Hemlibra: effetti collaterali e controindicazioni

Hemlibra: effetti collaterali e controindicazioni

Hemlibra (Emicizumab) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

Hemlibra è indicato per la profilassi di routine degli episodi emorragici in pazienti affetti da

emofilia A (deficit congenito di fattore VIII) con inibitori del fattore VIII

emofilia A severa (deficit congenito di fattore VIII, FVIII < 1%) senza inibitori del fattore VIII.

Hemlibra può essere usato in tutte le fasce d’età.

Hemlibra: effetti collaterali

Come tutti i farmaci, però, anche Hemlibra ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Hemlibra, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Hemlibra: controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Hemlibra: effetti collaterali

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse al farmaco (ADR) più gravi segnalate nelle sperimentazioni cliniche su Hemlibra sono state microangiopatia trombotica (TMA) ed eventi trombotici, tra cui trombosi del seno cavernoso (CST) e trombosi venosa superficiale contestuale a necrosi cutanea (vedere sotto e paragrafo 4.4).

Le ADR più comuni segnalate in ? 10% dei pazienti trattati con almeno una dose di Hemlibra sono state reazioni in corrispondenza della sede di iniezione (20%), artralgia (15%) e cefalea (14%).

Nel complesso, tre pazienti (0,8%) partecipanti alle sperimentazioni cliniche che hanno ricevuto la profilassi con Hemlibra hanno interrotto il trattamento a causa di ADR (TMA, necrosi cutanea associata a tromboflebite superficiale e cefalea).

Tabella delle reazioni avverse al farmaco

Le seguenti reazioni avverse al farmaco (ADR) si basano sui dati raggruppati, tratti da quattro sperimentazioni cliniche di fase III (studi su adulti e adolescenti [BH29884 – HAVEN 1, BH30071 – HAVEN 3 e BO39182 – HAVEN 4] e studio pediatrico BH29992 – HAVEN 2]), in cui un totale di 373 pazienti di sesso maschile affetti da emofilia A sono stati trattati con almeno una dose di Hemlibra

come profilassi di routine. Duecentosessantasei pazienti (71%) erano adulti, 47 (13%) erano adolescenti (di età da ? 12 a < 18 anni), 55 (15%) erano bambini (di età da ? 2 a < 12 anni) e cinque (1%) erano, lattanti e bambini prima infanzia (di età da 1 mese a < 2 anni).. La durata mediana di esposizione negli studi è stata di 33 settimane (range: 0,1-94,3 settimane).

Le ADR osservate nei pazienti trattati con Hemlibra nelle sperimentazioni cliniche di fase III sono riportate in funzione della classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (Tabella 2). Le categorie di frequenza corrispondenti per ciascuna ADR si basano sulla seguente convenzione: molto comune (? 1/10), comune (? 1/100, < 1/10), non comune (? 1/1.000, < 1/100), rara (? 1/10.000,

< 1/1.000), molto rara (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2 Riassunto delle reazioni avverse al farmaco ricavate dalle sperimentazioni cliniche aggregate HAVEN su Hemlibra

Classificazione per sistemi e organi (SOC) Reazioni avverse
(termine preferito, MedDRA)
Frequenza
Patologie del sistema emolinfopoietico Microangiopatia trombotica Non comune
Patologie del sistema nervoso Cefalea Molto comune
Patologie vascolari Tromboflebite superficiale Non comune
*Trombosi del seno cavernoso Non comune
Patologie gastrointestinali Diarrea Comune
Patologie della cute e del tessuto
sottocutaneo
Necrosi cutanea Non comune
Patologie del tessuto muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia Molto comune
Mialgia Comune
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Reazione in sede di iniezione Molto comune
Piressia Comune

*“Patologie vascolari” è una SOC secondaria per trombosi del seno cavernoso. Descrizione di una selezione di reazioni avverse al farmaco

Microangiopatia trombotica

Eventi di microangiopatia trombotica (TMA) sono stati segnalati in meno dell’1% dei pazienti (3/373) partecipanti alle sperimentazioni cliniche di fase III aggregate e nel 9,7% di pazienti (3/31) trattati con almeno una dose di aPCC durante il trattamento con emicizumab. Tutti i 3 casi di TMA si sono verificati quando è stata somministrata in media una quantità cumulativa > 100 U/kg/24 ore di aPCC per 24 ore o più durante un episodio di trattamento (vedere paragrafo 4.4). I pazienti presentavano trombocitopenia, anemia emolitica microangiopatica e danno renale acuto, senza deficit severi nell’attività della ADAMTS13. Un paziente ha ripreso la terapia con Hemlibra dopo la risoluzione della TMA senza successiva recidiva.

Eventi trombotici

Eventi trombotici seri sono stati segnalati in meno dell’1% dei pazienti (2/373) partecipanti alle sperimentazioni cliniche di fase III aggregate e nel 6,5% di pazienti (2/31) trattati con almeno una dose di aPCC durante il trattamento con emicizumab. Entrambi gli eventi trombotici seri si sono verificati quando, durante un episodio di trattamento, è stata somministrata in media una quantità cumulativa > 100 U/kg/24 ore di aPCC, per 24 ore o più. Un paziente ha ripreso la terapia con Hemlibra dopo la risoluzione dell’evento trombotico senza successiva recidiva (vedere paragrafo 4.4).

Caratterizzazione dell’interazione fra il trattamento con emicizumab e il trattamento con aPCC negli studi clinici registrativi

Vi sono stati 82 episodi di trattamento con aPCC* in pazienti sottoposti a profilassi con Hemlibra, di cui otto (10%) costituiti, in media, da un ammontare cumulativo ?100 U/kg/24 ore di aPCC per 24 ore o più; due degli otto episodi sono stati associati a eventi trombotici e tre degli otto episodi sono stati associati a TMA (Tabella 3). Non vi sono stati eventi di TMA o eventi trombotici associati ai restanti episodi di trattamento con aPCC. Di tutti gli episodi di trattamento con aPCC, il 68% era costituito da una sola infusione < 100 U/kg.

Tabella 3 Caratterizzazione del trattamento con aPCC* nelle sperimentazioni cliniche di fase III aggregate

Durata del trattamento con aPCC Quantità cumulativa media di aPCC nell’arco di 24 ore (U/kg/24 ore)
< 50 50-100 > 100
< 24 ore 9 47 13
24-48 ore 0 3 1b
> 48 ore 1 1 7a,a,a,b

* Un episodio di trattamento con aPCC è definito come tutte le dosi di aPCC ricevute da un paziente, per qualsiasi motivo, fino al raggiungimento di un intervallo libero da trattamento di 36 ore. Sono inclusi tutti i casi di trattamento con aPCC, a esclusione di quelli avvenuti nei primi 7 giorni di terapia e nei 30 giorni dopo l’interruzione di Hemlibra.

a Microangiopatia trombotica

b Evento trombotico

Reazioni in corrispondenza della sede di iniezione

Nelle sperimentazioni cliniche sono state segnalate reazioni in corrispondenza della sede di iniezione (ISR) in misura molto frequente (20%). Tutte le ISR osservate nelle sperimentazioni cliniche con Hemlibra sono risultate non gravi e di intensità da lieve a moderata e il 95% si è risolto senza trattamento. I sintomi di ISR segnalati con maggiore frequenza sono stati eritema in corrispondenza della sede di iniezione (11%), dolore in corrispondenza della sede di iniezione (4%) e prurito in corrispondenza della sede di iniezione (3%).

Popolazione pediatrica

La popolazione pediatrica studiata comprende in totale 107 pazienti, di cui 5 (5%) erano neonati e bambini prima infanzia (da 1 mese a meno di 2 anni di età), 55 (51%) erano bambini (da 2 anni a meno di 12 anni di età) e 47 (44%) erano adolescenti (da 12 anni a meno di 18 anni di età).

Il profilo di sicurezza di Hemlibra si è rivelato complessivamente omogeneo tra neonati, bambini, adolescenti e adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V

.

Hemlibra: avvertenze per l’uso

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, la denominazione e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.

Microangiopatia trombotica associata a Hemlibra e concentrato di complesso protrombinico attivato

Nel corso di una sperimentazione clinica condotta su pazienti trattati con la profilassi di Hemlibra, sono stati segnalati casi di microangiopatia trombotica (TMA) quando in media è stata somministrata una quantità cumulativa > 100 U/kg/24 ore di concentrato di complesso protrombinico attivato (aPCC) per 24 ore o più (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento degli eventi di TMA ha previsto cure di supporto con o senza plasmaferesi ed emodialisi. Segni di miglioramento sono stati osservati entro una settimana dall’interruzione del trattamento con aPCC e dalla sospensione di Hemlibra. Questo rapido miglioramento è diverso dal normale decorso clinico che si osserva nella sindrome emolitico-uremica atipica e nei casi classici di TMA, come la porpora trombotica trombocitopenica (vedere

paragrafo 4.8). Un paziente ha ripreso la terapia con Hemlibra dopo la risoluzione della TMA e ha continuato il trattamento in condizioni di sicurezza.

I pazienti che ricevono la profilassi con Hemlibra, quando trattati con aPCC, devono essere monitorati per rilevare l’eventuale sviluppo di TMA. In presenza di sintomi clinici e/o risultati di laboratorio compatibili con la TMA, il medico deve sospendere immediatamente la somministrazione di aPCC e interrompere la terapia con Hemlibra, iniziando un trattamento come clinicamente indicato. Dopo la risoluzione completa della TMA, i medici e i pazienti/ persone che si prendono cura del paziente devono valutare, caso per caso, i benefici e i rischi di un ripristino della profilassi con Hemlibra.

Qualora in un paziente sottoposto a profilassi con Hemlibra sia indicato il ricorso a un agente bypassante, consultare le linee guida posologiche sull’uso degli agenti bypassanti riportate di seguito.

Occorre usare cautela nel trattamento dei pazienti che presentano un rischio elevato di TMA (ad es. anamnesi personale o familiare positiva per TMA) o che ricevono medicinali in concomitanza noti per rappresentare un fattore di rischio per lo sviluppo di TMA (ad es. ciclosporina, chinino, tacrolimus).

Trombo-embolia associata a Hemlibra e concentrato di complesso protrombinico attivato (aPCC)

Nel corso di una sperimentazione clinica condotta su pazienti trattati con profilassi di Hemlibra, sono stati segnalati eventi trombotici seri quando in media è stata somministrata una quantità cumulativa

> 100 U/kg/24 ore di aPCC per 24 ore o più (vedere paragrafo 4.8). Nessun caso ha richiesto una terapia anticoagulante. Dopo l’interruzione della somministrazione di aPCC e la sospensione di Hemlibra, entro un mese sono stati osservati segni di miglioramento o risoluzione (vedere paragrafo 4.8). Un paziente ha ripreso la terapia con Hemlibra dopo la risoluzione dell’evento trombotico e ha continuato il trattamento in condizioni di sicurezza.

I pazienti che ricevono la profilassi con Hemlibra, quando trattati con aPCC, devono essere monitorati per rilevare l’eventuale sviluppo di trombo-embolia. In presenza di sintomi clinici, referti radiologici e/o esiti di laboratorio compatibili con eventi trombotici, il medico deve sospendere immediatamente la somministrazione di aPCC e interrompere la terapia con Hemlibra, iniziando un trattamento come clinicamente indicato. Dopo la risoluzione completa dell’evento trombotico, i medici e i pazienti/ persone che si prendono cura del paziente devono valutare, caso per caso, i benefici e i rischi di un ripristino della profilassi con Hemlibra. Qualora in un paziente sottoposto a profilassi con Hemlibra sia indicato il ricorso a un agente bypassante, consultare le linee guida posologiche sull’uso degli agenti bypassanti riportate di seguito.

Linee guida sull’uso degli agenti bypassanti nei pazienti sottoposti a profilassi con Hemlibra

Il trattamento con agenti bypassanti deve essere interrotto il giorno prima di iniziare la terapia con Hemlibra.

I medici sono tenuti a discutere con tutti i pazienti e/o le persone che si prendono cura del paziente la dose e la posologia esatte degli agenti bypassanti da utilizzare, se necessari durante la profilassi con Hemlibra.

Hemlibra incrementa il potenziale di coagulazione dei pazienti, pertanto la dose necessaria di agente bypassante potrebbe essere inferiore a quella usata senza la profilassi con Hemlibra. La dose e la durata del trattamento con gli agenti bypassanti dipenderanno dalla sede e dalla portata del sanguinamento, nonché dalle condizioni cliniche del paziente. L’utilizzo di aPCC deve essere evitato, a meno che non ci siano altre opzioni/alternative terapeutiche disponibili. Qualora in un paziente sottoposto a profilassi con Hemlibra sia indicato l’uso di aPCC, la dose iniziale non deve superare

50 U/kg e si raccomanda il monitoraggio di laboratorio (includendo, ma non limitandosi a, monitoraggio renale, test piastrinici e valutazione della trombosi). Se con la dose iniziale di aPCC fino a 50 U/kg non si ottiene il controllo del sanguinamento, le dosi successive di aPCC devono essere somministrate sotto la guida o la supervisione medica, tenendo in considerazione il monitoraggio di laboratorio per la diagnosi di TMA o di tromboembolismo e il controllo dei sanguinamenti prima di ripetere la somministrazione. La dose totale di aPCC non deve superare 100 U/kg nell’arco delle prime 24 ore di trattamento. Nel valutare la possibilità di aumentare la dose di aPCC al di sopra della dose massima di 100 U/kg nell’arco delle prime 24 ore, i medici curanti devono valutare attentamente il rischio di TMA e di tromboembolismo rispetto a quello del sanguinamento.

Nell’ambito delle sperimentazioni cliniche, non sono stati osservati casi di TMA o eventi trombotici tra i pazienti sottoposti a profilassi con Hemlibra e che hanno ricevuto il solo FVII ricombinante umano attivato (rFVIIa).

Le linee guida posologiche relative agli agenti bypassanti (vedere paragrafo 5.2) devono essere seguite per almeno 6 mesi dopo l’interruzione della profilassi con Hemlibra.

Effetti di emicizumab sui parametri della coagulazione

Emicizumab ripristina l’attività del cofattore tenasi al posto del fattore VIII attivato (FVIIIa) mancante. I test di laboratorio per misurare la coagulazione che sono basati sulla via intrinseca della coagulazione, inclusi tempo di coagulazione attivato (ACT), tempo di tromboplastina parziale attivata (ad es. aPTT), misurano il tempo totale di coagulazione, incluso il tempo necessario affinché la trombina attivi il FVIII in FVIIIa. Con emicizumab, che non richiede l’attivazione da parte della trombina, tali test, basati sulla via intrinseca, rileveranno tempi di coagulazione eccessivamente ridotti. Questa eccessiva riduzione del tempo di coagulazione della via intrinseca interferirà quindi con tutti i dosaggi dei singoli fattori che sono basati sull’aPTT, come quello dell’attività del fattore VIII a uno stadio/one stage (vedere paragrafo 4.4, Tabella 1). Tuttavia, i dosaggi dei singoli fattori effettuati avvalendosi di metodiche cromogeniche o immunologiche, non sono influenzati da emicizumab e possono essere usati per monitorare i parametri della coagulazione durante il trattamento con emicizumab, con specifiche considerazioni per quanto riguarda i dosaggi cromogenici dell’attività del FVIII come descritto di seguito.

I test cromogenici dell’attività del fattore VIII possono essere prodotti con proteine della coagulazione umane o bovine. I test contenenti fattori della coagulazione umani sono responsivi a emicizumab, ma possono sovrastimarne il potenziale emostatico clinico. Al contrario, i test contenenti fattori della coagulazione bovini sono insensibili a emicizumab (nessuna attività registrata) e possono essere usati per monitorare l’attività del fattore VIII endogeno o infuso oppure per misurare i livelli di inibitori anti-FVIII.

Emicizumab rimane attivo in presenza di inibitori del fattore VIII, producendo pertanto un risultato di falso negativo nei test Bethesda basati sulla coagulazione per l’inibizione funzionale del fattore VIII. Invece, può essere utilizzato un metodo cromogenico Bethesda basato su un test cromogenico del fattore VIII con proteine della coagulazione bovine, insensibili a emicizumab.

Questi due marcatori farmacodinamici non riflettono il reale effetto emostatico di emicizumab in vivo (l’aPTT risulta eccessivamente ridotto, mentre l’attività risultante del fattore VIII potrebbe essere sovrastimata), ma forniscono un’indicazione relativa dell’effetto pro-coagulante di emicizumab.

In sintesi, i risultati degli esami di laboratorio basati sulla via intrinseca della coagulazione, effettuati nei pazienti trattati con Hemlibra, non devono essere usati né per monitorarne l’attività, né per determinare la posologia della terapia sostitutiva con fattori della coagulazione o anticoagulante, e neppure per misurare i titoli degli inibitori del fattore VIII. Occorre usare cautela se si utilizzano test di laboratorio basati sulla via intrinseca della coagulazione, poiché l’errata interpretazione dei risultati può portare all’inadeguato trattamento dei pazienti con episodi emorragici e ciò può potenzialmente risultare in sanguinamenti severi o che mettono in pericolo di vita.

Nella Tabella 1, riportata di seguito, sono indicati i test di laboratorio che vengono influenzati o meno da emicizumab. A causa della sua emivita prolungata, gli effetti sui test della coagulazione potrebbero protrarsi fino a 6 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose (vedere paragrafo 5.2).

Tabella 1 Risultati dei test della coagulazione influenzati e non influenzati da emicizumab

Risultati influenzati da emicizumab Risultati non influenzati da emicizumab

Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT)

Metodo Bethesda (basato sulla coagulazione) per misurare il titolo di inibitori del FVIII

Dosaggi di singoli fattori, basati sull’aPTT, con metodo one-stage

Resistenza alla proteina C attivata, basata sull’aPTT (APC-R)

Tempo di coagulazione attivato (ACT)

Metodo Bethesda (cromogenico con fattori della coagulazione bovini) per misurare il titolo di inibitori del FVIII

Tempo di trombina (TT)

Dosaggi di singoli fattori, basati sul tempo di protrombina (PT), con metodo one-stage

Dosaggi cromogenici di singoli fattori diversi dal FVIII1

Dosaggi immunologici (per es. metodi turbidimetrici ELISA)

Test genetici dei fattori della coagulazione (ad es. fattore V Leiden, protrombina 20210)

1Per considerazioni importanti in merito ai dosaggi cromogenici per misurare l’attività del fattore VIII (FVIII), vedere paragrafo 4.4.

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati nei bambini di età < 1 anno. Il sistema emostatico in via di sviluppo nei neonati e nei bambini è dinamico e in evoluzione e, in questi pazienti, le concentrazioni relative di proteine pro-coagulanti e anticoagulanti devono essere tenute in considerazione nella valutazione beneficio/rischio, incluso il rischio potenziale di trombosi (ad es. trombosi correlata a catetere venoso centrale).


Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/

Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:

https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf

Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco