Trecondi: effetti collaterali e controindicazioni

Trecondi (Treosulfan) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

Treosulfan in associazione con fludarabina è indicato nell’ambito di un regime di condizionamento, prima del trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (alloHSCT), in pazienti adulti con patologie maligne e non maligne e in pazienti pediatrici di età superiore a un mese con patologie maligne.

Trecondi: effetti collaterali

Come tutti i farmaci, però, anche Trecondi ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Trecondi, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Trecondi: controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo

Malattia infettiva attiva non controllata

Severa compromissione cardiaca, polmonare, epatica e renale concomitante

Anemia di Fanconi e altri disturbi della riparazione delle rotture del DNA

Gravidanza (vedere paragrafo 4.6)

Somministrazione di vaccini vivi

Trecondi: effetti collaterali

Riassunto del profilo di sicurezza

Una profonda mielosoppressione/pancitopenia è l’effetto terapeutico desiderato del regime di condizionamento e si verifica in tutti i pazienti. Il quadro emocromocitometrico viene di solito ripristinato dopo HSCT.

Le reazioni avverse più comunemente osservate (adulti/pazienti pediatrici) dopo il condizionamento a base di treosulfan seguito da alloHSCT comprendono: infezioni (13,1 %/11,4 %), patologie gastrointestinali (nausea [39,5 %/30,7 %], stomatite [36,0 %/69,3 %], vomito [22,5 %/43,2 %], diarrea [15,6 %/33,0 %], dolore addominale [10,4 %/17 %]), stanchezza (15,1 %/2,3 %), neutropenia febbrile (11,3 %/1,1 %), edema (7,8 %/0 %), eruzione cutanea (7,2 %/12,5 %) e aumenti di alanina transaminasi (ALT [5,1 %/9,1 %]), aspartato transaminasi (AST [4,4 %/8,0 %]), gammaglutamiltransferasi (?GT [3,7 %/2,3 %]) e bilirubina (18,8 %/5,7 %).

Adulti

Tabella delle reazioni avverse

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La frequenza delle reazioni avverse riportate nella tabella seguente è derivata da 5 sperimentazioni cliniche (comprendenti in totale 564 pazienti), in cui treosulfan in associazione a fludarabina è stato studiato come regime di condizionamento prima di alloHSCT in pazienti adulti. Treosulfan è stato somministrato in un intervallo di dosi di 10-14 g/m² di BSA in 3 giorni consecutivi.

Le reazioni avverse sono elencate di seguito, secondo la classificazione per sistemi e organi e la frequenza: molto comune (? 1/10), comune (? 1/100, < 1/10), non comune (? 1/1.000, < 1/100); raro (? 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per sistemi e organi Tutte le reazioni avverse / Frequenza Reazioni avverse di grado 3-4 / Frequenza
Infezioni ed Molto comune Comune
infestazioni* Infezioni (batteriche, virali, micotiche) Infezioni (batteriche, virali, micotiche), sepsia
Comune Non nota
Sepsia Shock setticoc
Non nota
Shock setticoc
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)* Non nota
Tumore maligno secondario correlato al trattamento
Non nota
Tumore maligno secondario correlato al trattamento
Patologie del sistema emolinfopoietico* Molto comune Mielosoppressione, pancitopenia, neutropenia febbrile Molto comune Mielosoppressione, pancitopenia, neutropenia febbrile
Disturbi del sistema immunitario* Comune
Ipersensibilità
Disturbi del Comune Comune
metabolismo e della Appetito ridotto Appetito ridotto
nutrizione
Non comune Non comune
Iperglicemia Iperglicemia
Non nota Non nota
Acidosib, tolleranza al glucosio Acidosib, tolleranza al glucosio
alterata, squilibrio elettrolitico alterata, squilibrio elettrolitico
Disturbi psichiatrici Comune
Insonnia
Non comune
Stato confusionale
Non nota
Agitazione
Raro
Stato confusionale
Patologie del sistema Comune Raro
nervoso Cefalea, capogiro Cefalea, neuropatia sensitiva
periferica
Non comune
Neuropatia sensitiva periferica Non nota
Encefalopatia, emorragia
Non nota intracranica, sincope
Encefalopatia, emorragia
intracranica, disturbo
extrapiramidale, sincope, parestesia
Patologie dell’occhio Non nota
Occhio secco
Patologie cardiache* Comune
Aritmie cardiache (ad es.
fibrillazione atriale, aritmia sinusale)
Non nota
Arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, infarto miocardico, effusione pericardica
Non comune
Aritmie cardiache (ad es.
fibrillazione atriale, aritmia sinusale)
Non nota
Arresto cardiaco, infarto miocardico
Classificazione per sistemi e organi Tutte le reazioni avverse / Frequenza Reazioni avverse di grado 3-4 / Frequenza
Patologie vascolari Comune
Ipertensione, rossore
Non comune
Ematoma, ipotensione
Non nota
Embolia, emorragia
Non comune
Ipertensione
Non nota
Embolia, emorragia
Patologie Comune Non comune
respiratorie, Dispnea, epistassi Dispnea, versamento della pleura,
toraciche e infiammazione faringea o laringea
mediastiniche Non comune
Polmonite, versamento della pleura, Raro
infiammazione faringea o laringea, Epistassi, polmonite
tosse, dolore della laringe, singhiozzo
Non nota
Non nota Ipossia
Dolore orofaringeo, ipossia, disfonia
Patologie gastrointestinali* Molto comune
Stomatite/mucosite, diarrea, nausea, vomito, dolore addominale
Comune
Dolore orale, gastrite, dispepsia, stipsi, disfagia
Non comune
Emorragia dalla bocca, distensione dell’addome, dolore esofageo o gastrointestinale, bocca secca
Non nota
Emorragia gastrointestinale, colite neutropenica, esofagite, infiammazione anale, ulcerazione della bocca
Comune
Stomatite/mucosite, diarrea, nausea, dolore addominale
Non comune
Vomito, dolore orale, disfagia, emorragia dalla bocca, dolore esofageo o gastrointestinale
Non nota
Emorragia gastrointestinale, colite neutropenica
Patologie Non comune Raro
epatobiliari* Malattia veno-occlusiva epatica, Malattia veno-occlusiva epatica,
epatotossicità epatotossicità
Non nota Non nota
Insufficienza epatica, epatomegalia, Insufficienza epatica
dolore epatico
Classificazione per sistemi e organi Tutte le reazioni avverse / Frequenza Reazioni avverse di grado 3-4 / Frequenza
Patologie della cute e Comune Non comune
del tessuto Eruzione maculo-papulosa, porpora, Eruzione maculo-papulosa, porpora,
sottocutaneo eritema, eritrodisestesia palmo- eritema
plantare, prurito, alopecia
Non nota
Non comune Necrosi cutanea
Eritema multiforme, dermatite
acneiforme, eruzione cutanea,
iperidrosi
Non nota
Eritema generalizzato, dermatite,
necrosi o ulcera cutanea,
iperpigmentazione cutanead, cute
secca
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune
Dolore agli arti, dolore dorsale, dolore osseo, artralgia, mialgia
Non nota
Debolezza muscolare
Raro
Dolore agli arti, dolore osseo
Patologie renali e urinarie Comune
Lesione traumatica renale acuta, ematuria
Non nota
Insufficienza renale, cistitec, disuria
Non comune
Lesione traumatica renale acuta, ematuria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di Molto comune
Condizioni asteniche (stanchezza, astenia, letargia)
Comune
Stanchezza
somministrazione Comune
Edema, piressiae, brividi
Raro
Dolore toracico non cardiaco, edema, piressiae
Non comune
Dolore toracico non cardiaco, dolore
Non nota
Reazione in sede di iniezione,
sensazione di freddo
Esami diagnostici Molto comune
Bilirubina aumentata
Comune
Transaminasi (ALT/AST) aumentate, ?GT aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, proteina
C-reattiva aumentata, peso diminuito, peso aumentato
Non nota
Creatinina ematica aumentata, latticodeidrogenasi ematica (LDH) aumentata
Comune
Bilirubina aumentata, transaminasi (ALT/AST) aumentate, ?GT aumentata
Non comune
Fosfatasi alcalina ematica aumentata, proteina C-reattiva aumentata
Non nota
LDH ematica aumentata

* Vedere paragrafi dettagliati di seguito

a Infezione clinicamente o microbiologicamente documentata con neutropenia di grado 3 o 4 (conta assoluta dei neutrofili [ANC] < 1,0 x 109/L) e sepsi

b L’acidosi può essere una conseguenza del rilascio di acido metansolfonico attraverso l’attivazione/scissione di treosulfan nel plasma

c Casi clinici (> 2) dopo condizionamento a base di treosulfan ottenuti da altre fonti

d Pigmentazione bronzea

e Febbre in assenza di neutropenia, dove la neutropenia è definita come ANC < 1,0 x 109/L

Descrizione di reazioni avverse selezionate Infezioni

L’incidenza complessiva di infezioni è stata del 13,1 % (74/564). Il tipo più frequente è stata l’infezione polmonare (12/74 [16,2 %]). I patogeni comprendevano batteri (ad es. Staphylococcus, Enterococcus, Corynebacterium), virus (ad es. citomegalovirus [CMV], virus di Epstein-Barr [EBV], herpes) e funghi (ad es. candida). Il tasso di infezione inferiore è stato osservato nei pazienti trattati con il regime posologico di 10 g/m² di treosulfan al giorno, dal giorno -4 a -2 (7,7 %).

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Uno dei 564 pazienti adulti (0,2 %) ha sviluppato un tumore maligno secondario (cancro della mammella). Alcuni ulteriori casi di tumori maligni secondari dopo condizionamento a base di treosulfan sono stati segnalati da altri sperimentatori. Dopo la terapia a lungo termine con dosi convenzionali di treosulfan per via orale in pazienti con tumori solidi, leucemia mieloide acuta è stata osservata nell’1,4 % dei 553 pazienti.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Patologie ematologiche sono state osservate in 67 dei 564 pazienti adulti (11,9 %). La reazione avversa più frequente è stata neutropenia febbrile (11,3 %). L’incidenza minima è stata notata con il regime posologico di 10 g/m²/die, dal giorno -4 a -2 (4,1 %).

La durata mediana (percentili 25 %/75 %) della neutropenia è stata di 14 (12, 20) giorni con la dose di treosulfan 10 g/m² e 17,5 (14, 21) giorni con la dose di treosulfan 14 g/m².

Patologie cardiache

Patologie cardiache sono state osservate in 25 pazienti (4,4 %). Le reazioni avverse più frequenti sono state aritmie cardiache, ad es. fibrillazione atriale (1,2 %), tachicardia sinusale (0,9 %), tachicardia sopraventricolare (0,4 %) ed extrasistole ventricolare (0,4 %). Si sono verificati casi isolati di arresto cardiaco, insufficienza cardiaca e infarto miocardico. La frequenza minima di patologie cardiache è stata osservata con il regime posologico di 10 g/m²/die, dal giorno -4 a -2 (2,7 %).

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Patologie gastrointestinali

Patologie gastrointestinali sono state osservate in 357 pazienti (63,3 %). Le reazioni avverse più frequenti segnalate sono state nausea (39,5 %), stomatite (36 %), vomito (22,5 %), diarrea (15,6 %) e dolore addominale (10,4 %). La frequenza minima di queste reazioni avverse è stata osservata con il regime posologico di 10 g/m²/die, dal giorno -4 a -2 (rispettivamente 20,4 %, 30,3 %, 13,1 %, 5,0 % e

5,5 %).

Patologie epatobiliari

L’incidenza complessiva di malattia veno-occlusiva epatica (VOD) è stata dello 0,9 % (5/564). VOD si è verificata solo con il regime posologico di 14 g/m²/die di treosulfan. Nessuno di questi casi è stato fatale o potenzialmente letale.

Popolazione pediatrica

Tabella delle reazioni avverse

La frequenza delle reazioni avverse riportate nella tabella seguente è derivata da due sperimentazioni cliniche (comprendenti in totale 88 pazienti; età mediana 8 anni [intervallo 0-17 anni), in cui treosulfan in associazione a fludarabina (e per lo più con tiotepa supplementare) è stato somministrato come regime di condizionamento prima di alloHSCT in pazienti pediatrici con patologie maligne o non maligne. Treosulfan è stato somministrato in un intervallo di dosi di 10-14 g/m² di BSA in tre giorni consecutivi.

Le reazioni avverse sono elencate di seguito, secondo la classificazione per sistemi e organi e la frequenza: molto comune (? 1/10), comune (? 1/100, < 1/10), non comune (? 1/1.000, < 1/100); raro (? 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per sistemi e organi Tutte le reazioni avverse / Frequenza Reazioni avverse di grado 3-4 / Frequenza
Infezioni ed infestazioni* Molto comune
Infezioni (batteriche, virali, micotiche)
Comune
Infezioni (batteriche, virali, micotiche)
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)* Non nota
Tumore maligno secondario correlato al trattamentoa
Non nota
Tumore maligno secondario correlato al trattamentoa
Patologie del sistema Molto comune Molto comune
emolinfopoietico* Mielosoppressione, Mielosoppressione,
pancitopenia pancitopenia
Non nota Non nota
Neutropenia febbrile Neutropenia febbrile
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non nota
Alcalosi, squilibrio elettrolitico, ipomagnesiemia
Non nota
Alcalosi
Patologie del sistema nervoso* Non nota
Cefalea, parestesia, crisi convulsiva
Non nota
Parestesia
Patologie dell’occhio Non nota
Emorragia della congiuntiva, occhio secco
Patologie vascolari Non nota
Sindrome da perdita capillare, ipertensione, ipotensione
Non nota
Sindrome da perdita capillare, ipertensione, ipotensione
Patologie respiratorie, Comune Non nota
toraciche e mediastiniche Dolore orofaringeo, epistassi Ipossia
Non nota
Ipossia
Classificazione per sistemi e organi Tutte le reazioni avverse / Frequenza Reazioni avverse di grado 3-4 / Frequenza
Patologie gastrointestinali* Molto comune Stomatite/mucosite, diarrea, nausea, vomito, dolore addominale
Comune
Disfagia, dolore orale
Non nota
Colite neutropenica, infiammazione anale, dispepsia, proctite, dolore gastrointestinale, stipsi
Molto comune
Stomatite/mucosite, nausea
Comune
Disfagia, diarrea, vomito, dolore addominale
Non nota
Colite neutropenica
Patologie epatobiliari Non nota
Malattia veno-occlusiva epatica, epatomegalia, epatotossicità
Non nota
Malattia veno-occlusiva epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune
Prurito
Comune
Dermatite esfoliativa, eruzione maculo-papulosa, eruzione cutanea, eritema, dolore cutaneo, iperpigmentazione cutaneab, alopecia
Non nota
Ulcera cutanea, eritema multiforme, orticaria, dermatite bollosa, dermatite acneiforme, eritrodisestesia palmo-plantare, dermatite da pannolinoa
Comune
Dermatite esfoliativa, eruzione maculo-papulosa, eritema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non nota
Dolore agli arti
Patologie renali e urinarie Non nota
Lesione traumatica renale acuta, insufficienza renale, cistite non infettiva
Non nota
Lesione traumatica renale acuta, insufficienza renale
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non nota
Eritema dello scroto
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune
Piressiac
Non nota
Brividi, stanchezza, dolore
Esami diagnostici Comune
Transaminasi (ALT/AST) aumentate, bilirubina aumentata
Non nota
?GT aumentata
Comune
Bilirubina aumentata
Non comune Transaminasi (ALT/AST) aumentate
Non nota
?GT aumentata

* Vedere paragrafi dettagliati di seguito

a Casi clinici (> 1) dopo condizionamento a base di treosulfan ottenuti da altre fonti

d Pigmentazione bronzea

c Febbre in assenza di neutropenia, dove la neutropenia è definita come ANC < 1,0 x 109/L

Descrizione di reazioni avverse selezionate Infezioni

L’incidenza complessiva di infezioni in 88 pazienti pediatrici è stata dell’11,4 % (10/88) e quindi paragonabile a quella osservata negli adulti. La frequenza è stata più elevata nella fascia di età pediatrica 12-17 anni (6/35 [17,1 %]) rispetto ai bambini più piccoli (4/53 [7,5 %]).

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Cinque casi di tumore maligno secondario (sindrome mielodisplastica, leucemia linfoblastica acuta, sarcoma di Ewing) sono stati segnalati da altri sperimentatori dopo il condizionamento a base di treosulfan. Tutti i cinque pazienti pediatrici erano stati sottoposti ad alloHSCT per immunodeficienze primarie, ossia malattie che comportano di per sé un maggiore rischio di neoplasie.

Patologie del sistema emolinfopoietico

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La durata mediana (percentili 25 %/75 %) della neutropenia è stata di 21 (16, 26) giorni nei pazienti pediatrici con patologie maligne e di 24 (17, 26) giorni nei pazienti con patologie non maligne.

Patologie del sistema nervoso

Crisi convulsiva nel contesto di un’infezione dell’encefalo è stata segnalata in uno degli 88 pazienti pediatrici. Una segnalazione derivata da uno studio avviato da sperimentatore, eseguito nei bambini con immunodeficienze primarie, riporta quattro casi di crisi convulsive verificatisi dopo altri regimi di condizionamento a base di treosulfan (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Trecondi: avvertenze per l’uso

Mielosoppressione

Una profonda mielosoppressione con pancitopenia è l’effetto terapeutico desiderato del regime di condizionamento a base di treosulfan e si verifica in tutti i pazienti. Si raccomanda pertanto di monitorare frequentemente il quadro emocromocitometrico fino al recupero del sistema ematopoietico.

Durante le fasi di neutropenia severa (la durata mediana del periodo neutropenico è 14-17,5 giorni negli adulti e 21-24 giorni nei pazienti pediatrici) aumenta il rischio of infezione. Si deve pertanto considerare un trattamento antinfettivo profilattico o empirico (infezioni batteriche, virali, micotiche). Una terapia di supporto con fattori di crescita (G-CSF, GM-CSF), piastrine e/o eritrociti deve essere somministrata come indicato.

Tumori maligni secondari

I tumori maligni secondari sono complicanze accertate nei sopravvissuti a lungo termine dopo alloHSCT. Non è nota la quantità di treosulfan che contribuisce alla loro comparsa. Il possibile rischio di tumori maligni secondari deve essere spiegato al paziente. Sulla base dei dati nell’uomo, treosulfan è stato classificato dall’Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IARC) come cancerogeno per l’uomo.

Mucosite

La mucosite orale (anche di alto grado di severità) è un effetto indesiderato molto comune del regime di condizionamento a base di treosulfan seguito da alloHSCT (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda l’uso della profilassi per la mucosite (ad es. antimicrobici topici, protettivi con effetto barriera, ghiaccio e igiene orale adeguata).

Vaccini

L’uso concomitante di vaccini vivi attenuati non è raccomandato. Fertilità

Treosulfan può compromettere la fertilità. Pertanto, si raccomanda agli uomini trattati con treosulfan di non concepire un figlio durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento e di chiedere consulenza sulla crioconservazione dello sperma prima del trattamento, a causa della possibilità di infertilità irreversibile dovuta alla terapia con treosulfan.

Soppressione ovarica e amenorrea con sintomi menopausali si verificano con frequenza comune nelle pazienti in premenopausa (vedere paragrafo 4.6).

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Popolazione pediatrica

Crisi convulsive

Vi sono state segnalazioni isolate di crisi convulsive in neonati (? 4 mesi d’età) con immunodeficienze primarie, dopo il regime di condizionamento con treosulfan in associazione a fludarabina o ciclofosfamide. Pertanto, i neonati di età ? 4 mesi devono essere monitorati per rilevare eventuali segni di reazioni avverse neurologiche. Sebbene non possa essere dimostrato un nesso causale con treosulfan, l’uso della profilassi con clonazepam per i bambini di età inferiore a 1 anno può essere considerato.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Vi è stata un’associazione significativa tra età e tossicità respiratoria nei pazienti pediatrici trattati con il condizionamento a base di treosulfan.

I bambini di età inferiore a un anno (principalmente patologie non maligne, in particolare immunodeficienze) hanno manifestato maggiore tossicità respiratoria di grado III/IV, probabilmente dovuta a infezioni polmonari esistenti prima dell’inizio del regime di condizionamento.

Dermatite da pannolino

Dermatite da pannolino può verificarsi nei bambini piccoli a causa dell’escrezione di treosulfan nelle urine. Pertanto, i pannolini devono essere cambiati spesso fino a 6–8 ore dopo ogni infusione di treosulfan.

Stravaso

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Treosulfan è considerato un irritante. La somministrazione endovenosa deve essere eseguita mediante una tecnica sicura. In caso di sospetto stravaso, adottare le misure di sicurezza generali. Nessuna misura specifica si è dimostrata raccomandabile.


Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/

Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:

https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf

Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

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