Braftovi: effetti collaterali e controindicazioni

Braftovi: effetti collaterali e controindicazioni

Braftovi (Encorafenib) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie: Encorafenib in associazione con binimetinib è indicato per il trattamento di pazienti adulti con melanoma inoperabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600 (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

Come tutti i farmaci, però, anche Braftovi ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Braftovi, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Braftovi: controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

Braftovi: effetti collaterali

Riassunto del profilo di sicurezza
La sicurezza di encorafenib (450 mg per via orale una volta al giorno) in associazione con binimetinib (45 mg per via orale due volte al giorno) è stata valutata in 274 pazienti con melanoma inoperabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600 (di seguito indicati come popolazione trattata con Combo 450), sulla base di due studi di Fase II (CMEK162X2110 e CLGX818X2109) e uno studio di Fase III (CMEK162B2301, Parte 1). Alla dose raccomandata in pazienti (n = 274) con melanoma inoperabile o metastatico, le reazioni avverse più comuni (> 25 %) in pazienti trattati con encorafenib in associazione con binimetinib sono state stanchezza, nausea, diarrea, vomito, distacco retinico, dolore addominale, artralgia, aumento della CPK ematica e mialgia.
La sicurezza di encorafenib (300 mg per via orale una volta al giorno) in associazione con binimetinib (45 mg per via orale due volte al giorno) è stata valutata in 257 pazienti con melanoma inoperabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600 (di seguito indicati come popolazione trattata con Combo 300), sulla base di uno studio di Fase III (CMEK162B2301, Parte 2). Le reazioni avverse più
comuni (>25 %) in pazienti trattati con encorafenib alla dose di 300 mg in associazione con binimetinib sono state stanchezza, nausea e diarrea.
Il profilo di sicurezza di encorafenib come agente singolo (300 mg per via orale una volta al giorno) si basa sui dati provenienti da 217 pazienti con melanoma con mutazione BRAF V600 inoperabile o metastatico (di seguito indicati come popolazione trattata con encorafenib 300). Le reazioni avverse al farmaco (ADR) più comuni (? 25%) riportate con encorafenib 300 sono state ipercheratosi, alopecia, PPES (palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome), stanchezza, eruzione cutanea, artralgia, cute secca, nausea, mialgia, cefalea, vomito e prurito.
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla seguente convenzione sulla frequenza: molto comune (? 1/10), comune (? 1/100, < 1/10), non comune (? 1/1.000, < 1/100), raro (? 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ogni categoria di frequenza, gli eventi avversi sono elencati in ordine decrescente di gravità.
Tabella 4: Reazioni avverse

Frequenza	Encorafenib come agente singolo 300 mg (n = 217)	Encorafenib 450 mg in associazione con binimetinib (n = 274)
Tumori benigni, maligni e non specificati
Molto comune	Papilloma della cute Nevo melanocitico
Comune	cuSCC^a Nuovo melanoma primario^*	cuSCC^a Carcinoma basocellulare^* Papilloma della cute^*
Non comune	Carcinoma basocellulare
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune		Anemia
Disturbi del sistema immunitario
Comune	Ipersensibilità^b	Ipersensibilità^b
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	Appetito ridotto
Disturbi psichiatrici
Molto comune	Insonnia
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	Cefalea^* Neuropatia periferica^* Disgeusia^*	Neuropatia periferica^* Capogiro^* Cefalea
Comune	Paresi facciale^c	Disgeusia^*
Non comune		Paresi facciale^c
Patologie dell’occhio
Molto comune		Compromissione della visione^* RPED^*
Comune		Uveite^*
Non comune	Uveite^*
Patologie cardiache
Comune	Tachicardia sopraventricolare^d	LVD^h
Patologie vascolari
Molto comune		Emorragiaⁱ Ipertensione^*
Comune		VTE^j

Patologie gastrointestinali
Molto comune	Nausea Vomito^* Stipsi	Nausea Vomito^* Stipsi Dolore addominale^* Diarrea^*
Comune		Colite^k
Non comune	Pancreatite^*	Pancreatite^*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	PPES Ipercheratosi^* Eruzione cutanea^* Cute secca^* Prurito^* Alopecia^* Eritema^e Iperpigmentazione cutanea^*	Ipercheratosi^* Eruzione cutanea^* Cute secca^* Prurito^* Alopecia^*
Comune	Dermatite acneiforme^* Esfoliazione cutanea^f Fotosensibilità^*	Dermatite acneiforme^* PPES Eritema^* Pannicolite^* Fotosensibilità^*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune	Artralgia^* Mialgia^g Dolore a un arto Dolore dorsale	Artralgia^* Patologie muscolari/Mialgia^l Dolore a un arto Dolore dorsale
Comune	Artrite^*
Non comune		Rabdomiolisi
Patologie renali e urinarie
Comune	Insufficienza renale^*	Insufficienza renale^*
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	Stanchezza^* Piressia^*	Stanchezza^* Piressia^* Edema periferico^m
Esami diagnostici
Molto comune	Gamma-glutamiltransferasi (GGT) aumentata ^*	Creatinfosfochinasi ematica aumentata Gamma-glutamiltransferasi (GGT) aumentata ^* Transaminasi aumentate^*
Comune	Transaminasi aumentate^* Creatinina ematica aumentata^* Lipasi aumentata	Fosfatasi alcalina ematica aumentata Creatinina ematica aumentata^* Amilasi aumentata Lipasi aumentata
Non comune	Amilasi aumentata

* termini compositi che includevano più di un
preferred term
a include cheratoacantoma, carcinoma a cellule squamose, carcinoma a cellule squamose del labbro e carcinoma a cellule squamose della cute
b include angioedema, ipersensibilità a farmaci, ipersensibilità, vasculite da ipersensibilità e orticaria
c include disturbo del nervo facciale, paralisi facciale, paresi facciale
d include extrasistoli, tachicardia sinusale, extrasistoli sopraventricolari, tachiaritmia, tachicardia
e include eritema, eritema generalizzato, eritema plantare
f include dermatite esfoliativa, esfoliazione cutanea, eruzione esfoliativa
g include mialgia, affaticamento muscolare, traumatismo del muscolo, spasmi muscolari, debolezza muscolare
h include disfunzione del ventricolo sinistro, frazione di eiezione ridotta, insufficienza cardiaca e frazione di eiezione anormale
i include emorragia in vari siti tra cui emorragia cerebrale
j include embolia polmonare, trombosi venosa profonda, embolia, tromboflebite, tromboflebite superficiale e trombosi
k include colite, colite ulcerativa, enterocolite e proctite
l include mialgia, debolezza muscolare, spasmo muscolare, traumatismo del muscolo, miopatia, miosite
m include ritenzione di liquidi, edema periferico, edema localizzato
Quando encorafenib era somministrato alla dose di 300 mg una volta al giorno in combinazione con binimetinib 45 mg due volte al giorno (Combo 300) nello studio CMEK162B2301- Parte 2, la categoria di frequenza era più bassa rispetto alla popolazione Combo 450 per le seguenti reazioni avverse: anemia, neuropatia periferica, emorragia, ipertensione, prurito (comune) e colite, amilasi aumentata e lipasi aumentata (non comune).
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Tumori maligni cutanei
Carcinoma cutaneo a cellule squamose (cuSCC)
Nella popolazione trattata con Combo 450, cuSCC, incluso cheratoacantoma, è stato osservato nel 3,3% (9/274) dei pazienti. Il tempo mediano di insorgenza del primo evento di cuSCC (tutti i gradi) è stato di 6,5 mesi (range da 1 a 22,8 mesi).
Nella popolazione trattata con encorafenib 300, cuSCC è stato riportato nel 7,4% dei pazienti (16/217). Per i pazienti dello studio di Fase III (CMEK162B2301) che hanno sviluppato cuSCC, il tempo mediano di insorgenza del primo evento di cuSCC (tutti i gradi) è stato di 2,3 mesi (range da 0,3 a 12,0 mesi).
Nuovo melanoma primario
Nella popolazione trattata con encorafenib 300, eventi di nuovi melanomi primari si sono verificati nel 4,1% dei pazienti (9/217) e sono stati riportati come Grado 1 nel 1,4% (3/217) dei pazienti, Grado 2 nel 2,1% (4/217) dei pazienti, Grado 3 nello 0,5% (1/217) dei pazienti e Grado 4 nello 0,5% (1/217) dei pazienti.
Eventi oculari
Nella popolazione trattata con Combo 450, è stata riportata uveite nel 4,4% (12/274) dei pazienti ed era di Grado 1 nello 0,4% (1/274), di Grado 2 nel 3,6% (10/274) e di Grado 3 nello 0,4 % (1/274). Compromissione della visione, compresa visione offuscata e acuità visiva ridotta, si sono verificati nel 21,5% (59/274) dei pazienti. Uveite e compromissione della visione sono state generalmente reversibili.
RPED (retinal pigment epithelial detachment) si è verificato nel 29,6% (81/274) dei pazienti, di cui la maggior parte di Grado 1-2 e il 1,8% (5/274) di Grado 3.
Nello studio CMEK162B2301-Parte 2, nel braccio Combo 300, RPED è stato osservato nel 12,5% (32/257) dei pazienti, di cui lo 0,4% (1/257) era di Grado 4.
Disfunzione ventricolare sinistra
LVD è stata riportata quando encorafenib è usato in associazione con binimetinib (vedere paragrafo
4.8 del RCP dì bìnìmetìnìb).
Emorragia
Eventi emorragici sono stati osservati nel 17,9% (49/274) dei pazienti nella popolazione trattata con Combo 450. La maggior parte degli eventi erano di Grado 1 o 2 (14,6%) e il 3,3% erano di Grado 3 o
4. In pochi pazienti è stata necessaria l’interruzione della dose o la riduzione della dose (0,7% o 2/274). Gli eventi emorragici hanno portato all’interruzione definitiva del trattamento nel 1,1% (3/274) dei pazienti. Gli eventi emorragici più frequenti sono stati ematuria nel 3,3% (9/274) dei pazienti, emorragia rettale nel 2,9% (8/274) e ematochezia nel 2,9% (8/274) dei pazienti. In un paziente si è verificata emorragia fatale da ulcera gastrica con insufficienza multiorgano come causa di morte concorrente. Emorragia cerebrale si è verificata nell’1,5% (4/274) dei pazienti con esito fatale in 3 pazienti. Tutti gli eventi si sono verificati in un quadro di metastasi cerebrali nuove o in progressione.
Nello studio CMEK162B2301-Parte 2, nel braccio Combo 300, eventi emorragici sono stati osservati nel 6,6% (17/257) dei pazienti, ed erano di Grado 3-4 nel 1,6% (4/257) dei pazienti.
Ipertensione
Ipertensione è stata riportata quando encorafenib è stato usato in associazione con binimetinib (vedere paragrafo 4.8 del RCP dì bìnìmetìnìb).
Tromboembolismo venoso
VTE è stata riportata quando encorafenib è usato in associazione con binimetinib (vedere paragrafo
del RCP dì bìnìmetìnìb).
Pancreatite
Aumento degli enzimi pancreatici, per lo più asintomatico, è stato riportato nella popolazione trattata con Combo 450. Aumenti dei livelli di amilasi e lipasi sono stati riportati rispettivamente nel 3,3% (9/274) e 5,1% (14/274) dei pazienti. La pancreatite è stata riportata nello 0,7% (2/274) dei pazienti. Entrambi i pazienti hanno manifestato eventi di Grado 3. La pancreatite ha portato all’interruzione temporanea della dose o all’aggiustamento della dose in 1/274 (0,4%) dei pazienti.
Reazioni dermatologiche Eruzioni cutanee
Nella popolazione trattata con Combo 450, eruzione cutanea si è verificata nel 19,7% (54/274) dei pazienti. La maggior parte degli eventi erano lievi, con eventi di grado 3 o 4 riportati nello 0,7% (2/274) dei pazienti. L’eruzione cutanea ha portato all’interruzione definitiva del trattamento nello 0,4% (1/274) dei pazienti e a interruzione temporanea della dose o ad aggiustamenti della dose nel 1,1% (3/274) dei pazienti.
Nella popolazione trattata con encorafenib 300, eruzione cutanea è stata riportata nel 43,3% (94/217) dei pazienti. La maggior parte degli eventi erano lievi, con eventi di Grado 3 o 4 riportati nel 4,6% (10/217) dei pazienti. L’eruzione cutanea ha portato all’interruzione definitiva del trattamento nello 0,5% (1/217) dei pazienti e all’interruzione temporanea o ad aggiustamenti della dose nel 7,4% (16/217) dei pazienti.
Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (PPES)
PPES è stato riportato nel 6,2% (17/274) dei pazienti nella popolazione trattata con Combo 450. Tutte le reazioni avverse PPES erano di Grado 1 (3,3%) o Grado 2 (2,9%). Sospensione della dose o aggiustamenti della dose sono stati necessari nel 1,1% (3/274) dei pazienti.
Nel braccio Combo 300 della Parte 2 dello studio pivotal, PPES è stata osservata nel 3,9% (10/257) dei pazienti con Grado 3 riportato nello 0,4% (1/257) dei pazienti.
Nella popolazione trattata con encorafenib 300, PPES è stato riportato nel 51,6% (112/217) dei pazienti. La maggior parte degli eventi era di entità lieve-moderata: Grado 1 nel 12,4% (27/217) dei pazienti; Grado 2 nel 26,7% (58/217) e Grado 3 nel 12,4% (27/217) dei pazienti. PPES ha portato
all’interruzione definitiva del trattamento nel 4,1% (9/217) dei pazienti e all’interruzione temporanea della dose o ad aggiustamenti della dose nel 23,0% (50/217) dei pazienti.
Dermatite acneiforme
Dermatite acneiforme è stata riportata quando encorafenib è usato in associazione con binimetinib (vedere paragrafo 4.8 del RCP dì bìnìmetìnìb).
Fotosensibilità
Nella popolazione trattata con Combo 450, è stata osservata fotosensibilità nel 4,0% (11/274) dei pazienti. La maggior parte degli eventi era di Grado 1-2, con Grado 3 riportato nello 0,4% (1/274) dei pazienti e nessun evento ha portato all’interruzione definitiva. Interruzione temporanea della dose o aggiustamenti della dose sono stati riportati nello 0,4% (1/274) dei pazienti.
Nella popolazione trattata con encorafenib 300, la fotosensibilità è stata riportata nel 4,1% (9/217) dei pazienti. Tutti gli eventi erano di Grado 1-2. Nessun evento ha richiesto interruzione definitiva, aggiustamenti o interruzione temporanea della dose.
Paresi facciale
Nella popolazione trattata con Combo 450, la paresi facciale si è verificata nello 0,7% (2/274) dei pazienti incluso il Grado 3 nello 0,4% (1/274) dei pazienti. Gli eventi erano reversibili e nessun evento ha portato all’interruzione definitiva del trattamento. Interruzione temporanea della dose o aggiustamenti della dose sono stati riportati nello 0,4% (1/274) dei pazienti.
Nella popolazione trattata con encorafenib 300, la paresi facciale è stata osservata nel 7,4% (16/217) dei pazienti. La maggior parte degli eventi era di entità lieve-moderata: Grado 1 nel 2,3% (5/217) Grado 2 nel 3,7% (8/217) e Grado 3 nell’1,4% (3/217) dei pazienti. Il tempo mediano di comparsa del primo evento di paresi facciale è stato di 0,3 mesi (intervallo da 0,1 a 12,1 mesi). La paresi facciale è stata generalmente reversibile e ha portato all’interruzione definitiva del trattamento nello 0,9% (2/217). Interruzione temporanea o aggiustamenti della dose sono stati riportati nel 3,7% (8/217) e il trattamento sintomatico comprendente corticosteroidi è stato riportato nel 5,1% (11/217) dei pazienti.
Aumento di CPK/rabdomiolisi
Aumento di CPK e rabdomiolisi si sono verificati quando encorafenib è usato in associazione con binimetinib (vedere paragrafo 4.8 del RCP dì bìnìmetìnìb).
Danno renale
Nella popolazione trattata con Combo 450, l’aumento lieve, principalmente di Grado 1, asintomatico della creatinina ematica è stato osservato nel 6,2% (17/274) dei pazienti trattati con Combo 450 mg. L’incidenza dell’aumento al Grado 3 o 4 è stata dello 0,7% (2/274). Eventi di insufficienza renale, incluse lesione renale acuta e danno renale, sono stati riportati nel 3,3% (9/274) dei pazienti trattati con encorafenib e binimetinib con eventi di Grado 3 o 4 nel 2,2% (6/274) dei pazienti. L’insufficienza renale è stata generalmente reversibile con interruzione della dose, la reidratazione e altre misure di supporto generali.
Alterazìoni deglì esamì di laboratorìo epatìci
Le incidenze delle alterazioni degli esami di laboratorio epatici riportate nella popolazione trattata con Combo 450 sono elencate di seguito:
transaminasi aumentate: 15,7% (43/274) totale – Grado 3-4: 5,5% (15/274)
• GGT aumentata: 14,6% (40/274) totale – Grado 3-4: 8,4% (23/274)
Nello studio CMEK162B2301-Parte 2, nel braccio Combo 300, l’incidenza delle alterazioni degli esami di laboratorio epatici era:
transaminasi aumentate: 13,2% (34/257) totale – Grado 3-4: 5,4% (14/257)
• GGT aumentata: 14,0% (36/257) totale – Grado 3-4: 4,7% (12/257)
Disturbi gastrointestinali
Nella popolazione trattata con Combo 450, è stata osservata diarrea nel 38% (104/274) dei pazienti ed era di Grado 3-4 nel 3,3% (9/274) dei pazienti. La diarrea ha portato all’interruzione definitiva della dose nello 0,4% dei pazienti e all’interruzione della dose o ad aggiustamenti della dose nel 4,4% dei pazienti. La stipsi si è verificata nel 24,1% (66/274) dei pazienti ed è stata di Grado 1 o 2. Il dolore addominale è stato riportato nel 27,4% (75/274) dei pazienti ed è stato di Grado 3 nel 2,6% (7/274) dei pazienti.
La nausea si è verificata nel 41,6% (114/274) con Grado 3 o 4 osservata nel 2,6% (7/274) dei pazienti. Il vomito si è verificato nel 28,1% (77/274) dei pazienti con Grado 3 o 4 riportato nel 2,2% (6/274) dei pazienti.
Nello studio CMEK162B2301-Parte 2, nel braccio Combo 300, la nausea è stata osservata nel 27,2% (70/257) dei pazienti ed era di Grado 3 nel 1,6% (4/257) dei pazienti. Il vomito si è verificato nel 15,2% (39/257) dei pazienti con Grado 3 riportato nel 0,4% (1/257) dei pazienti. La diarrea si è verificata nel 28,4% (73/257) dei pazienti con Grado 3 riportato nel 1,6% (4/257) dei pazienti.
I disturbi gastrointestinali sono stati in genere gestiti con terapia standard.
Anemia
Nella popolazione trattata con Combo 450, è stata osservata anemia nel 19,7% (54/274) dei pazienti; nel 4,7% (13/274) pazienti era di Grado 3 o 4. Nessun paziente ha interrotto definitivamente il trattamento a causa dell’anemia, l’1,5% (4/274) ha richiesto l’interruzione della dose o aggiustamenti della dose.
Nello studio CMEK162B2301-Parte 2, nel braccio Combo 300, l’anemia è stata osservata nel 9,7% (25/257) dei pazienti con Grado 3-4 riportato nel 2,7% (7/257) dei pazienti.
Cefalea
Nella popolazione trattata con Combo 450, è stata osservata cefalea nel 21,5% (59/274) dei pazienti, compreso Grado 3 nel 1,5% (4/274) dei pazienti.
Nello studio CMEK162B2301-Parte 2, nel braccio Combo 300, la cefalea è stata riportata nel 12,1% (31/257) dei pazienti ed era di Grado 3 nello 0,4% (1/257) dei pazienti.
Stanchezza
Nella popolazione trattata con Combo 450, è stata osservata stanchezza nel 43,8% (120/274) dei pazienti, compreso Grado 3 nel 2,9% (8/274) dei pazienti.
Nello studio CMEK162B2301-Parte 2, nel braccio Combo 300, la stanchezza è stata osservata nel 33,5% (86/257) dei pazienti, con eventi di Grado 3-4 nel 1,6% (4/257) dei casi.
Popolazioni speciali
Anziani
Nei pazienti trattati con Combo 450 (n = 274), 194 pazienti (70,8 %) avevano < 65 anni, 65 pazienti
(23,7 %) avevano 65-74 anni e 15 pazienti (5,5 %) avevano un’età >75 anni. Complessivamente non sono state osservate differenze di sicurezza o efficacia tra i pazienti anziani (? 65) e i pazienti più giovani. Le proporzioni dei pazienti che hanno manifestato eventi avversi (AE) e eventi avversi gravi (SAE) sono state simili nei pazienti di età <65 anni e di età ? 65 anni. Gli eventi avversi più comuni riportati con una maggiore incidenza nei pazienti di età ? 65 anni rispetto ai pazienti di età <65 anni comprendevano diarrea, prurito, aumento di GGT e fosfatasi alcalina nel sangue. Nel piccolo gruppo di pazienti di età ? 75 anni (n=15), i pazienti avevano maggiori probabilità di manifestare eventi avversi gravi e eventi avversi con conseguente interruzione definitiva del trattamento.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V
.

Braftovi: avvertenze per l’uso

Encorafenib deve essere somministrato in associazione con binimetinib. Per ulteriori informazioni su avvertenze e precauzioni associate al trattamento con binimetinib, vedere paragrafo 4.4 del RCP di binimetinib.
Test di mutazione BRAF
Prima di assumere encorafenib in associazione con binimetinib, deve essere accertata la presenza della mutazione BRAF V600 nei pazienti mediante un test validato. L’efficacia e la sicurezza di encorafenib sono state stabilite solo in pazienti con tumori che esprimono mutazioni BRAF V600E e V600K. Encorafenib non deve essere usato in pazienti con melanoma maligno negativo per la mutazione di BRAF.
Encorafenib in associazione con binimetinib in pazienti che sono andati incontro a progressione con un inibitore di BRAF.
I dati relativi all’uso dell’associazione encorafenib e binimetinib in pazienti che sono andati incontro a progressione dopo una precedente terapia con un inibitore di BRAF somministrato per il trattamento del melanoma non resecabile o metastatico con mutazione BRAF V600 sono limitati. Questi dati mostrano che l’efficacia dell’associazione sarebbe inferiore in questi pazienti.
Encorafenib in associazione con binimetinib in pazienti con metastasi cerebrali
I dati di efficacia relativi all’associazione encorafenib e binimetinib in pazienti con melanoma con mutazione BRAF V600 con metastasi cerebrali sono limitati (vedere paragrafo 5.1).
Disfunzione del ventricolo sinistro (LVD, left ventricular dysfunction)
Durante la somministrazione di encorafenib in associazione con binimetinib può verificarsi LVD definita come diminuzione sintomatica o asintomatica della frazione di eiezione.
Si raccomanda di valutare la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF, left ventricular ejection fraction), mediante ecocardiogramma o scansione con acquisizione a gate multipli (MUGA, multi- gated acquisition) eseguiti prima dell’inizio di encorafenib e binimetinib, 1 mese dopo l’inizio del trattamento, e poi a intervalli di circa 3 mesi o più frequentemente come clinicamente indicato, durante il trattamento. Se durante il trattamento si verifica LVD, vedere paragrafo 4.2 del RCP di binimetinib. La sicurezza di encorafenib in associazione con binimetinib non è stata stabilita in pazienti con una LVEF al basale inferiore al 50 % o al di sotto del limite inferiore dei valori normali. Pertanto, in questi pazienti, binimetinib deve essere usato con cautela e per qualsiasi disfunzione del ventricolo sinistro sintomatica, LVEF di Grado 3-4 o diminuzione assoluta di LVEF rispetto al basale ? 10 %,
binimetinib e encorafenib devono essere interrotti definitivamente e la LVEF deve essere valutata ogni 2 settimane fino al recupero.
Emorragia
Eventi emorragici, tra cui eventi emorragici maggiori, possono verificarsi con encorafenib (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di emorragia può aumentare con l’uso concomitante di terapia anticoagulante e antiaggregante. L’insorgenza di eventi emorragici di Grado ? 3 deve essere gestita con l’interruzione temporanea della dose o l’interruzione definitiva del trattamento (vedere Tabella 3 al paragrafo 4.2) e come clinicamente indicato.
Tossicità oculare
Tossicità oculare tra cui uveite, irite e iridociclite possono verificarsi con la somministrazione di encorafenib. Anche RPED è stato riportato in pazienti trattati con encorafenib in associazione con binimetinib (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere valutati ad ogni visita per identificare sintomi di nuovi disturbi visivi o peggioramenti. Se sono identificati sintomi di nuovi disturbi visivi o peggioramenti di disturbi visivi, inclusi deficit della visione centrale, visione offuscata o perdita della vista, si raccomanda un esame oftalmologico tempestivo.
Se durante il trattamento si verificano uveite, inclusa iridociclite e irite, vedere paragrafo 4.2.
Se durante il trattamento il paziente sviluppa RPED o RVO (retinal vein occlusion), vedere paragrafo
4.2 del RCP di binimetinib per ulteriori informazioni.
Prolungamento del QT
Prolungamento del QT è stato osservato in pazienti trattati con inibitori di BRAF. Non è stato condotto uno studio approfondito del QT per valutare il potenziale di prolungamento del QT di encorafenib.
Complessivamente, i risultati suggeriscono che encorafenib come agente singolo possa potenzialmente causare lievi aumenti della frequenza cardiaca. I risultati ottenuti da dati aggregati di studi con l’associazione di encorafenib e binimetinib alle dosi raccomandate e da uno studio di encorafenib come agente singolo, suggeriscono che encorafenib è in grado di provocare piccoli aumenti dell’intervallo QTc (vedere paragrafo 5.1).
Non ci sono dati sufficienti per escludere un prolungamento clinicamente significativo del QT dipendente dall’esposizione.
A causa del potenziale rischio di prolungamento del QT, si raccomanda di correggere le alterazioni degli elettroliti sierici tra cui magnesio e potassio e di controllare i fattori di rischio per il prolungamento del QT (ad es. insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmia) prima dell’inizio del trattamento e durante il trattamento.
Si raccomanda di valutare un elettrocardiogramma (ECG) prima di iniziare il trattamento con encorafenib, un mese dopo l’inizio e poi a intervalli di circa 3 mesi o più frequentemente come clinicamente indicato, durante il trattamento. Il verificarsi del prolungamento del QTc può essere gestito con riduzione della dose, interruzione temporanea o definitiva del trattamento con correzione dei livelli degli elettroliti alterati e controllo dei fattori di rischio (vedere paragrafo 4.2).
Nuovi tumori maligni primari
Nuovi tumori maligni primari, cutanei e non cutanei, sono stati osservati in pazienti trattati con inibitori di BRAF e possono verificarsi quando encorafenib è somministrato (vedere paragrafo 4.8).
Tumori maligni cutanei
Tumori maligni cutanei come il carcinoma cutaneo a cellule squamose (cuSCC, cutaneous squamous cell carcinoma) incluso il cheratoacantoma sono stati osservati in pazienti trattati con inibitori di BRAF incluso encorafenib.
Nuovo melanoma primario è stato osservato in pazienti trattati con inibitori di BRAF incluso encorafenib (vedere paragrafo 4.8).
Devono essere eseguite valutazioni dermatologiche prima dell’inizio del trattamento con encorafenib in associazione con binimetinib, ogni 2 mesi durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo l’interruzione dell’associazione. Le lesioni cutanee sospette devono essere gestite con escissione dermatologica e
valutazione dermatopatologica. I pazienti devono essere istruiti a informare immediatamente il medico se sviluppano nuove lesioni cutanee. Encorafenib e binimetinib devono essere proseguiti senza alcuna modifica della dose.
Tumori maligni non cutanei
Sulla base del suo meccanismo d’azione, encorafenib può favorire tumori maligni associati all’attivazione di RAS attraverso mutazione o altri meccanismi. I pazienti trattati con encorafenib devono essere sottoposti a un esame della testa e del collo, scansione con tomografia computerizzata (CT) di torace/addome, esame clinico anale e pelvico (per le donne) ed emocromo completo prima, durante e alla fine del trattamento ove clinicamente indicato.
Deve essere considerata l’interruzione definitiva di encorafenib in pazienti che sviluppano tumori maligni non cutanei positivi alla mutazione RAS. I benefici e i rischi devono essere attentamente considerati prima della somministrazione di encorafenib a pazienti con precedente o concomitante tumore associato a mutazioni RAS.

Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/

Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:

https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf

Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco