Raptiva: effetti collaterali e controindicazioni
Raptiva (Efalizumab) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Trattamento di pazienti adulti affetti da psoriasi cronica a placche da moderata a severa, che non rispondono o per i quali vi è una controindicazione o che sono intolleranti ad altre terapie sistemiche che includono ciclosporina, metotressato e PUVA (vedere paragrafo 5.1 – Efficacia Clinica).
Come tutti i farmaci, però, anche Raptiva ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Raptiva, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Raptiva: controindicazioni
Ipersensibilità a efalizumab o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Pazienti con anamnesi positiva per tumori maligni.
Pazienti con tubercolosi attiva ed altre infezioni gravi.
Pazienti che presentano quali uniche o predominanti forme specifiche di psoriasi quella guttata, eritrodermica o pustolosa.
Pazienti con immunodeficienze.
Raptiva: effetti collaterali
Le reazioni avverse da farmaci (Adverse Drug Reactions – ADR) sintomatiche, più frequentemente osservate durante la terapia con Raptiva, sono state sintomi simil-influenzali acuti, di severità da lieve a moderata e dose-correlati, quali mal di testa, febbre, brividi, nausea e mialgia. In ampi studi clinici controllati con placebo, queste reazioni sono state osservate in circa il 41% dei pazienti trattati con Raptiva e nel 24% dei pazienti trattati con placebo, nell’arco di 12 settimane di trattamento. Dopo l’inizio della terapia, queste reazioni sono state generalmente meno frequenti e si sono verificate in percentuali analoghe a quelle osservate nel gruppo del placebo dalla terza iniezione settimanale in poi.
Anticorpi contro efalizumab sono stati rilevati soltanto nel 6% dei pazienti. In questo esiguo numero di pazienti non sono state riscontrate differenze in termini di farmacocinetica, farmacodinamica, eventi avversi clinicamente significativi o efficacia clinica.
Gli eventi avversi (Preferred Terms) nella popolazione globale clinicamente studiata con Raptiva sono di seguito elencati in ordine di frequenza di insorgenza e secondo la base dati MedDRA di classificazione organo-sistemica. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune (≥1/10) | Comune (≥1/100, <1/10) | Non comune (≥1/1.000, <1/100) | Raro (≥1/10.000, <1/1.000) | Molto raro (<1/10.000) | Non noto |
| Infezioni ed infestazioni | Meningite asettica* | |||||
| Infezioni gravi* | ||||||
| Leucoencefalopatia Multifocale Progressiva causata da una infezione da virus JC * | ||||||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Leucocitosi e linfocitosi | Trombocitopenia | Anemia emolitica immuno mediata* | |||
| Disturbi del sistema immunitario | Reazioni di ipersensibi-lità | |||||
| Patologie del sistema nervoso | Paralisi facciale (paralisi di Bell) | Poliradiculo-neuropatia infiammatoria* | ||||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Polmonite interstiziale* | |||||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Psoriasi | Orticaria | Eritema multiforme* | |||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Artralgia | |||||
| Artrite/Artri-te psoriasica (esacerbazione/eritema) | ||||||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Sintomi simil-influenzali incluso febbre, mal di testa, brividi, nausea e mialgia | Dolore alla schiena, astenia | Reazioni nel sito dell’iniezione | |||
| Esami diagnostici | Aumento della fosfatasi alcalina | |||||
| Aumento dell’ALT |
*Eventi identificati durante la sorveglianza post-marketing.
Il profilo di sicurezza nella popolazione target, come definita nel paragrafo 4.1, è simile al profilo di sicurezza nella popolazione complessivamente trattata durante lo sviluppo clinico di Raptiva come sopra descritto.
Informazioni Aggiuntive
Esposizione a lungo termine
L’analisi condotta sull’uso a lungo termine di Raptiva, su di una coorte di 339 pazienti affetti da psoriasi da moderata a severa trattati con lmg/kg/settimana, di cui 166 pazienti trattati per più di 2 anni e fino a 3 anni, non ha mostrato differenze significative nella frequenza di eventi avversi rispetto alle 12 settimane di esposizione a Raptiva.
Leucocitosi e linfocitosi:
Nell’ambito di ampi studi clinici controllati con placebo e nel lungo termine, una percentuale compresa tra il 40 e il 50% dei pazienti ha sviluppato una linfocitosi asintomatica prolungata, durante la terapia con Raptiva. Tutti i valori erano compresi tra le 2,5 e le 3,5 volte il limite superiore dei valori normali ULN (Upper Limit of Normal). La conta dei linfociti è ritornata al valore basale dopo l’interruzione della terapia. In una percentuale molto piccola di pazienti è stato osservato un lieve aumento della conta assoluta dei neutrofili e della conta degli eosinofili.
Trombocitopenia:
Nel database combinato di sicurezza relativo a 3291 pazienti trattati con Raptiva, al momento dell’approvazione, sono stati rilevati nove episodi (0,3%) di trombocitopenia che hanno riportato meno di 52.000 cellule per ml. Quattro di questi pazienti hanno manifestato segni clinici di trombocitopenia. In base ai valori disponibili di conta piastrinica, la diminuzione delle piastrine si era manifestata in 5 pazienti tra l’8a e la 12a settimana dopo la prima dose di Raptiva, manifestandosi più tardi negli altri pazienti. In un paziente la trombocitopenia si è manifestata 3 settimane dopo l’interruzione del trattamento. Durante il trattamento a lungo termine fino ad un periodo di 3 anni, è stata osservata una limitata e graduale diminuzione della conta piastrinica entro il normale range. Nella stessa popolazione sono stati osservati due casi di trombocitopenia grave (0,6%) di rapida comparsa (vedere paragrafo 4.4).
Nelle prime 12 settimane di trattamento negli studi controllati con placebo, il tasso di eventi avversi di psoriasi è stato del 3,2% nei pazienti trattati con Raptiva e dell’1,4% nei pazienti trattati con placebo. Fra i 3291 pazienti presenti nel database combinato di sicurezza, 39 hanno presentato una psoriasi eritrodermica o pustolosa (1,2%). Diciassette di questi eventi si sono verificati dopo la sospensione del Raptiva, mentre 22 sono comparsi in corso di trattamento. La maggior parte degli eventi che si sono osservati durante il trattamento (16/22) si è manifestata nei pazienti che non rispondevano al Raptiva. I casi avvenuti successivamente all’interruzione del trattamento sono stati riscontrati sia nei pazienti che rispondevano che in quelli non rispondenti alla terapia con Raptiva.
Artrite /Artrite psoriasica:
Nelle prime 12 settimane di trattamento negli studi controllati con placebo, sono state osservate, nell’1,8% di pazienti trattati con Raptiva e di quelli trattati con placebo, artrite ed esacerbazione o riacutizzazione dell’artrite. In questi studi, l’incidenza di altri tipi di eventi avversi artrite‑correlati erano simili tra i gruppi del Raptiva e del placebo.
Sintomi simil-influenzali:
In ampi studi clinici controllati con placebo, circa il 20% dei pazienti in più rispetto al gruppo placebo ha riportato sintomi simil-influenzali incluso mal di testa, brividi, febbre, nausea e mialgia. La percentuale di pazienti che hanno riportato sintomi simil-influenzali è stata maggiore dopo la prima iniezione e si è ridotta di oltre il 50% con la seconda. Tali sintomi si sono successivamente ridotti a una percentuale simile a quella dei pazienti trattati con placebo. Il mal di testa è stato il sintomo simil-influenzale più frequente. Nessuno di tali eventi è stato considerato come grave e meno del 5% come severo. In generale, meno dell’1% dei pazienti ha interrotto la terapia a causa di sintomi simil-influenzali.
Ipersensibilità e disordini allergici:
In ampi studi clinici controllati con placebo, la percentuale dei pazienti che hanno manifestato eventi avversi riconducibili a ipersensibilità, quali orticaria, rash e reazioni allergiche, è stata lievemente superiore nel gruppo Raptiva (8%) rispetto a quello del placebo (7%) (vedere paragrafo 4.4). Durante il trattamento a lungo termine, non si è riscontrato aumento di eventi avversi correlati all’ ipersensibilità.
Aumento della fosfatasi alcalina:
In ampi studi clinici controllati con placebo, circa il 4,5% dei pazienti ha sviluppato durante la terapia con Raptiva un aumento prolungato della fosfatasi alcalina rispetto all’1% riscontrato nei pazienti trattati con placebo. Tutti i valori erano compresi tra 1,5 e 3 volte il limite superiore dei valori normali (ULN) e sono tornati ai livelli basali dopo l’interruzione della terapia.
Aumento dell’ALT:
Durante la terapia con Raptiva, circa il 5,7% dei pazienti ha sviluppato un aumento dei livelli di ALT rispetto al 3,5% dei soggetti trattati con placebo. Tutti gli eventi sono stati asintomatici e i valori superiori a 2,5 volte l’ULN non erano più frequenti nel gruppo del Raptiva rispetto a quello del placebo. Tutti i valori sono tornati ai livelli basali con l’interruzione della terapia.
Infezioni:
Per quanto riguarda le infezioni gravi, il tasso di incidenza complessivo sia negli studi controllati che non controllati fino a 12 settimane è stato di 2,8 per 100 anni-paziente per i soggetti trattati con Raptiva e di 1,4 per 100 anni-paziente per quelli trattati con placebo. Le infezioni gravi più frequenti sono state polmonite, cellulite, infezioni non altrimenti specificate e sepsi. Durante il trattamento a lungo termine, l’incidenza di infezioni gravi è stata di 1,8 per 100 anni-paziente (vedere paragrafo 4.4).
Un caso di PML da infezione da virus JC è stato riportato nella sorveglianza post-marketing in un paziente con psoriasi trattato con Raptiva (vedere paragrafo 4.4).
Reazioni avverse per classe
Neoplasie benigne e maligne:
Un più elevato tasso di tumori maligni è stato associato a terapie che influiscono sul sistema immunitario. In studi clinici controllati con placebo, il tasso di incidenza complessivo di tumore maligno (la maggior parte dei quali rappresentata da tumori cutanei diversi dal melanoma) è stato simile nei pazienti trattati con Raptiva e in quelli trattati con placebo. Inoltre, l’incidenza di tumori specifici nei pazienti in trattamento con Raptiva si è dimostrata in linea con quella osservata nelle popolazioni psoriasiche di controllo.
Non c’è stata evidenza di un aumento del rischio di un particolare tumore maligno durante il periodo ad eccezione di tumore cutaneo diverso dal melanoma (0,3 vs 0,9 per 100 anni-paziente, rispettivamente nel breve e lungo trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Poliradiculoneuropatia infiammatoria:
Sono stati osservati casi isolati durante la sorveglianza post-marketing (vedere paragrafo 4.4).
Raptiva: avvertenze per l’uso
Effetti sul sistema immunitario
a) Infezioni
Raptiva è un immunosoppressore selettivo che altera la funzione dei linfociti T e può influenzare le difese dell’ospite contro le infezioni. Ha la potenzialità di aumentare il rischio o la gravità di infezioni, ad esempio polmonite tubercolare, e riattivare infezioni croniche latenti per esempio infezioni da virus JC.
I pazienti che sviluppano un’infezione durante il trattamento con Raptiva devono essere monitorati e, in rapporto alla gravità dell’infezione, devono interrompere la somministrazione di Raptiva. Raptiva deve essere usato con cautela nei pazienti con storia di infezioni ricorrenti clinicamente significative.
L’uso di Raptiva può essere associato ad un incremento del rischio di Leucoencefalopatia Multifocale Progressiva (PML). Un caso di PML da infezione da virus JC è stato descritto nella sorveglianza post-marketing in un paziente con psoriasi trattato con Raptiva (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati a intervalli regolari al fine di evidenziare qualunque nuovo sintomo o segno oppure peggioramento di sintomi o segni neurologici suggestivi di PML (ad esempio disturbi cognitivi, disturbi visivi, emiparesi, alterazioni dello stato mentale o modifiche comportamentali). In caso di sospetto di PML, occorre sospendere la somministrazione di ulteriori dosi fino a quando non è stata esclusa la PML. Il clinico deve visitare il paziente per verificare se i sintomi sono indicativi di una disfunzione neurologica e, nel caso, se questi sintomi possono essere suggestivi di PML. In caso di dubbio, occorre prendere in considerazione ulteriori valutazioni come la Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) preferibilmente con mezzo di contrasto, l’esame del liquor cerebrospinale (LCS) per valutare la presenza di DNA del virus JC e la ripetizione della valutazione neurologica. I pazienti devono inoltre essere avvisati di informare i propri partner o coloro che si prendono cura del loro trattamento poiché questi potrebbero notare la presenza di sintomi dei quali il paziente non è consapevole. Se un paziente sviluppa la PML il trattamento con Raptiva deve essere interrotto definitivamente.
b) Vaccinazioni
Sono disponibili dati limitati sugli effetti della vaccinazione. Neo-vaccinazioni somministrate durante il trattamento con Raptiva possono indurre livelli di anticorpi più bassi di quelli osservati nei soggetti non trattati, ma il significato clinico di ciò non è noto. Durante la terapia con Raptiva, ai pazienti non devono essere somministrati, vaccini da batteri o virus vivi e vivi attenuati. Il trattamento con Raptiva deve essere sospeso 8 settimane prima della vaccinazione, e può essere ripreso 2 settimane dopo la stessa (vedere paragrafo 4.5).
c) Tumori maligni e alterazioni linfoproliferative
Non è ancora noto se Raptiva possa aumentare o meno il rischio di alterazioni linfoproliferative o altri tumori maligni in pazienti affetti da psoriasi. La somministrazione di Raptiva deve essere interrotta nel caso in cui il paziente sviluppi un tumore maligno nel corso del trattamento (vedere paragrafi 4.3 e 4.8).
Raptiva non è stato studiato in combinazione con medicinali antipsoriasici sistemici immunosoppressivi. Pertanto, non sono raccomandate terapie combinate con questi prodotti (vedere paragrafo 4.5).
Anemia emolitica immuno-mediata
Nella sorveglianza post-marketing, sono stati riportati casi isolati di anemia emolitica grave durante il trattamento con Raptiva. In queste circostanze Raptiva deve essere interrotto.
Trombocitopenia
Durante il trattamento con Raptiva può verificarsi trombocitopenia che può essere associata a segni clinici quali ecchimosi, ematoma spontaneo o sanguinamento del tessuto mucocutaneo. Se si manifestano tali eventi, si deve interrompere tempestivamente la somministrazione di efalizumab, si deve eseguire una conta piastrinica e si deve istituire immediatamente un appropriato trattamento sintomatico (vedere paragrafo 4.8).
Si raccomanda di eseguire la conta delle piastrine, sia all’inizio della terapia che periodicamente, durante il trattamento con Raptiva. Si raccomanda di effettuare tali valutazioni più frequentemente all’inizio della terapia (ad es. mensilmente), per poi diminuirne la frequenza nel corso della terapia (ad es. ogni 3 mesi).
Poliradiculoneuropatia infiammatoria
Casi di poliradiculoneuropatia infiammatoria sono stati osservati durante la sorveglianza post-marketing in pazienti che hanno assunto Raptiva (vedere paragrafo 4.8). I pazienti sono guariti dopo l’interruzione di Raptiva. Pertanto il trattamento con Raptiva deve essere interrotto in caso di diagnosi di poliradiculoneuropatia infiammatoria.
Ipersensibilità e reazioni allergiche
Come tutti i prodotti ricombinanti, Raptiva è potenzialmente immunogenico. Di conseguenza, in caso di insorgenza di fenomeni di ipersensibilità grave o reazioni allergiche, il trattamento con Raptiva deve essere interrotto immediatamente ed iniziata una terapia appropriata (vedere paragrafi 4.3 e 4.8).
Artrite
Casi di artrite sono stati osservati durante il trattamento o dopo l’interrruzione di Raptiva. Si raccomanda di interrompere Raptiva se casi di artrite si osservano durante il trattamento.
Psoriasi
Durante il trattamento con Raptiva, sono stati riscontrati casi di esacerbazione della psoriasi, inclusi i sottotipi pustolosa, eritrodermica e guttata (vedere paragrafo 4.8). In tali casi, si raccomanda di interrompere il trattamento con Raptiva.
L’interruzione del trattamento può causare la ricorrenza o l’esacerbazione della psoriasi a placche, nonché delle forme di psoriasi eritrodermica e pustolosa, specialmente nei pazienti che non rispondono al trattamento. Le riduzioni graduali della dose o della frequenza non sembrano essere di beneficio.
Interruzione
I pazienti che interrompono il trattamento con Raptiva devono essere tenuti sotto stretta osservazione.
Nel caso di ricorrenza o esacerbazione della patologia, così come nei pazienti che interrompono Raptiva e sono non-responder, il medico deve istituire il trattamento della psoriasi più appropriato, in base alle necessità.
Nel caso sia indicata la ripresa del trattamento con Raptiva devono essere seguite le stesse istruzioni fornite in Posologia e Modo di somministrazione. La ripresa del trattamento può essere associata ad una risposta inferiore o inadeguata a Raptiva rispetto ai periodi di trattamento precedenti. La terapia può essere continuata soltanto nei pazienti che rispondono adeguatamente al trattamento.
Speciali popolazioni di pazienti
Non sono state osservate differenze in termini di sicurezza o efficacia tra pazienti anziani (≥ 65 anni) e pazienti più giovani. Poiché si osserva una più elevata incidenza di infezioni nella popolazione di pazienti anziani in generale, deve essere usata cautela nel trattamento di pazienti in questa fascia di età.
Raptiva non è stato studiato in pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica e deve pertanto essere usato con cautela in tali pazienti. Vedere paragrafo 4.8 per gli effetti sulla funzionalità epatica.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco