Velbe: effetti collaterali e controindicazioni

Velbe: effetti collaterali e controindicazioni

Velbe (Vinblastina Solfato) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

Morbo di Hodgkin generalizzato (Stadio III-IV della modificazione Ann Arbor del Rye staging system). Linfoma linfocitico (nodulare, diffuso, scarsamente differenziato, ben differenziato).

Linfoma istiocitico.

Mycosis fungoides (stadi avanzati). Carcinoma del testicolo (fase avanzata). Sarcoma di Kaposi.

Morbo di Letterer-Siwe (Istiocitosi X).

Coriocarcinoma resistente ad altri agenti chemioterapici. Carcinoma della mammella, resistente ad altre misure terapeutiche.

Il Velbe viene generalmente somministrato in combinazioni con altri agenti anti-neoplastici.

In caso di morbo di Hodgkin recidivante dopo regime MOPP o precedentemente trattato, è disponibile un protocollo che prevede la ciclofosfamide invece della mostarda azotata e Velbe invece di Vincristina.

Il Velbe somministrato da 6 a 8 ore prima della bleomicina può significativamente potenziare l’azione di quest’ultima.

Velbe: effetti collaterali

Come tutti i farmaci, però, anche Velbe ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Velbe, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Velbe: controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, agli alcaloidi della vinca

leucopenia, non correlata al tumore.

Infezione incontrollata grave. Tali infezioni, prima di somministrare VELBE, devono essere controllate con antisettici o antibiotici.

In nessuna circostanza VELBE può essere somministrata nel liquido cerebrospinale (somministrazione intratecale), poiché tale somministrazione è fatale (vedere paragrafo 4.4).

Velbe: effetti collaterali

Prima di usare il farmaco, il paziente dovrà essere informato sulla possibilità di effetti indesiderati.

In generale, la frequenza degli effetti indesiderati con l’uso di VELBE risulta proporzionale alla dose somministrata. La maggior parte degli effetti si risolve entro le 24 ore. Gli effetti indesiderati sotto elencati vengono classificati secondo la seguente frequenza:

Molto comune (? 1/10) Comune (? 1/100, <1/10)

Non comune (? 1/1.000, <1/100) Raro (? 1/10.000, <1/1.000)

Molto raro (< 1/10.000)

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: la leucopenia è l’effetto indesiderato più frequente e rappresenta normalmente il fattore limitante la dose.

Comune: anemia, trombocitopenia e mielosoppressione.

Non nota: anemia emolitica.

Il fatto che la conta dei globuli bianchi ritorni a livelli normali dopo la leucopenia indotta dal farmaco, indica che il meccanismo di produzione non viene compromesso in modo permanente. Di solito la conta leucocitaria ritorna ai valori normali anche dopo la virtuale scomparsa dei globuli bianchi dal sangue periferico. In seguito a terapia con Velbe il nadir della conta leucocitaria può essere previsto nel periodo compreso tra il 5° e il 10° giorno a partire dall’ultimo giorno di trattamento. Dopo questo periodo, la

normalizzazione della conta leucocitaria è piuttosto rapida ed è completa di solito entro il 7° ed il 14° giorno. Con dosi minori utilizzate per la terapia di mantenimento, la leucopenia può non rappresentare un problema. Anche se la conta piastrinica in genere non è significativamente ridotta dalla terapia con Velbe i pazienti con recenti compromissioni midollari dovute a precedenti terapie con radiazioni o con altri farmaci oncolitici, possono manifestare trombocitopenia (meno di 200.000 piastrine per mm 3).

Se in precedenza non si sono eseguiti altri trattamenti con chemioterapici o radioterapici, livelli piastrinici inferiori a 200.000 per mm3 sono molto rari, anche quando Velbe può causare una leucopenia significativa. La rapida normalizzazione dei livelli piastrinici dopo pochi giorni è la regola.

L’effetto di Velbe sulla conta eritrocitaria e sull’emoglobina è di solito insignificante, in assenza di altre complicanze indotte da altre terapie.

Tuttavia occorre tenere presente che nei pazienti con affezioni maligne è possibile osservare anemia anche in assenza di qualsiasi terapia.

Patologie endocrine

Raro: è stata riportata la sindrome da inappropriata secrezione dell’ADH (SIADH), sia alle dosi raccomandate sia alle dosi più elevate (vedere paragrafo 4.9).

Disturbi psichiatrici

Non comune: depressione.

Raro: malessere.

Non nota psicosi.

Patologie del sistema nervoso

Comune: parestesia, perdita dei riflessi tendinei profondi.

Raro: intorpidimento, neurite periferica, cefalea, convulsioni, capogiri. Sono stati riportati casi di incidente cerebrovascolare in pazienti riceventi la combinazione chemioterapica di bleomicina, cisplatino e vinblastina.

Non nota: neuralgia (cioè dolore alla faccia e alle mascelle), neuropatia periferica, paralisi delle corde vocali.

Patologie dell’occhio

Erosioni epiteliali gravi con blefarospasmo, gonfiore della palpebra e dei linfonodi preauricolari dopo il contatto con la cornea.

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Raro: ototossicità, danni vestibolari e perdita dell’ udito all’ottavo nervo cranico. Le manifestazioni comprendono sordità parziale o totale, temporanea o permanente, e disturbi dell’equilibrio, tra cui vertigini, nistagmo e capogiri.

Non nota: tinnito.

Patologie cardiache

Tachicardia sinusale, angina pectoris, blocco AV, aritmia.

Sono stati riportati casi di infarto miocardico in pazienti riceventi terapia di combinazione con bleomicina, cisplatino e vinblastina.

Patologie vascolari

Non comune: sono state osservate ipertensione e ipotensione grave. Sono stati riportati casi di fenomeno di Raynaud in pazienti riceventi chemioterapia di combinazione con bleomicina, cisplatino e vinblastina per il trattamento di tumori del testicolo. Ipotensione ortostatica

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: faringite.

È stata riportata una condizione di respiro corto acuto (broncospasmo) dopo l’uso di alcaloidi della vinca. In pazienti trattati in concomitanza, o previamente trattati, con mitomicina–C, possono verificarsi dispnea, rantoli, alterazioni infiltrative e malattia polmonare diverse ore dopo la somministrazione di vinblastina, come conseguenza della tossicità polmonare di detta combinazione. La somministrazione di entrambi i prodotti deve essere interrotta immediatamente (vedere ìl paragrafo 4.4).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea, vomito.

Comune: stitichezza (vedere paragrafo 4.4), ileo, sanguinamento da preesistente ulcera, enterocolite emorragica, perdita di sangue dal retto, anoressia e diarrea.

Non nota: stomatite, dolori gastrici, dolori addominali, parotidi doloranti.

Patologie epatobiliari

Fibrosi epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: perdita di capelli, di solito parziale e in alcuni casi la ricrescita avviene durante la terapia di mantenimento.

È stata riportata la formazione di bolle in bocca e sulla pelle.

Non nota: dermatite, fotosensibilità.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Atrofia muscolare.

Patologie renali e urinarie

Ritenzione urinaria, microangiopatia trombotica con insufficienza renale.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Calo di fertilità, aspermia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: dolore nella sede del tumore, malessere.

Non nota: spossatezza, febbre; lo stravaso nel tessuto sottocutaneo durante l’iniezione endovenosa della soluzione di VELBE può causare cellulite, necrosi e flebite. Si è manifestato dolore in sede di iniezione dopo l’iniezione, soprattutto nei piccoli vasi.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Velbe: avvertenze per l’uso

Il medicinale deve essere usato unicamente sotto lo stretto controllo di un medico specializzato nell’uso di oncolitici, preferibilmente in un ospedale attrezzato per tali terapie.

Le siringhe contenenti questo prodotto devono essere etichettate con la dicitura “ FATALE SE SOMMINISTRATO PER ALTRE VIE. ESCLUSIVAMENTE PER USO ENDOVENOSO”.

Le siringhe preparate per uso estemporaneo dal personale sanitariodevono essere impacchettate con un involucro esterno etichettato con la dicitura "NON RIMUOVERE L’INVOLUCRO FINO AL MOMENTO DELL’INIEZIONE. FATALE SE SOMMINISTRATA PER ALTRE VIE. ESCLUSIVAMENTE PER USO ENDOVENOSO.”

La vinblastina solfato deve essere somministrata solo per via endovenosa. La somministrazione intratecale porta a neurotossicità fatale.

Se, dopo la somministrazione di VELBE, si instaura una condizione di leucopenia con meno di 2.000 leucociti/mm³, il paziente deve essere attentamente monitorato per l’infezione, fino al raggiungimento del livello normale di leucociti. Dopo la terapia con vinblastina, il nadir della conta granulocitaria viene solitamente raggiunto entro cinque–dieci giorni dall’ultimo giorno di somministrazione del farmaco. Da questo momento in poi il ripristino della conta granulocitaria è abbastanza rapido e si completa normalmente nell’arco di ulteriori sette–quattordici giorni. I pazienti con ulcerazioni cutanee, cachettici o geriatrici sono più vulnerabili agli effetti della leucopenia indotta da VELBE. Pertanto la vinblastina non deve essere somministrata a questi pazienti. In pazienti con infiltrazioni del midollo osseo da parte di cellule tumorali, può verificarsi una soppressione del midollo osseo ancora più grave dopo la

somministrazione di VELBE. Sebbene la conta piastrinica non venga ridotta in modo significativo dal trattamento con vinblastina, i pazienti con lesioni recenti al midollo osseo causate da terapie pregresse con radiazioni o con altri farmaci oncolitici possono presentare trombocitopenia (meno di 150.000 piastrine/mm³). Se non è stata previamente impiegata né chemioterapia né radioterapia, raramente si riscontra una riduzione trombocitica inferiore a 150.000/mm³, anche quando la vinblastina causa granulocitopenia significativa. Generalmente il paziente guarisce dalla trombocitopenia entro pochi giorni. Normalmente, se il quadro clinico non viene complicato da altre terapie, l’effetto di vinblastina sulla conta eritrocitaria e sull’emoglobina non risulta significativo.

La leucopenia (granulocitopenia) può raggiungere livelli pericolosamente bassi in seguito a somministrazione delle dosi più alte raccomandate. Perciò è importante seguire la posologia consigliata al paragrafo 4.2

La stomatite e la tossicità neurologica, benché siano condizioni poco comuni e di natura transitoria, possono risultare disabilitanti.

Non è raccomandato l’uso quotidiano prolungato di VELBE a basso dosaggio, anche se la dose complessiva settimanale risulta equivalente alla dose raccomandata. È molto importante rispettare il regime posologico prescritto. La somministrazione prolungata di dosaggi molto superiori alla dose settimanale prescritta suddivisi per sette giorni può causare convulsioni, danni gravi e permanenti al sistema nervoso centrale e addirittura anche la morte.

Sia la donna sia l’uomo devono adottare misure contraccettive durante il trattamento e per 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.6). Nell’uomo sono stati riferiti casi di aspermia. Gli studi sugli animali dimostrano l’arresto in metafase e modificazioni degenerative nelle cellule germinali.

Non esistono dati indicativi sulla cancerogenicità della vinblastina nell’uomo sebbene alcuni pazienti abbiano sviluppato leucemia in seguito a radioterapia e somministrazione di vinblastina associata con agenti alchilanti. Sebbene finora non sia nota alcuna indicazione su un’eventuale mutagenicità della vinblastina, come con tutti i farmaci citostatici, occorre esercitare cautela nell’uso di VELBE.

Si sono verificati casi di dispnea acuta e broncospasmo di natura severa dopo la somministrazione di alcaloidi della vinca. Queste reazioni si verificano più spesso quando la vinblastina viene associata alla mitomicina C. Può risultare necessario un trattamento aggressivo, particolarmente in pazienti con anamnesi di disfunzione polmonare. Queste reazioni possono verificarsi da pochi minuti a diverse ore dopo l’iniezione di vinblastina e possono verificarsi fino a 2 settimane dopo la somministrazione di mitomicina. Dopo il trattamento con broncodilatatori, corticosteroidi e ossigeno, la maggior parte dei pazienti raggiunge la completa guarigione. Tuttavia, alcuni pazienti hanno sviluppato una condizione di dispnea progressiva rendendo necessario un trattamento cronico a base di corticosteroidi. In questo caso VELBEnon deve essere più somministrato (vedere anche paragrafo 4.5).

Occorre cautela nei casi di insufficienza epatica in quanto è probabile che si verifichi un ritardo nell’escrezione di vinblastina con un conseguente aumento della tossicità e che sia quindi necessario un aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafo 4.2).

Occorre cautela nei pazienti con cardiopatia ischemica.

Questo medicinale è generalmente sconsigliato in associazione con vaccini vivi attenuati, fenitoina e itraconazolo (vedere paragrafo 4.5).

Si raccomanda un attento monitoraggio del sistema nervoso periferico al fine di consentire aggiustamenti del dosaggio.

Potrebbe verificarsi un aumento del livello sierico di acido urico durante la remissione–induzione con linfoma; pertanto, è necessario monitorare i livelli sierici dell’acido urico oppure adottare precauzioni idonee.

Durante il trattamento con vinblastina, occorre evitare l’esposizione intensa ai raggi solari. Occorre fare attenzione per evitare il contatto della vinblastina con gli occhi.

In caso di contaminazione accidentale, può risultarne irritazione grave (oppure, se il farmaco è stato

erogato sotto pressione, anche ulcerazione della cornea). L’occhio dovrà essere immediatamente e accuratamente lavato con acqua.

L’ipotensione ortostatica può aggravarsi nei pazienti anziani.

Nel caso si sospetti un’inappropriata secrezione di ADH, occorre controllare i livelli degli elettroliti e il bilancio idrico.

La stitichezza può verificarsi come effetto indesiderato della terapia con vinblastina, ma è possibile curarla bene con rimedi abituali quali clisteri e lassativi. La stitichezza può assumere la forma di ritenzione a livello del colon superiore mentre il retto appare vuoto all’esame obiettivo. Per dimostrare questa condizione è utile una radiografia piatta dell’addome. Si raccomanda un regime preventivo di routine contro la stitichezza nei pazienti riceventi dosi elevate di vinblastina.

Non è necessario usare solventi contenenti conservanti se le porzioni inutilizzate delle restanti soluzioni vengono immediatamente scartate. Le soluzioni inutilizzate contenenti conservanti devono essere riposte in frigorifero per futura utilizzazione.

Informazioni per i pazienti. Il paziente deve essere avvertito di riferire immediatamente l’insorgenza di mal di gola, febbre, brividi, disturbi del cavo orale. Si deve avvertire di evitare la stitichezza e il paziente deve essere consapevole che potrebbe manifestarsi alopecia e che potrebbero verificarsi dolori mascellari e dolore agli organi contenenti tessuto tumorale. Questi ultimi si ritengono causati da rigonfiamenti del tessuto tumorale durante la risposta al trattamento. Si avrà la ricrescita dei capelli fino al ritorno a condizioni anteriori al trattamento anche continuando la terapia con Velbe.

Possono apparire nausea e vomito, anche se non frequentemente. Qualsiasi altro evento clinicamente importante deve essere riferito al medico.

Uso pediatrico. La posologia da praticare nei bambini è indicata al paragrafo 4.2.

Precauzioni relative alla somministrazione e alla ricostituzione

In caso di fuoriuscita durante la dissoluzione e/o la somministrazione esiste il rischio di danno alla cute e

alla cornea. In tali casi, occorre lavare immediatamente e abbondantemente con acqua. Durante la preparazione e la somministrazione, occorre adottare precauzioni appropriate per la manipolazione dei farmaci citostatici quali l’uso di guanti protettivi, maschera facciale e occhiali di sicurezza.

Deve essere evitato lo stravaso. Durante la somministrazione endovenosa, la diffusione nel tessuto circostante può causare una considerevole irritazione tessutale. Se ciò accade occorre interrompere subito l’iniezione e iniettare l’eventuale parte residua della dose in un’altra vena.

L’iniezione locale di ialuronidasi e l’applicazione, in sede di stravaso, di calore moderato sono state utilizzate per disperdere il prodotto e ridurre al minimo l’inconveniente e il rischio di cellulite e flebite.

La somministrazione intratecale di vinblastina causa neurotossicità fatale.

Se per errore si somministra vinblastina solfato per via intratecale si raccomanda il trattamento di seguito indicato. Nel caso di un adulto trattato per via intratecale con l’alcaloide della vinca correlato, vincristina solfato, la paralisi progressiva è stata bloccata con il trattamento seguente. Questo trattamento va iniziato tempestivamente:

È stata rimossa la quantità massima possibile di fluido spinale lombare senza compromettere la sicurezza del paziente.

Lo spazio subaracnoideo è stato lavato con soluzione di Ringer lattato mediante infusione continua con catetere nel ventricolo laterale cerebrale alla velocità di 150 ml/ora. Il fluido è stato rimosso mediante accesso lombare.

Non appena il trattamento descritto al paragrafo 2) è stato iniziato, sono stati diluiti 25 ml di plasma recentemente congelato in 1 litro di soluzione di Ringer lattato e la diluizione è stata infusa attraverso il catetere ventricolare cerebrale alla velocità di 75 ml/ora. Il liquido è stato nuovamente rimosso attraverso l’accesso lombare. La velocità di infusione è stata regolata in modo da mantenere nel fluido spinale un livello proteico di 150 mg/ml. Il trattamento a partire dallo step 3 è stato poi ripetuto ancora con plasma recentemente congelato diluito in un litro.

Sono stati somministrati per via endovenosa 10 g di acido glutammico nell’arco di 24 ore seguiti da

500 mg per via orale 3 volte al giorno per 1 mese o fino alla stabilizzazione della disfunzione neurologica. Il ruolo dell’acido glutammico in questo trattamento non è chiaro. L’acido glutammico potrebbe non essere essenziale.

L’acido folinico è stato somministrato per via endovenosa come bolo da 100 mg e quindi infuso alla velocità di 25 mg/h per 24 ore, seguito da dosi in bolo di 25 mg ogni 6 ore per una settimana. La piridossina è stata somministrata alla dose di 50 mg a intervalli di 8 ore per infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti. Non sono chiari i ruoli di questi farmaci nel ridurre la neurotossicità.


Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/

Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:

https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf

Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco