Fotivda: effetti collaterali e controindicazioni
Fotivda (Tivozanib Cloridrato Monoidrato) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Fotivda è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti affetti da carcinoma a cellule renali (RCC) avanzato e di pazienti adulti naive agli inibitori della via VEGFR e mTOR in seguito alla progressione della malattia dopo un precedente trattamento con terapia a base di citochine per RCC avanzato.
Come tutti i farmaci, però, anche Fotivda ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Fotivda, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Fotivda: controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Co-somministrazione con preparazioni erboristiche contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.5).
Fotivda: effetti collaterali
Riassunto del profilo di sicurezza
Dati aggregati riferiti a 674 pazienti affetti da RCC avanzato che hanno continuato a ricevere tivozanib come terapia iniziale controllata nei cinque studi principali sulla monoterapia per l’RCC sono stati esaminati nella valutazione complessiva sulla sicurezza e la tollerabilità di tivozanib.
La reazione avversa più grave è l’ipertensione. Le reazioni avverse più comuni di qualunque entità includono ipertensione (47,6%), disfonia (26,9%), stanchezza (25,8%) e diarrea (25,5%).
Nei cinque studi principali sulla monoterapia per l’RCC, tivozanib è stato interrotto su un totale di 20 pazienti (3%) a causa delle reazioni avverse, più comunemente ipertensione (0,4%), ipertensione grave persistente (0,3%) o infarto miocardico acuto (0,3%). Le reazioni avverse più frequenti che hanno portato alla riduzione/interruzione della dose di tivozanib sono state ipertensione (4,7%), diarrea (3,1%), stanchezza (1,8%).
Nei pazienti sottoposti a tivozanib come terapia iniziale, si sono verificate tre reazioni avverse che hanno avuto come esito il decesso; una era l’ipertensione incontrollata nell’ambito di un sospetto sovradosaggio (vedere paragrafo 4.9) e due sono state riportate come semplici decessi.
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse
Le reazioni avverse osservate in pazienti che hanno continuato a ricevere tivozanib come terapia iniziale controllata nei cinque studi sulla monoterapia per il trattamento del RCC sono state aggregate e sono elencate sotto secondo la classificazione sistemica-organica (SOC), e la frequenza di MedDRA. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (? 1/10); comune (? 1/100 a < 1/10); non comune (? 1/1.000 a < 1/100) rara (? 1/10.000 a < 1/1.000) e non nota (non può essere stimata in base ai dati disponibili). All’interno di ogni SOC, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.
Tabella 1: Elenco riassuntivo delle reazioni avverse (presentate usando le frequenze degli eventi avversi dovuti a tutte le cause)
| Classificazione sistemica- organica | Molto comune | Comune | Non comune | Rara |
|---|---|---|---|---|
| Infezioni e infestazioni |
Micosi Eruzione cutanea pustolosa |
|||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Anemia |
Trombocitopenia Aumento dell’emoglobina |
||
| Patologie del sistema endocrino | Ipotiroidismo | Ipertiroidismo Gozzo1 | ||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Appetito ridotto | Anoressia | ||
| Disturbi psichiatrici | Insonnia | |||
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Neuropatia periferica2 Capogiro Disgeusia3 |
Attacchi ischemici transitori Disturbi della memoria4 |
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)5 |
| Disturbi oculari | Disturbi della vista6 | Aumento della lacrimazione |
| Classificazione sistemica- organica | Molto comune | Comune | Non comune | Rara |
|---|---|---|---|---|
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Capogiro Tinnito | Congestione delle orecchie | ||
| Patologie cardiache |
Infarto miocardico (acuto) / ischemia7 Angina pectoris Tachicardia8 |
Edema polmonare Insufficienza coronarica Prolungamento del QT all’elettrocardio- gramma |
||
| Patologie vascolari | Ipertensione |
Emorragia9 Tromboembolia arteriosa10 Tromboembolia venosa11 Ipertensione severa persistente12 Arrossamento13 |
||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dispnea14 Disfonia Tosse |
Epistassi Rinorrea Congestione nasale |
||
| Patologie gastrointestinali |
Dolore addominale15 Nausea Diarrea Stomatite16 |
Pancreatite17 Disfagia18 Vomito Malattia da reflusso gastroesofageo Distensione addominale Glossite19 Gengivite20 Dispepsia Stipsi Secchezza delle fauci Flatulenza |
Ulcera duodenale | |
| Patologie epatobiliari |
Aumento ALT / Aumento AST21 Aumento della gamma- glutamiltransferasi Aumento della fosfatasi alcalina ematica |
| Classificazione sistemica- organica | Molto comune | Comune | Non comune | Rara |
|---|---|---|---|---|
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare / Reazione cutanea mano-piede (PPE/HFS) |
Esfoliazione cutanea Eritema22 Prurito23 Alopecia Eruzione cutanea24 Acne25 Secchezza cutanea |
Orticaria Dermatite26 Iperidrosi Xeroderma | |
| Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo | Mal di schiena |
Artralgia Mialgia Dolore toracico muscolo-scheletrico |
Debolezza muscolare | |
| Patologie renali e delle vie urinarie |
Proteinuria Aumento della creatinina ematica |
|||
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Dolore27 Astenia Stanchezza |
Dolore toracico28 Brividi29 Piressia Edema periferico |
Infiammazione delle mucose | |
| Esami | Calo ponderale |
Aumento dell’amilasi Aumento della lipasi Aumento dell’ormone tireotropo nel sangue |
Le reazioni avverse osservate negli studi clinici sono presentate secondo la frequenza degli eventi avversi dovuti a tutte le cause.
I seguenti termini sono stati accorpati:
Gozzo include gozzo e gozzo nodulare tossico
Neuropatia periferica include iperestesia, ipoestesia, mononeuropatia, neuropatia periferica, neuropatia sensoriale periferica e parestesia
Disgeusia include ageusia, disgeusia e ipogeusia
I disturbi della memoria includono amnesia e disturbi della memoria
La PRES non è stata osservata nei pazienti trattati con tivozanib nei cinque studi in monoterapia per l’RCC. Un paziente era affetto da PRES di Grado 4 e da ipertensione nello Studio AV-951-09-901.
Disturbi della vista includono acuità visiva ridotta, visione offuscata e disturbi della vista
Infarto miocardico (acuto) / ischemia includono infarto miocardico acuto, ischemia e infarto miocardico
Tachicardia include tachicardia sinusale, tachicardia sopraventricolare, tachicardia e tachicardia parossistica
Emorragia include emorragia surrenale, emorragia anale, emorragia della cervice uterina, emorragia da ulcera duodenale, sanguinamento gengivale, ematemesi, emottisi, anemia emorragica, gastrite erosiva emorragica, ictus emorragico, emorragia della bocca, emorragia polmonare e emorragia del tratto respiratorio
Tromboembolia arteriosa include infarto miocardico acuto, trombosi arteriosa, trombosi dell’arteria iliaca, ictus ischemico, infarto miocardico ed attacco ischemico transitorio
Tromboembolia venosa include trombosi venosa profonda, embolia venosa ed embolia polmonare
Ipertensione grave persistente include crisi ipertensive
Arrossamento include arrossamento e vampe di calore
Dispnea include dispnea e dispnea da sforzo
Dolore addominale include disturbi addominali, dolore addominale, dolore della parte inferiore dell’addome, dolore della parte superiore dell’addome e rigidità addominale
Stomatite include disturbi orali, patologie orali e stomatite
Pancreatite include pancreatite e pancreatite acuta
Disfagia include disfagia, odinofagia e dolore orofaringeo
Glossite include glossite e glossodinia
Gengivite include sanguinamento gengivale, disturbi gengivali, dolore gengivale e gengivite
Aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT) / Aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST) include aumento dell’ALT ed aumento dell’AST
Eritema include eritema, eritema generalizzato ed eritema palmare
Prurito include prurito generalizzato e prurito
Eruzione cutanea include rash, rash eritematoso, esantema generalizzato, rash maculopapulare, rash papulare e rash pruriginoso
Acne include acne e dermatite acneiforme
Dermatite include dermatite e dermatite bollosa
Dolore include dolore osseo, dolore oncologico, dolore al fianco, dolore inguinale, dolore orale, dolore, dolore alle estremità e dolore da metastasi
Dolore toracico include dolore toracico e dolore toracico non cardiaco
Brividi includono brividi e ipotermia
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Ipertensione
L’ipertensione è stata riportata come reazione avversa nel 47,6% dei pazienti trattati con tivozanib come terapia iniziale; nel 23,0%, l’ipertensione era CTC ? Grado 3. Un’ipertensione severa persistente (“crisi ipertensiva”) si è manifestata come reazione avversa nell’1,0 %, CTC di Grado 3 o superiore nello 0,9%. Un paziente è deceduto a seguito di ipertensione incontrollata nel quadro di un sospetto sovradosaggio.
Sindrome da Encefalopatia Posteriore Reversibile (PRES)
La PRES (nota anche come sindrome da leucoencefalopatia reversibile posteriore (RPLS)) è stata confermata in un paziente non RCC dopo circa 8 settimane di trattamento con tivozanib. La PRES è una patologia neurologica che può presentarsi con mal di testa, convulsioni, letargia, confusione, cecità ed altre alterazioni visive e neurologiche. Può essere presente ipertensione da lieve a severa (vedere paragrafo 4.4).
Tromboembolia venosa
Embolia polmonare è stata riportata in pazienti (0,7%) trattati con tivozanib come terapia iniziale nei cinque studi principali sulla monoterapia per il trattamento del RCC con la maggior parte con CTC di Grado ?3 (vedere paragrafo 4.4). Una trombosi venosa profonda è stata riportata in due pazienti (0,3%) con CTC di Grado ? 3 e in un paziente (0,1%) sottoposto a terapia iniziale con tivozanib.
Eventi tromboembolici arteriosi
Le reazioni avverse di tipo tromboembolico arterioso in pazienti trattati con tivozanib come terapia iniziale sono stati ictus ischemico (1,0%), infarto miocardico (0,7%), attacco ischemico transitorio (0,7%) e infarto miocardico acuto (0,4%), la maggior parte dei quali erano almeno CTC di Grado 3, più trombosi dell’arteria iliaca (0,1%). Non si sono registrati decessi causati dalle reazioni avverse di tipo tromboembolico arterioso nei pazienti trattati con tivozanib come terapia iniziale ma un infarto miocardico in un paziente trattato con tivozanib di seconda linea ha avuto esito fatale.
Edema polmonare è stato riportato in due pazienti (0,3%) trattati con tivozanib come terapia iniziale nei cinque studi principali sulla monoterapia per il trattamento del RCC. Entrambi gli eventi erano CTC Grado 3 (vedere paragrafo 4.4).
Prolungamento dell’intervallo QT/QTc
Il prolungamento dell’intervallo QT è stato riportato in due pazienti (CTC Grado 2 e Grado 3) nello studio sulla sicurezza cardiaca di tivozanib, ma nessuna delle reazioni è stata considerata grave (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).
L’ipotiroidismo è stato riportato come reazione avversa nel 5,6% dei pazienti durante la terapia iniziale e in tutti i casi era di CTC Grado 2 o inferiore. In un solo paziente è stato riportato un ipotiroidismo grave.
Emorragia
Reazioni avverse correlate ad emorragia sono state riportate negli studi principali sulla monoterapia durante il trattamento iniziale (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
Fotivda: avvertenze per l’uso
Negli studi clinici con tivozanib si è osservata ipertensione (inclusa ipertensione grave persistente) (vedere paragrafo 4.8). In circa un terzo dei pazienti, l’ipertensione si è sviluppata entro i primi 2 mesi di trattamento. Prima di iniziare il trattamento con tivozanib il paziente deve essere sottoposto a un attento controllo della pressione arteriosa. Durante il trattamento, i pazienti devono essere monitorati per l’ipertensione e, se necessario, sottoposti a terapia antipertensiva secondo le normali pratiche mediche. In caso di ipertensione persistente nonostante l’uso di una terapia a base di antipertensivi, la somministrazione della dose di tivozanib deve essere ridotta oppure il trattamento interrotto e ricominciato a un dosaggio inferiore una volta che la pressione arteriosa sarà sotto controllo, in base alle valutazioni cliniche (vedere paragrafo 4.2). In caso di ipertensione severa persistente, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (vedere sotto) o altre complicanze dell’ipertensione, il trattamento deve essere sospeso. I pazienti trattati con farmaci antipertensivi devono essere sottoposti a monitoraggio dell’ipotensione dopo l’interruzione o la sospensione di tivozanib.
Eventi tromboembolici arteriosi
Negli studi clinici con tivozanib si sono verificati eventi tromboembolici arteriosi (ATE) (vedere paragrafo 4.8). I fattori di rischio di ATE includono patologie neoplastiche, età superiore a 65 anni, ipertensione, diabete mellito, fumo, ipercolesterolemia e precedenti patologie tromboemboliche.
Tivozanib non è stato studiato in pazienti con ATE nei 6 mesi precedenti l’inizio dello studio clinico. Tivozanib deve essere somministrato con cautela nei pazienti a rischio o con un’anamnesi di eventi di questo tipo (come infarto miocardico, ictus).
Eventi tromboembolici venosi
Negli studi clinici con tivozanib sono stati riportati eventi tromboembolici venosi (VTE) incluse embolia polmonare e trombosi venosi profonda (vedere paragrafo 4.8). I fattori di rischio di VTE includono interventi di chirurgia maggiore, traumi multipli, precedenti episodi di VTE, età avanzata, obesità, insufficienza cardiaca o respiratoria e prolungata immobilità. Tivozanib non è stato studiato in pazienti con VTE nei 6 mesi precedenti l’inizio dello studio clinico. La decisione di intraprendere il trattamento, soprattutto in pazienti a rischio di VTE, deve basarsi sulla valutazione individuale dei benefici/rischi del paziente.
Negli studi clinici con tivozanib usato in monoterapia nel trattamento di pazienti con RCC è stata osservata insufficienza cardiaca (vedere paragrafo 4.8). Eventuali segni o sintomi di insufficienza cardiaca devono essere periodicamente monitorati durante il trattamento con tivozanib. La gestione di eventi di insufficienza cardiaca può richiedere la temporanea interruzione o la sospensione permanente e/o la riduzione del dosaggio della terapia a base di tivozanib, oltre al trattamento delle potenziali cause latenti dell’insufficienza cardiaca, ad esempio l’ipertensione.
Emorragia
Negli studi clinici con tivozanib si sono verificati eventi emorragici (vedere paragrafo 4.8). Tivozanib deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio o con anamnesi di sanguinamento. Nel caso in cui il sanguinamento richieda l’intervento medico, il trattamento con tivozanib deve essere temporaneamente interrotto.
Proteinuria
Negli studi clinici con tivozanib si è verificata proteinuria (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda il monitoraggio della proteinuria prima di iniziare il trattamento e periodicamente durante il trattamento.
Per i pazienti che abbiano sviluppato proteinuria di Grado 2 (> 1.0-3,4 g/24 ore) o di Grado 3
(?3,5 g/24 ore) (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE]), il dosaggio di tivozanib deve essere ridotto o il trattamento temporaneamente interrotto. Se il paziente sviluppa proteinuria di Grado 4 (sindrome nefrotica), il trattamento con tivozanib deve essere sospeso. I fattori di rischio della proteinuria includono la pressione arteriosa elevata.
Epatotossicità
Negli studi clinici con tivozanib, sono stati registrati aumenti di ALT, AST e della bilirubina (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte degli aumenti di AST e ALT non è stata accompagnata da aumenti concomitanti della bilirubina. AST, ALT, bilirubina e AP devono essere monitorati prima dell’inizio e con cadenza periodica durante il trattamento con tivozanib a causa del rischio potenziale di epatotossicità (vedere paragrafo 4.2).
Tivozanib è controindicato in pazienti affetti da compromissione epatica severa. Ai pazienti affetti da compromissione epatica moderata deve essere somministrata una sola capsula di tivozanib da
1340 microgrammi a giorni alterni poiché potrebbero essere soggetti a maggior rischio di reazioni avverse causate da una maggiore esposizione a una dose quotidiana di 1340 microgrammi (vedere paragrafo 5.2). Non è richiesto alcun aggiustamento posologico nella somministrazione di tivozanib a pazienti affetti da compromissione epatica lieve. Tivozanib deve essere usato con cautela nei pazienti affetti da compromissione epatica lieve e moderata con attento monitoraggio della tollerabilità.
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile
Gli studi clinici hanno confermato un caso di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) dopo il trattamento con tivozanib (vedere paragrafo 4.8). La PRES è una malattia neurologica che si manifesta con mal di testa, convulsioni, letargia, confusione, cecità ed altri disturbi visivi e neurologici. Può essere osservata ipertensione da lieve a grave. La diagnosi di PRES deve essere confermata da un esame di Risonanza Magnetica. Tivozanib deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano segni o sintomi di PRES. Non è nota la sicurezza della reintroduzione della terapia con tivozanib in pazienti che abbiano manifestato la PRES in precedenza e tivozanib deve essere pertanto usato con cautela in questi pazienti.
Reazioni cutanee mano-piede
Negli studi clinici con tivozanib sono state osservate reazioni cutanee mano-piede (eritrodisestesia palmo-plantare). La maggior parte degli eventi osservati negli studi sulla monoterapia per il trattamento del carcinoma a cellule renali erano CTC di Grado 1 o 2 (? CTC Grado 3 è stato osservato in < 2% dei pazienti trattati con tivozanib) e non sono stati registrati eventi gravi (vedere paragrafo 4.8). La gestione di pazienti con HFSR può includere terapie topiche per alleviare i sintomi prendendo in considerazione l’interruzione temporanea e/o la riduzione del dosaggio del trattamento o, in casi gravi o persistenti, la sospensione permanente del trattamento.
Prolungamento dell’intervallo QT
Negli studi clinici con tivozanib è stato osservato un prolungamento dell’intervallo QT/QTc (vedere paragrafì 4.8 e 5.1). Il prolungamento dell’intervallo QT/QTc può determinare un aumento del rischio di aritmie ventricolari. Si raccomanda cautela nell’uso di tivozanib in pazienti con anamnesi di prolungamento dell’intervallo QT o con altra patologia cardiaca preesistente e in quelli che abbiano assunto altri farmaci noti per aumentare l’intervallo QT. Si raccomanda il monitoraggio basale e periodico degli elettrocardiogrammi e il mantenimento degli elettroliti (ad es. calcio, magnesio, potassio) nei normali limiti.
Perforazione/fistola gastrointestinale
Si raccomanda il monitoraggio periodico dei sintomi di perforazione o fistola gastrointestinale nel corso del trattamento con tivozanib. Tivozanib deve essere usato con cautela in pazienti a rischio di perforazione o fistola GI.
Complicanze nel processo di cicatrizzazione
Per ragioni di cautela, l’interruzione temporanea della terapia con tivozanib è raccomandata in pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore. La decisione di riprendere la terapia con tivozanib dopo l’intervento deve essere basata sulle valutazioni cliniche di adeguata cicatrizzazione delle ferite.
Ipotiroidismo
Negli studi clinici con tivozanib, è stato riportato ipotiroidismo (vedere paragrafo 4.8). Il manifestarsi dell’ipotiroidismo è stato osservato in qualunque momento durante il trattamento con tivozanib, sviluppatosi entro due mesi dall’inizio del trattamento. I fattori di rischio dell’ipotiroidismo includono una precedente anamnesi di ipotiroidismo e l’uso di farmaci antitiroidei. La funzionalità della tiroide deve essere monitorata prima dell’inizio e con cadenza periodica nel corso del trattamento con tivozanib. L’ipotiroidismo deve essere trattato in base alle pratiche mediche standard.
Popolazione anziana
Disfonia, diarrea, stanchezza, perdita di peso, riduzione dell’appetito ed ipotiroidismo si sono manifestati più comunemente in pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Gli operatori sanitari devono essere informati del fatto che la popolazione anziana è maggiormente a rischio di sviluppare reazioni avverse.
Tartrazina
Fotivda 890 microgrammi capsule rigide contiene tartrazina (E102) che può causare reazioni allergiche.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco