Lixiana: effetti collaterali e controindicazioni
Lixiana 30 mg (Edoxaban Tosilato) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (FANV), con uno o più fattori di rischio, quali insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione, età ³ 75 anni, diabete mellito, precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA).
Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti (vedere paragrafo 4.4 per ì pazìentì con EP emodìnamìcamente ìnstabìlì).
Come tutti i farmaci, però, anche Lixiana 30 mg ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Lixiana 30 mg, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Lixiana 30 mg: controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Sanguinamento clinicamente significativo in atto.
Malattia epatica associata a coagulopatia ed a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante.
Lesioni o condizioni tali da costituire un rischio significativo di sanguinamento maggiore. Queste possono includere ulcerazione gastrointestinale recente o in corso, presenza di neoplasie maligne ad alto rischio di sanguinamento, recente traumatismo cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o disfunzioni vascolari maggiori a livello intraspinale o intracerebrale.
Ipertensione severa non controllata.
Trattamento concomitante con altri anticoagulanti, come le eparine non frazionate, le eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), i derivati dell’eparina (fondaparinux, ecc.), gli anticoagulanti orali (warfarin, dabigatran etexilato, rivaroxaban, apixaban, ecc.), tranne nel
caso specifico di cambiamento di terapia anticoagulante orale (vedere paragrafo 4.2) o quando le eparine non frazionate siano somministrate a dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale, venoso o arterioso (vedere paragrafo 4.5).
Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).
Lixiana 30 mg: effetti collaterali
Riassunto del profilo di sicurezza
La sicurezza di edoxaban è stata valutata in due studi di fase 3, comprendenti 21.105 pazienti con FANV (studio ENGAGE AF-TIMI 48) e 8.292 pazienti con TEV (TVP ed EP) (studio Hokusai-VTE).
L’esposizione media a edoxaban 60 mg (inclusa la dose ridotta di 30 mg) è stata di 2,5 anni in 7.012 pazienti nello studio ENGAGE AF-TIMI 48 e di 251 giorni in 4.118 pazienti nello studio Hokusai-VTE.
Reazioni avverse sono state manifestate da 2.256 (32,2%) pazienti trattati con edoxaban 60 mg (dose ridotta 30 mg) nello studio ENGAGE AF-TIMI 48 e da 1.249 (30,3%) pazienti nello studio Hokusai-VTE.
In entrambi gli studi le reazioni avverse più comuni correlate al sanguinamento, con edoxaban 60 mg, sulla base delle aggiudicazioni, sono state emorragia dei tessuti molli cutanei (fino al 5,9%) ed epistassi (fino al 4,7%), mentre emorragia vaginale (9,0%) è stata la più comune reazione avversa correlata al sanguinamento solo nello studio Hokusai-VTE.
Il sanguinamento può verificarsi in qualsiasi sede e può essere di grado severo e addirittura fatale (vedere paragrafo 4.4).
Altre reazioni avverse comuni per edoxaban sono state anemia, eruzione cutanea e anomalie dei test di funzionalità epatica.
Tabella delle reazioni avverse
La Tabella 3 fornisce l’elenco delle reazioni avverse osservate nei due studi registrativi di fase 3, nei pazienti con TEV (TVP ed EP) (studio Hokusai-VTE) e fibrillazione atriale (studio ENGAGE AFTIMI 48), combinati per entrambe le indicazioni. Le reazioni avverse sono classificate per sistemi e organi e frequenza, utilizzando la convenzione seguente: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 3: Elenco delle reazioni avverse per FANV e TEV
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza |
|---|---|
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Anemia | Comune |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Ipersensibilità | Non comune |
| Reazione anafilattica | Raro |
| Edema allergico | Raro |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Emorragia intracranica | Non comune |
| Emorragia subaracnoidea | Raro |
| Patologie dell’occhio | |
| Emorragia della sclera/congiuntiva | Non comune |
| Emorragia intraoculare | Non comune |
| Patologie cardiache | |
| Emorragia pericardica | Raro |
| Patologie vascolari | |
| Altra emorragia | Non comune |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Epistassi | Comune |
| Emottisi | Non comune |
| Patologie gastrointestinali | |
| Emorragia del tratto gastrointestinale inferiore | Comune |
| Emorragia del tratto gastrointestinale superiore | Comune |
| Emorragia orale/faringea | Comune |
| Nausea | Comune |
| Emorragia retroperitoneale | Raro |
| Patologie epatobiliari | |
| Iperbilirubinemia | Comune |
| Aumento della gamma-glutamiltransferasi | Comune |
| Aumento della fosfatasi alcalina ematica | Non comune |
| Aumento delle transaminasi | Non comune |
| Aumento dell’aspartato aminotransferasi | Non comune |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Emorragia dei tessuti molli cutanei | Comune |
| Eruzione cutanea | Comune |
| Prurito | Comune |
| Orticaria | Non comune |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Emorragia intramuscolare (senza sindrome compartimentale) | Raro |
| Emorragia intra-articolare | Raro |
| Patologie renali e urinarie | |
| Ematuria macroscopica/Emorragia uretrale | Comune |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | |
| Emorragia vaginale¹ | Comune |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Emorragia al sito di iniezione | Comune |
| Esami diagnostici | |
| Anomalie dei test della funzionalità epatica | Comune |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | |
| Emorragia nella sede dell’intervento | Non comune |
| Emorragia subdurale | Raro |
| Emorragia procedurale | Raro |
¹ Le frequenze di segnalazione si basano sulla popolazione femminile nelle sperimentazioni cliniche.
Emorragie vaginali sono state segnalate con frequenza comune nelle donne di età inferiore a 50 anni, mentre la frequenza è stata non comune nelle donne di età superiore a 50 anni.
Descrizione di particolari reazioni avverse
A causa del suo meccanismo d’azione farmacologico, l’uso di Lixiana può essere associato a un aumento del rischio di emorragie occulte o conclamate in qualsiasi tessuto od organo, che possono indurre anemia post-emorragica. Segni, sintomi e severità (compreso l’esito fatale) variano a seconda della sede e del grado o dell’entità dell’emorragia e/o dell’anemia (vedere paragrafo 4.9 Gestione dell’emorragia). Negli studi clinici i sanguinamenti delle mucose (ad es. epistassi, sanguinamenti gastrointestinali e genito-urinari) e l’anemia sono stati segnalati più frequentemente durante il trattamento a lungo termine con edoxaban, in confronto al trattamento con AVK. Perciò, oltre ad un’adeguata sorveglianza clinica, può essere importante, se ritenuto opportuno, effettuare dei controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito per rilevare dei sanguinamenti occulti. Il rischio emorragico può essere aumentato in determinate categorie di pazienti, ad es. nei pazienti con severa ipertensione arteriosa non controllata e/o sottoposti a trattamenti concomitanti con effetti sull’emostasi (vedere Rischio emorragico al paragrafo 4.4). Le mestruazioni possono essere di intensità e/o durata maggiore. Le complicanze emorragiche possono manifestarsi come debolezza, pallore, capogiro, cefalea o gonfiori di origine sconosciuta, dispnea e shock di origine non nota. Con Lixiana sono state segnalate le note complicanze delle emorragie severe, come la sindrome compartimentale e la compromissione renale dovuta a ipoperfusione. Pertanto, nella valutazione delle condizioni dei pazienti in terapia anticoagulante occorre considerare l’eventualità di un’emorragia.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitariè richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.
Lixiana 30 mg: avvertenze per l’uso
Lixiana 15 mg non è indicato in monoterapia perché potrebbe avere una ridotta efficacia. È indicato unicamente per il passaggio da Lixiana 30 mg (pazienti con uno o più fattori clinici che determinano un aumento dell’esposizione; vedere tabella 1) ad AVK, insieme a una dose adeguata di AVK (vedere tabella 2, paragrafo 4.2).
Rischio emorragico
Edoxaban aumenta il rischio di sanguinamento e può causare sanguinamento grave, potenzialmente fatale. Come per altri anticoagulanti, si raccomanda cautela nell’utilizzo di Lixiana in pazienti con aumentato rischio di emorragia. La somministrazione di Lixiana dev’essere sospesa in caso di emorragia severa (vedere paragrafì 4.8 e 4.9).
Negli studi clinici i sanguinamenti delle mucose (ad es. epistassi, sanguinamenti gastrointestinali e genito-urinari) e l’anemia sono stati segnalati più frequentemente durante il trattamento a lungo termine con edoxaban, rispetto al trattamento con AVK. Perciò, oltre ad un’adeguata sorveglianza clinica, può essere importante, se ritenuto opportuno, effettuare dei controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito per rilevare dei sanguinamenti occulti.
Diverse sottopopolazioni di pazienti, descritte di seguito in dettaglio, presentano un rischio emorragico aumentato. Tali pazienti devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per la comparsa di segni e sintomi di complicanze emorragiche e anemia dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).
Una riduzione dell’emoglobina o della pressione arteriosa di origine sconosciuta deve indurre a ricercare un focolaio emorragico.
L’effetto anticoagulante di edoxaban non può essere monitorato in modo affidabile con i test di laboratorio standard.
Non è disponibile un agente specifico per l’inversione dell’effetto anticoagulante di edoxaban (vedere paragrafo 4.9).
L’emodialisi non contribuisce in misura significativa alla clearance di edoxaban (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti anziani
La somministrazione concomitante di Lixiana con acido acetilsalicilico (ASA) in pazienti anziani richiede cautela, a causa di un rischio di emorragia potenzialmente più elevato in questa popolazione (vedere paragrafo 4.5).
Compromissione renale
Nei soggetti con compromissione renale lieve (CrCL > 50 – 80 ml/min), moderata
(CrCL 30 – 50 ml/min) e severa (CrCL < 30 ml/min, ma non sottoposti a dialisi), l’AUC plasmatica risultava aumentata rispettivamente del 32%, 74% e 72%, in rapporto ai soggetti con funzionalità renale nella norma (vedere paragrafo 4.2 per la rìduzìone della dose).
Nei pazienti con ESRD o in dialisi, l’uso di Lixiana non è raccomandato (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).
Funzione renale nella FANV
Una tendenza verso una riduzione dell’efficacia a fronte di un aumento della clearance della creatinina è stata osservata con edoxaban, rispetto a warfarin ben gestito (vedere paragrafo 5.1). Pertanto, nei pazienti con FANV ed elevata clearance della creatinina edoxaban deve essere usato solo dopo un’attenta valutazione del rischio tromboembolico ed emorragico individuale.
Valutazione della funzione renale: la CrCL deve essere monitorata all’inizio del trattamento in tutti i pazienti e successivamente quando clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica
Lixiana non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).
Lixiana deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere paragrafo 4.2).
I pazienti con elevati livelli di enzimi epatici (ALT/AST > 2 volte l’ULN) o bilirubina totale
³ 1,5 volte l’ULN sono stati esclusi dagli studi clinici. Pertanto, Lixiana deve essere utilizzato con cautela in questa popolazione (vedere paragrafì 4.2 e 5.2). Prima di iniziare il trattamento con Lixiana devono essere eseguiti i test di funzionalità epatica.
Si raccomanda il monitoraggio periodico della funzionalità epatica nei pazienti in trattamento con Lixiana per oltre un anno.
Interruzione per intervento chirurgico e altri interventi
Se l’anticoagulazione deve essere interrotta per ridurre il rischio di sanguinamento in corso di interventi chirurgici o altre procedure, Lixiana deve essere sospeso non appena possibile e preferibilmente almeno 24 ore prima dell’intervento.
Nel decidere l’eventualità di rimandare una procedura fino a 24 ore dopo l’ultima dose di Lixiana, deve essere valutato l’aumentato rischio emorragico in rapporto all’urgenza dell’intervento. Il
trattamento con Lixiana deve essere ripreso al più presto dopo l’intervento chirurgico o altra procedura non appena sia stata raggiunta un’emostasi adeguata, tenendo presente che il tempo richiesto per l’insorgenza dell’effetto terapeutico anticoagulante di edoxaban è 1 – 2 ore. Se durante o dopo l’intervento chirurgico non possono essere assunti medicinali orali, si deve considerare la somministrazione di un anticoagulante parenterale e poi passare a Lixiana per via orale una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2).
Anticoagulanti, antiaggreganti piastrinici e trombolitici
Protesi valvolari cardiache e stenosi mitralica da moderata a severa
Edoxaban non è stato studiato in pazienti con valvole cardiache meccaniche, in pazienti durante i
3 mesi successivi all’impianto di una bioprotesi valvolare cardiaca, con o senza fibrillazione atriale, o in pazienti con stenosi mitralica da moderata a severa. Pertanto, l’uso di edoxaban non è raccomandato in questi pazienti.
Pazienti con EP emodinamicamente instabili o pazienti che richiedono trombolisi o embolectomia polmonare
Lixiana non è raccomandato in alternativa all’eparina non frazionata in pazienti con embolia polmonare emodinamicamente instabili o che possono essere sottoposti a trombolisi o embolectomia polmonare, poiché la sicurezza e l’efficacia di edoxaban non sono state stabilite in tali situazioni cliniche.
Pazienti con neoplasie attive
L’efficacia e la sicurezza di edoxaban nel trattamento e/o nella prevenzione della TEV nei pazienti con neoplasie attive non sono state stabilite.
Parametri di laboratorio relativi alla coagulazione
Anche se il trattamento con edoxaban non richiede il monitoraggio continuo, l’effetto anticoagulante può essere stimato mediante un dosaggio quantitativo calibrato dell’anti-fattore Xa, che può essere d’aiuto nel prendere una decisione clinica in situazioni particolari, come nei casi di sovradosaggio e di chirurgia d’urgenza (vedere anche paragrafo 5.2).
Edoxaban prolunga i test di coagulazione standard, quali tempo di protrombina (PT), l’INR e il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), in conseguenza dell’inibizione dell’FXa. Tuttavia, le modifiche osservate in questi test di coagulazione, alle dosi terapeutiche previste, sono minime, soggette ad un alto grado di variabilità e non sono utili per il monitoraggio dell’effetto anticoagulante di edoxaban.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco