Cyramza: effetti collaterali e controindicazioni
Cyramza (Ramucirumab) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Carcinoma gastrico
Cyramza in associazione a paclitaxel è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma gastrico avanzato o con adenocarcinoma della giunzione gastro-esofagea in progressione di malattia dopo precedente chemioterapia con platino e fluoropirimidine (vedere paragrafo 5.1).
Cyramza in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma gastrico avanzato o con adenocarcinoma della giunzione gastro-esofagea in progressione di malattia dopo precedente chemioterapia con platino o fluoropirimidine, per i quali il trattamento in associazione a paclitaxel non è appropriato (vedere paragrafo 5.1).
Carcinoma del colon-retto
Cyramza in associazione a FOLFIRI (irinotecan, acido folinico e 5-fluorouracile) è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma del colon-retto metastatico (mCRC) in progressione di malattia durante o dopo precedente terapia con bevacizumab, oxaliplatino e fluoropirimidina.
Carcinoma del Polmone Non a Piccole Cellule
Cyramza in combinazione con erlotinib è indicato nel trattamento di prima linea dei pazienti adulti con carcinoma del polmone non a piccole cellule metastatico con mutazioni attivanti il recettore del fattore di crescita dell’epidermide (EGFR) (si faccia riferimento alla sezione 5.1).
Cyramza in associazione a docetaxel è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma del polmone non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico in progressione di malattia dopo precedente chemioterapia con platino.
Carcinoma epatocellulare
Cyramza in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma epatocellulare avanzato o non resecabile che abbiano una concentrazione di alfa-fetoproteina nel sangue (AFP) ? 400 ng/ml e che siano stati precedentemente trattati con Sorafenib.
Come tutti i farmaci, però, anche Cyramza ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Cyramza, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Cyramza: controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Per i pazienti con NSCLC, ramucirumab è controindicato quando il tumore presenti cavitazioni o coinvolga i grossi vasi sanguigni (vedere paragrafo 4.4).
Cyramza: effetti collaterali
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più gravi associate al trattamento con ramucirumab (in monoterapia o in combinazione con chemioterapia citotossica) sono state:
Perforazione gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4) Grave emorragia gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4) Eventi tromboembolici arteriosi (vedere paragrafo 4.4)
Le reazioni avverse più comuni osservate nei pazienti trattati con ramucirumab in monoterapia, sono state: edema periferico, ipertensione, diarrea, dolore addominale, mal di testa, proteinuria e trombocitopenia.
Le reazioni avverse più comuni osservate nei pazienti trattati con ramucirumab in combinazione con chemioterapia sono state: stanchezza/astenia, neutropenia, diarrea, epistassi e stomatite.
Le reazioni avverse più comuni osservate nei pazienti trattati con ramucirumab in combinazione con erlotinib sono state: infezioni, diarrea, ipertensione, stomatite, proteinuria, alopecia ed epistassi.
Tabella delle reazioni avverse
Le tabelle 6 e 7 riportate di seguito elencano le reazioni avverse al farmaco (ADRs) derivanti da studi clinici di fase III, controllati con placebo e associati a ramucirumab utilizzato sia in monoterapia per il trattamento del carcinoma gastrico e dell’epatocarcinoma, sia in combinazione con differenti regimi chemioterapici o con erlotinib, per il trattamento del carcinoma gastrico, colon-rettale e polmonare non a piccole cellule.
Le ADRs sono elencate di seguito in base alla classificazione secondo MedDRA per sistemi e organi. La seguente convenzione è stata usata per la classificazione della frequenza:
Molto comune (?1/10) Comune (?1/100, <1/10)
Non comune (?1/1.000, <1/100) Raro (?1/10.000, <1/1.000)
Molto raro (<1/10.000)
All’interno di ogni gruppo di frequenza, le ADR sono riportate in ordine di gravità decrescente.
Tabella 6 – Reazioni averse al medicinale riportate nei pazienti trattati con ramucirumab come monoterapia in studi clinici di fase 3 (REGARD, REACH 2 e REACH in pazienti con alfa fetoproteina
? 400 ng/ml)
| Classificazione per sistemi e organi (MedDRA) | Molto Comune | Comune | Non Comune |
|---|---|---|---|
| Disturbi del Sistema sanguigno e linfatico | Trombocitopeniaa | Neutropeniaa | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Ipocaliemiaa,b Iposodiemiaa Ipoalbuminemiaa | ||
| Disturbi del sistema nervoso centrale | Mal di testa | Encefalopatia epaticac | |
| Patologie vascolari | Ipertensionea,d |
Eventi arteriosi tromboembolicia |
|
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Epistassi | ||
| Patologie gastrointestinali | Dolore addominalea,e Diarrea | Ostruzione intestinalea | Perforazione gastrointestinalea |
| Patologie della pelle e disordini ai tessuti sottocutanei | Rasha | ||
| Patologie renali e urinarie | Proteinuriaa,f | ||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Edema periferico | Reazione correlata all’infusionea |
a I termini rappresentano un gruppo di eventi che descrivono un concetto di tipo medico piuttosto che un evento singolo o un termine preferito.
b Include: ipocaliemia e diminuzione del potassio nel sangue.
c Basato sullo studio REACH-2 e REACH (ramucirumab agente singolo nell’HCC). Include encefalopatia epatica e coma epatico.
d Include: aumento della pressione sanguigna e ipertensione.
e Include: dolore addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore e dolore epatico.
f Include: un caso di sindrome nefrosica
Tabella 7 – Reazioni avverse al medicinale riportate in pazienti trattati con ramucirumab in combinazione con chemioterapia o erlotinib in studi clinici di fase 3 (RAINBOW, REVEL, RAISE e RELAY)
| Classificazione per sistemi e organi (MedDRA) | Molto Comune | Comune |
|---|---|---|
| Infezioni e infestazioni | Infezionij,k | Sepsia,b |
| Disturbi del Sistema sanguigno e linfatico | Neutropeniaa Leucopeniaa,c Trombocitopeniaa Anemiaj | Neutropenia febbriled |
|
Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Ipoalbuminaemiaa Iponatraemiaa |
|
| Disordini del sistema nervoso | Mal di testaj | |
| Disturbi vascolari | Ipertensionea,e | |
| Disturbi respiratori, toracici e mediastinici | Epistassi | Emorragia polmonarej,l |
| Disturbi gastrointestinali | Stomatiti Diarrea |
Eventi di emorragia gastrointestinalea,f Perforazione gastrointestinalea Sanguinamento gengivalej |
| Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo | Alopeciaj | Eritrodisestesia palmare-plantareg |
| Disturbi renali ed urinari | Proteinuriaa,h | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Faticaa,i Infiammazione della mucosad Edema periferico |
a I termini rappresentano un gruppo di eventi che descrive un concetto medico piuttosto che un evento singolo o un termine preferito.
b Basato sullo studio RAINBOW (ramucirumab più paclitaxel).
c Basato sullo studio RAINBOW (ramucirumab più paclitaxel). Include: leucopenia e diminuzione della conta delle cellule bianche del sangue.
d Basato sullo studio REVEL (ramucirumab più docetaxel).
e Include: aumento della pressione sanguigna, ipertensione e cardiomiopatia ipertensiva.
f Basato sullo studio RAINBOW (ramucirumab più paclitaxel) e sullo studio RAISE (ramucirumab più FOLFIRI). Include: emorragia anale, diarrea emorragica, emorragia gastrica, emorragia gastrointestinale, ematemesi, ematochezia, emorragia emorroidale, sindrome di Mallory-Weiss, melena, emorragia esofagea, emorraggia rettale ed emorragia del tratto gastrointestinale superiore.
g Basato sullo studio RAISE (ramucirumab più FOLFIRI).
h Inclusi casi di sindrome nefrosica.
i Basato sullo studio RAINBOW (ramucirumab più paclitaxel) e studio REVEL (ramucirumab più docetaxel).
Include: fatica e astenia.
j Basato sullo studio RELAY (ramucirumab più erlotinib).
k Le infezioni includono tutti i termini preferiti che sono parte del Sistema di Classificazione Organica Infezioni e infestazioni. Le infezioni più comuni (?1%) di Grado ?3, includono polmonite, cellulite, paronichia, infezione della pelle ed infezione del tratto urinario.
l Include emottisi, emorragia laringea, emotorace (si è verificato un evento fatale) ed emorragia polmonare.
Reazioni clinicamente rilevanti (includenti quelle di Grado ? 3) associate con la terapia antiangiogenica osservate nei pazienti trattati con ramucirumab durante gli studi clinici sono state: perforazioni gastrointestinali, reazioni correlate all’infusione e proteinuria (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Carcinoma del colon-retto
Ramucirumab in associazione a FOLFIRI
Nello studio RAISE, nei pazienti con mCRC trattati con ramucirumab più FOLFIRI l’ADR più frequente (?1%) che ha portato alla interruzione di ramucirumab è stata la proteinuria (1,5%). Le ADR più frequenti (?1%) che hanno portato alla interruzione di uno o più componenti di FOLFIRI sono state: neutropenia (12,5%), trombocitopenia (4,2%), diarrea (2,3%) e stomatite (2,3%). Il componente di FOLFIRI più frequente ad essere interrotto è stato il 5-FU in bolo.
Reazioni avverse da altre fonti
Sono state riportate ADRs di emangioma e microangiopatia trombotica con una frequenza rispettivamente comune (1.5%) e rara (0.03%) negli studi clinici con ramucirumab e attraverso segnalazioni post-marketing.
ADRs di aneurisma e dissezione arteriosa hanno una frequenza “non nota”. Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è
importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di
segnalazione riportato nell’Allegato V.
Cyramza: avvertenze per l’uso
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Eventi tromboembolici arteriosi
Gravi, talvolta fatali, eventi tromboembolici arteriosi (Arterial Thromboembolic Events – ATE) inclusi infarto del miocardio, arresto cardiaco, ictus cerebrale e ischemia cerebrale sono stati riportati negli studi clinici. Ramucirumab deve essere definitivamente sospeso nei pazienti che presentano un grave ATE (vedere paragrafo 4.2).
Perforazioni gastrointestinali
Ramucirumab svolge un’azione antiangiogenica e può aumentare il rischio di perforazioni gastrointestinali. Casi di perforazione gastrointestinale sono stati riportati in pazienti trattati con ramucirumab. Ramucirumab deve essere definitivamente sospeso nei pazienti che presentano perforazioni gastrointestinali (vedere paragrafo 4.2).
Grave sanguinamento
Ramucirumab svolge un’azione antiangiogenica e può aumentare il rischio di grave sanguinamento. Ramucirumab deve essere definitivamente sospeso nei pazienti che presentano sanguinamento di Grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.2). L’esame emocromocitometrico ed i parametri della coagulazione devono essere monitorati nei pazienti con condizioni che predispongono al sanguinamento, e in quelli trattati con anticoagulanti o in concomitanza con altri medicinali che aumentano il rischio di sanguinamento. Per i pazienti con HCC con evidenza di ipertensione portale o precedente storia di sanguinamento da varici esofagee, lo screening ed il trattamento di varici esofagee dovrebbero essere effettuati secondo lo standard di cura prima di iniziare il trattamento con ramucirumab.
Grave emorragia gastrointestinale, inclusi casi ad esito fatale sono stati riportati in pazienti con carcinoma gastrico trattato con ramucirumab in associazione a paclitaxel, e in pazienti con mCRC trattati con ramucirumab in associazione a FOLFIRI.
Emorragia polmonare in pazienti con NSCLC
I pazienti con istologia squamosa sono a maggior rischio di sviluppare un grave sanguinamento polmonare; tuttavia, nessuna emorragia polmonare superiore al Grado 5 è stata osservata nei pazienti con istologia squamosa trattati con ramucirumab nello studio REVEL. I pazienti con NSCLC con recente sanguinamento polmonare (> 2,5 mL o con sangue rosso vivo) così come i pazienti con evidenza di tumore con presenza di
cavitazione già in fase iniziale, indipendentemente dal tipo istologico, o quelli con qualsiasi evidenza di tumore infiltrante o coinvolgente i vasi sanguigni di maggiore calibro sono stati esclusi dagli studi clinici (vedere paragrafo 4.3). I pazienti con NSCLC che ricevono un qualsiasi tipo di terapia anticoagulante sono stati esclusi dallo studio clinico REVEL nel NSCLC e i pazienti che ricevono una terapia cronica con medicinali anti-infiammatori non steroidei o anti-piastrinici sono stati esclusi dagli studi clinici nel NSCLC, REVEL e RELAY. È stato consentito l’uso dell’aspirina fino a dosi di 325 mg al giorno (vedere paragrafo 5.1).
Reazioni correlate all’infusione
Reazioni correlate all’infusione sono state riportate negli studi clinici con ramucirumab. La maggior parte degli eventi si è verificata durante o dopo una prima o una seconda infusione di ramucirumab. I pazienti devono essere monitorati durante l’infusione per i segni di ipersensibilità. I sintomi hanno incluso rigidità/tremori, mal di schiena/spasmi, dolore toracico e/o costrizione toracica, brividi, vampate, dispnea, respiro sibilante, ipossia e parestesia. Nei casi più gravi i sintomi hanno incluso broncospasmo, tachicardia sopraventricolare e ipotensione. Ramucirumab deve essere immediatamente e definitivamente sospeso nei pazienti che presentano una IRR di Grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.2).
Una maggiore incidenza di ipertensione grave è stata riportata nei pazienti trattati con ramucirumab rispetto al placebo. Nella maggior parte dei casi l’ipertensione è stata gestita con un trattamento antipertensivo standard. I pazienti con ipertensione non controllata sono stati esclusi dagli studi clinici: il trattamento con ramucirumab in questi pazienti non deve essere iniziato finché la loro ipertensione preesistente non è controllata. Nei pazienti trattati con ramucirumab la pressione sanguigna deve essere monitorata.
Ramucirumab deve essere temporaneamente sospeso in presenza di ipertensione grave fino a quando risulterà controllata con terapia farmacologica. Ramucirumab deve essere definitivamente sospeso quando l’ipertensione clinicamente significativa non può essere controllata con una terapia antipertensiva (vedere paragrafo 4.2).
Aneurismi e dissezioni arteriose
L’uso di inibitori del pathway del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose. Prima di iniziare con Cyramza, questo rischio deve essere attentamente considerato in pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o storia anamnestica di aneurisma.
Compromissione della guarigione delle ferite
L’impatto di ramucirumab non è stato valutato nei pazienti con gravi ferite o nei quali ne sia compromessa la guarigione. In uno studio condotto su animali, ramucirumab non ha compromesso la guarigione della ferita. Tuttavia, dal momento che ramucirumab svolge un’azione antiangiogenica e può potenzialmente influenzare negativamente la guarigione delle ferite, il trattamento con ramucirumab deve essere sospeso per almeno 4 settimane prima di un intervento chirurgico programmato. La decisione di riprendere la terapia con ramucirumab dopo l’intervento chirurgico deve essere basata sulla valutazione clinica di un’adeguata guarigione della ferita.
Se durante la terapia un paziente presenta complicazioni per la guarigione della ferita, ramucirumab deve essere sospeso fino a quando la ferita è completamente guarita (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica
Ramucirumab deve essere usato con cautela in pazienti con grave cirrosi epatica (classificazione di Child- Pugh B o C), cirrosi con encefalopatia epatica, ascite clinicamente significativa dovuta a cirrosi, o sindrome epato-renale. I dati di efficacia e sicurezza in questi pazienti sono molto limitati.
Ramucirumab, in questi pazienti, deve essere utilizzato solo se i potenziali benefici del trattamento sono ritenuti essere superiori al potenziale rischio di una progressiva compromissione epatica.
Nei pazienti con HCC, il tasso di encefalopatia epatica è risultato più alto nei pazienti trattati con Ramucirumab rispetto ai pazienti trattai con placebo (si veda la sezione 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni clinici e sintomi di encefalopatia epatica. Ramucirumab deve essere sospeso definitivamente in caso di encefalopatia epatica o sindrome epatorenale (si veda sezione 4.2).
Fistole
I pazienti possono essere maggiormente a rischio per lo sviluppo di fistole quando trattati con Cyramza. Il trattamento con ramucirumab deve essere sospeso nei pazienti che sviluppano fistole (vedere paragrafo 4.2).
Proteinuria
Un’aumentata incidenza di proteinuria è stata riportata nei pazienti che ricevono ramucirumab in confronto a quelli con placebo. Durante la terapia con ramucirumab i pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo o il peggioramento della proteinuria. Se usando una striscia reattiva urinaria le proteine nelle urine risultano
?2+, deve essere eseguita una raccolta delle urine nell’arco delle 24 ore. La terapia con ramucirumab deve essere temporaneamente sospesa se la proteinuria è ?2 g/24 ore. Una volta che la proteinuria torna a valori
<2 g/24 ore, il trattamento deve essere ripreso con una dose ridotta. Si raccomanda una seconda riduzione della dose se si ripresenta una proteinuria ?2 g/24 ore. La terapia con ramucirumab deve essere definitivamente sospesa se la proteinuria è >3 g/24 ore o in caso di sindrome nefrosica (vedere paragrafo 4.2).
Stomatite
Un aumento dell’incidenza di stomatite è stata riportata nei pazienti trattati con ramucirumab in associazione a chemioterapia rispetto ai pazienti trattati con placebo più chemioterapia. Se compare una stomatite deve essere effettuato immediatamente un trattamento sintomatico.
Compromissione renale
Sono disponibili pochi dati di sicurezza nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina 15-29 mL/min) trattati con ramucirumab (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).
Pazienti anziani con NSCLC
Nei pazienti che ricevono ramucirumab associato a docetaxel per il trattamento del NSCLC avanzato in progressione di malattia dopo chemioterapia con platino (vedere paragrafo 5.1) è stata osservata una tendenza ad una minore efficacia con l’aumentare dell’età. Le comorbidità associate con l’età avanzata, le condizioni generali e la tollerabilità alla chemioterapia devono pertanto essere attentamente valutate prima di iniziare il trattamento nei soggetti anziani (vedere paragrafo 4.2 e 5.1).
Per quanto concerne l’uso di ramucirumab in combinazione con erlotinib per il trattamento di prima linea del NSCLC con mutazioni attivanti l’EGFR, i pazienti di età superiore o pari a 70 anni, hanno manifestato un’incidenza più elevata di eventi avversi di grado ?3 e di eventi avversi seri di tutti i gradi, rispetto ai pazienti di età inferiore ai 70 anni.
Dieta povera di sodio
Ogni flaconcino da 10 mL contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Ogni flaconcino da 50 mL contiene approssimativamente 85 mg di sodio. Questo equivale approssimativamente al 4% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco