitazone veniva aggiunto a regimi di trattamento contenenti una sulfanilurea (sia in duplice che in triplice terapia) e risultava superiore con la dose giornaliera totale di 8 mg di rosiglitazone rispetto a quella di 4 mg. L’incidenza di scompenso cardiaco nel corso di terapia orale triplice è stata dell’1,4 % nello studio principale in doppio cieco rispetto allo 0,4 % di metformina più sulfanilurea in duplice terapia. L’incidenza di scompenso cardiaco nell’associazione con insulina (rosiglitazone aggiunto alla terapia consolidata con insulina) è stata del 2,4 % rispetto all’1,1 % della terapia con sola insulina. Inoltre, nei pazienti con scompenso cardiaco congestizio di classe I-II secondo la classificazione NYHA, uno studio controllato con placebo della durata di un anno ha dimostrato un peggioramento o un possibile peggioramento dello scompenso cardiaco nel 6,4% dei pazienti trattati con rosiglitazone, rispetto al 3,5% dei pazienti trattati con placebo.
³ In un’analisi retrospettiva dei dati ricavati da un gruppo di 42 studi clinici a breve termine, l’incidenza complessiva di eventi tipicamente associati a ischemia cardiaca è risultata più elevata per i regimi contenenti rosiglitazone, ovvero 2,00% verso 1,53% rispetto ai comparatori attivi combinati e a placebo [hazard ratio (HR) 1,30(intervallo di confidenza (CI) al 95 %: 1,004 – 1,69)]. Tale rischio è risultato maggiore quando rosiglitazone veniva aggiunto a pazienti già in terapia con insulina e in pazienti che ricevevano nitrati per cardiopatia ischemica già nota. In un aggiornamento di questa analisi retrospettiva comprensivo di 10 ulteriori studi che hanno soddisfatto i criteri di inclusione, ma che non erano disponibili al tempo dell’analisi iniziale, l’incidenza globale degli eventi tipicamente associati all’ischemia miocardia non risultava statisticamente diversa per rosiglitazone con dieta 2,21% verso combinazioni di principi attivi e placebo 2,08%. [HR 1,098 (95% CI 0,809 – 1,.354)]. Nei risultati degli studi cardiovascolari prospettici (follow-up medio di 5,5 anni) gli endpoint primari di morte cardiovascolare o ospedalizzazione erano simili tra rosiglitazione e gli altri confronti attivi [HR 0,99 (95% CI 0,85 – 1,16)] Altri due studi clinici prospettici, controllati, randomizzati e a lungo termine (9620 pazienti, durata media dello studio >3 anni), che hanno confrontato rosiglitazone con altri medicinali antidiabetici orali in commercio o con placebo, non hanno né confermato né escluso questo potenziale rischio di ischemia cardiaca. Complessivamente, i dati disponibili sul rischio di ischemia cardiaca non sono conclusivi.
4 Studi a lungo termine mostrano un incremento dell’incidenza di fratture ossee nei pazienti, particolarmente pazienti di sesso femminile, che assumono rosiglitazone. In uno studio in monoterapia, l’incidenza nelle pazienti di sesso femminile è stata di 9,3%, (2,7 pazienti su 100 anni paziente) verso 5,1%, (1,5 pazienti su 100 anni paziente) per metformina o 3,5%, (1,3 pazienti su 100 anni paziente) per glibenclamide. In un altro studio a lungo termine si è riscontrato un aumento dell’incidenza di fratture per soggetti nel gruppo in trattamento con rosiglitazone nei confronti del gruppo di controllo attivo [8,3% vs 5,3%, Rapporto di rischio 1,57 (95% CI 1,26 – 1,97)]. Il rischio di fratture sembra essere più elevato nelle donne rispetto al controllo [11,5% vs 6,3%, Rapporto di rischio 1,82 (95% CI 1,37 – 2,41)], che nei maschi rispetto al controllo [5,3% vs 4,3%, Rapporto di rischio 1,23 (95% CI 0,85 – 1,77)]. Ulteriori dati sono necessari per determinare l’eventuale incremento di fratture nei maschi dopo più lunghi periodi di follow-up. La maggior parte delle fratture sono riscontrate a carico degli arti superiori e distali inferiori (vedere paragrafo 4.4).
Negli studi clinici condotti in doppio cieco con rosiglitazone, l’incidenza di innalzamenti di ALT pari ad oltre tre volte il limite normale superiore è risultata uguale al placebo (0,2%) e inferiore a quella dei confronti attivi (0,5% metformina/sulfaniluree). L’incidenza di tutte le reazioni avverse relative al sistema epato-biliare è stata <1,5% in tutti i gruppi di trattamento e simile al placebo.
Dati successivi all’immissione in commercio.
In aggiunta alle reazioni avverse identificate dai dati degli studi clinici, le reazioni avverse presentate in Tabella 2 sono state identificate successivamente all’immissione in commercio di rosiglitazone. Le frequenze sono definite come: rare da ≥1/10.000 a <1/1000 e molto rare <1/10.000.
Tabella 2. Frequenza delle reazioni avverse identificate da dati successivi all’immissione in commercio.
| Reazioni avverse | Frequenza |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| reazione anafilattica | |
| angioedema | Molto raro |
| reazioni cutanee (ad esempio orticaria, prurito, rash) | Molto raro |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| rapido ed eccessivo aumento di peso | Molto raro |
| Patologie dell’occhio | |
| edema maculare | Raro |
| Patologie cardiache | |
| insufficienza cardiaca congestizia/edema polmonare | Raro |
| Patologie epatobiliari | |
| disfunzioni epatiche, evidenziate principalmente da un aumento degli enzimi epatici 5 | Raro |
5 Sono stati riportati rari casi di aumento degli enzimi epatici e disfunzione epatocellulare. In casi molto rari l’esito è stato fatale.
Avandia 4 mg compresse rivestite con film.: avvertenze per l’uso
Ritenzione di liquidi e insufficienza cardiaca
I tiazolidinedioni possono causare ritenzione di liquidi che può aggravare o scatenare la comparsa di segni o sintomi di scompenso cardiaco congestizio. Rosiglitazone può causare ritenzione di liquidi in modo dose-dipendente. Il possibile contributo dato dalla ritenzione di liquidi all’aumento di peso deve essere verificato caso per caso poiché, molto raramente, è stato segnalato un aumento di peso rapido ed eccessivo come segnale di ritenzione di liquidi. Tutti i pazienti, in particolare quelli che ricevono una terapia di associazione con insulina o sulfanilurea, quelli a rischio di scompenso cardiaco e quelli con ridotta riserva cardiaca, devono essere monitorati per segni e sintomi di reazioni avverse correlate alla ritenzione di liquidi, inclusi l’aumento di peso e l’insufficienza cardiaca. Si raccomanda
di intensificare il monitoraggio dei pazienti nei quali il rosiglitazone viene utilizzato in combinazione con metformina ed insulina. Rosiglitazone deve essere interrotto qualora si manifesti un qualsiasi deterioramento della funzione cardiaca.
Insufficienza cardiaca è stata inoltre segnalata con maggior frequenza in pazienti con precedenti episodi di insufficienza cardiaca; in pazienti anziani ed in pazienti con insufficienza renale di grado lieve o moderato sono stati riportati più frequentemente anche edema ed insufficienza cardiaca. È necessario agire con cautela nei pazienti di età maggiore di 75 anni poiché esiste solo una limitata esperienza in questo gruppo di pazienti. Poiché FANS e rosiglitazone sono associati a ritenzione di liquidi, la loro contemporanea somministrazione potrebbe aumentare il rischio di edema.
Associazione con insulina
Negli studi clinici in cui rosiglitazone è stato utilizzato in associazione con insulina è stato osservato un aumento dell’incidenza di insufficienza cardiaca. Insulina e rosiglitazone sono entrambi associati a ritenzione di liquidi; la loro contemporanea somministrazione può aumentare il rischio di edema ed il rischio di ischemia cardiaca. L’insulina si deve quindi aggiungere per stabilizzare la terapia con rosiglitazone solo in casi eccezionali e sotto stretta supervisione.
Ischemia del miocardio
Un’analisi retrospettiva su un pool di 42 studi clinici a breve termine indica che il trattamento con rosiglitazone può essere associato ad un incrementato rischio di eventi ischemici del miocardio .Comunque, complessivamente, i dati disponibili sul rischio di eventi ischemici sono inconcludenti (vedere paragrafo 4.8.).). Ci sono limitati dati provenienti da studi clinici in pazienti con cardiopatia ischemica e/o arteriopatia periferica. Pertanto, a titolo di precauzione, non è raccomandato l’uso del rosiglitazone in questi pazienti, in particolare quelli con sintomi da ischemia miocardica .
Sindrome Coronarica Acuta (ACS)
I pazienti con ACS non sono stati valutati negli studi clinici controllati con rosiglitazone. Alla luce di un possibile sviluppo di insufficienza cardiaca in tali soggetti, la terapia con rosiglitazone non deve essere pertanto iniziata in pazienti con evento coronarico acuto e deve essere interrotta durante la fase acuta dell’evento stesso (vedere paragrafo 4.3).
Monitoraggio della funzionalità epatica
Durante l’esperienza post-marketing si sono registrate rare segnalazioni di disfunzione epatocellulare (vedere paragrafo 4.8). Esiste una esperienza limitata con rosiglitazone in pazienti con elevati valori degli enzimi epatici (ALT > 2,5 volte il limite normale superiore). Pertanto, gli enzimi epatici devono essere controllati prima dell’inizio della terapia con rosiglitazone in tutti i pazienti e controllati in seguito di volta in volta in base al giudizio clinico. Il trattamento con rosiglitazone non deve essere intrapreso in pazienti con un innalzamento basale dei livelli degli enzimi epatici (ALT> 2,5 volte il limite normale superiore) o con qualsiasi evidenza di malattia epatica Se durante la terapia con rosiglitazone i livelli di ALT aumentano di oltre 3 volte il limite normale superiore, i livelli di tale enzima epatico devono essere rivalutati non appena possibile. Se i livelli di ALT rimangono oltre 3 volte il limite normale superiore, il trattamento deve essere interrotto. Gli enzimi epatici devono essere controllati nel caso in cui un paziente manifesti sintomi di disfunzione epatica, che possono includere nausea di origine non nota, vomito, dolori addominali, affaticamento, anoressia e/o urine ipercromiche. La decisione di mantenere il paziente in terapia con rosiglitazone in attesa degli esami di laboratorio deve essere guidata dal giudizio clinico. Il trattamento con il farmaco deve essere interrotto in caso di ittero.
Disturbi oculari
Sono stati riportati con i tiazolidinedioni, incluso rosiglitazone, casi post-marketing di nuova insorgenza o peggioramento di edema maculare diabetico, con diminuzione della acuità visiva. Molti di questi pazienti hanno manifestato edema periferico concomitante. Non è chiaro se esista o meno un’associazione diretta tra rosiglitazone ed edema maculare, ma i medici devono fare attenzione alla possibilità di edema maculare se i pazienti riferiscono disturbi della acuità visiva; si deve considerare l’opportunità di una appropriata visita oftalmologica.
Aumento di peso
Negli studi clinici con rosiglitazone si è evidenziato aumento di peso corporeo correlato alla dose;tale aumento era maggiore quando rosiglitazone era associato ad insulina. Pertanto il peso dei pazienti in trattamento deve essere attentamente controllato, in quanto potrebbe essere imputabile a ritenzione di liquidi, che a sua volta può essere associata ad insufficienza cardiaca.
Anemia
Il trattamento con rosiglitazone è associato a riduzione, correlata alla dose, dei livelli di emoglobina. In pazienti con bassi livelli di emoglobina prima dell’inizio della terapia, esiste un più elevato rischio di anemia durante il trattamento con rosiglitazone.
Ipoglicemia
I pazienti trattati con rosiglitazone in associazione con una sulfanilurea o con insulina potrebbero essere a rischio di ipoglicemia correlata alla dose. Potrebbe essere necessario un incrementato monitoraggio del paziente ed una riduzione nella dose del medicinale concomitante.
Terapia orale tripla
L’impiego di rosiglitazone in terapia orale tripla, in associazione con metformina ed una sulfanilurea, può essere associato ad un aumentato rischio di ritenzione di liquidi ed insufficienza cardiaca, come anche ipoglicemia (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di incrementare il controllo del paziente e può essere necessario modificare la dose della sulfanilurea. La decisione di iniziare la terapia orale tripla deve includere la valutazione di un eventuale passaggio al trattamento con insulina.
Patologie ossee
Studi a lungo termine dimostrano un aumento dell’incidenza delle fratture ossee nei pazienti, particolarmente nelle donne che assumono rosiglitazione (vedere paragrafo 4.8.). La maggior parte delle fratture interessa gli arti superiori e gli arti inferiori distali. Nelle donne l’aumento dell’incidenza è stato notato dopo il primo anno di trattamento e persiste nel trattamento a lungo termine. Il rischio di frattura va tenuto in considerazione nel trattamento dei pazienti, specialmente di sesso femminile, trattati con rosiglitazone.
Altre avvertenze
Durante gli studi clinici sono state trattate con rosiglitazone donne in premenopausa. Benché negli studi preclinici (vedere paragrafo 5.3) sia stato osservato uno squilibrio ormonale, non è stata rilevata nessuna significativa reazione avversa associata a disturbi mestruali. In conseguenza di un miglioramento della sensibilità all’insulina, si può verificare una ripresa dell’ovulazione nelle pazienti anovulatorie a seguito della resistenza all’insulina. Le pazienti devono essere consapevoli del rischio di gravidanza e, se una paziente desidera una gravidanza o se si verifica una gravidanza, il trattamento deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.6).
Rosiglitazone deve essere usato con cautela in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).
Le compresse di AVANDIA contengono lattosio e quindi non devono essere somministrate a pazienti portatori di rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, insufficienza dell’enzima Lapp lattasi o il malassorbimento del glucosio-galattosio.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco