Carbamazep.Rat
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Carbamazep.Rat: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
CARBAMAZEPINA RATIOPHARM
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Carbamazepina-ratiopharm 200 mg compresse
Ogni compressa contiene:
Principio attivo: Carbamazepina 200 mg.
Carbamazepina-ratiopharm 400 mg compresse
Ogni compressa contiene:
Principio attivo: Carbamazepina 400 mg.
Carbamazepina-ratiopharm 200 mg compresse a rilascio prolungato
Ogni compressa a rilascio prolungato contiene:
Principio attivo: Carbamazepina 200 mg.
Carbamazepina-ratiopharm 400 mg compresse a rilascio prolungato
Ogni compressa a rilascio prolungato contiene:
Principio attivo: Carbamazepina 400 mg.
Carbamazepina-ratiopharm 2 g/100 ml sospensione orale
100 ml di sospensione contengono:
Principio attivo: Carbamazepina 2 g.
03.0 Forma farmaceutica
Compresse da 200 e 400 mg - Compresse a rilascio prolungato da 200 e 400 mg
Sospensione al 2 g/100 ml. Per uso orale.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
COMPRESSE
• Epilessie (psicomotorie o temporali, grande male, forme miste, crisi focali).
• Nevralgie essenziali del trigemino.
• Mania.
SOSPENSIONE
• Stati convulsivi dell’infanzia.
• Epilessie con le stesse caratteristiche della Carbamazepina-ratiopharm compresse (psicomotorie o temporali, grande male, forme miste, crisi focali).
Di norma Carbamazepina-ratiopharm non agisce sul piccolo male (assenze). In qualche caso è stata riferita una occasionale intensificazione degli accessi in pazienti affetti da forme di assenza atipica.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Le compresse o la sospensione (il flacone deve essere agitato prima dell’uso) possono essere assunte prima, durante o dopo i pasti con un pò di liquido.
Le compresse a rilascio prolungato (sia intere che spezzate a metà) devono essere ingerite, senza masticare, con un pò di liquido. La sospensione è particolarmente adatta per quei pazienti che hanno difficoltà ad inghiottire le compresse o che richiedono un attento adeguamento della posologia. In virtù del rilascio prolungato della carbamazepina, le compresse a rilascio prolungato possono essere assunte 2 volte al giorno.
Poiché la stessa dose di carbamazepina sospensione produce picchi plasmatici più alti rispetto a quelli di una compressa, si raccomanda di iniziare con dosi basse e di aumentarle lentamente onde evitare l’insorgenza di effetti collaterali.
Nel caso in cui sia necessario passare da una terapia con compresse ad una con la sospensione, si consiglia di somministrare la stessa quantità di mg al giorno, ma con somministrazioni più ravvicinate (ad esempio tre volte al giorno per la sospensione al posto di due volte al giorno per le compresse).
Nel caso in cui si voglia passare dalle compresse normali a quelle a rilascio prolungato, l’esperienza clinica dimostra che il dosaggio della forma a rilascio prolungato può necessitare un aumento.
Nei pazienti anziani il dosaggio di carbamazepina deve essere individuato con cura.
Epilessia
Dove possibile carbamazepina deve essere somministrata in monoterapia.
Il trattamento deve essere iniziato con basse dosi giornaliere, che devono essere aumentate lentamente fino all’ottenimento dell’effetto ottimale. Dopo aver ottenuto un buon controllo delle crisi, il dosaggio può essere diminuito molto gradualmente fino al minimo livello efficace.
La determinazione delle concentrazioni plasmatiche può aiutare a trovare la posologia ottimale particolarmente nel trattamento in associazione.
Quando la carbamazepina viene aggiunta ad una terapia antiepilettica preesistente, bisogna farlo gradualmente, mantenendo la terapia iniziale e aggiustando il dosaggio, ove necessario, degli altri antiepilettici.
Adulti
Dose iniziale 100-200 mg 1-2 volte al giorno, poi aumentare lentamente fino a raggiungere la dose ottimale, che si aggira generalmente sui 400 mg 2-3 volte al giorno. In alcuni pazienti il dosaggio richiesto può essere di 1600-2000 mg al giorno.
Bambini
La dose giornaliera consigliata nei bambini per il trattamento dell’epilessia (10-20 mg/kg di peso corporeo, pro die) è di:
- meno di 1 anno 100-200 mg (=1-2 misurini di sospensione)
- da 1 a 5 anni 200-400 mg (=2 volte x 1-2 misurini di sospensione)
- da 6 a 10 anni 400-600 mg (=2 volte x 2-3 misurini di sospensione)
- da 11 a 15 anni 600-1000 mg (=3 volte x 2-3 misurini di sospensione)
Si consiglia di ripartire un dosaggio dai 200 mg o più, in 2-3 somministrazioni al giorno.
Per i bambini di circa 4 anni si raccomanda una dose da 20 a 60 mg/die, aumentata da 20 a 60 mg ogni 2 giorni.
Per i bambini sopra i 4 anni la terapia può essere iniziata con 100 mg/die ed aumentata di 100 mg settimanalmente.
Nevralgie del trigemino
Aumentare lentamente la dose iniziale di 200-400 mg al giorno fino alla scomparsa della sintomatologia dolorosa (in genere 200 mg 3 o 4 volte al giorno); quindi, ridurla fino a raggiungere la dose minima efficace.
Nelle persone anziane e nei malati particolarmente sensibili, iniziare con 100 mg 2 volte al giorno.
Mania
La posologia varia dai 400 mg ai 1600 mg al giorno, generalmente si somministrano 400 – 600 mg al giorno suddivisi in 2-3 dosi.
Nel trattamento di pazienti anziani la posologia deve essere attentamente stabilita dal medico che dovrà valutare una eventuale riduzione dei dosaggi sopraindicati.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità verso i componenti o ad antidepressivi triciclici. Anomalie nella conduzione atrioventricolare. Precedenti di depressione midollare o di porfiria intermittente. Si eviti assolutamente la contemporanea somministrazione di inibitori delle monoaminossidasi (IMAO); frapporre un intervallo di almeno 15 giorni dopo una terapia con IMAO prima di iniziare la somministrazione di carbamazepina. Generalmente controindicato in gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6. Gravidanza e allattamento).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
La terapia deve essere condotta sotto controllo medico.
Sono stati riportati casi di anemia aplastica e agranulocitosi associati all’uso di carbamazepina. È stato valutato un rischio di circa 4,7 persone per milione ogni anno per l’agranulocitosi e di 2 persone per milione ogni anno per l’anemia aplastica.
Nel corso del trattamento con carbamazepina si può verificare una diminuzione temporanea o persistente del numero delle piastrine e globuli bianchi.
Tuttavia, nella maggior parte dei casi, questi effetti sono temporanei e non sono segnali di inizio di anemia aplastica o di agranulocitosi.
Tuttavia, si consiglia un esame completo del sangue, incluse piastrine, reticolociti e ferro sierico.
Alcune autorità sanitarie, come linee guida, suggeriscono di eseguire le analisi del sangue una volta la settimana durante il primo mese di trattamento, mensilmente per i successivi 5 mesi, quindi 2-4 volte all’anno. Se durante il trattamento si osservano valori decisamente bassi di globuli bianchi o piastrine, devono essere tenuti sotto stretto controllo i parametri ematici del paziente.
Carbamazepina deve essere sospesa al comparire di una depressione midollare.
Se compaiono sintomi gravi di reazioni cutanee, es. sindrome di Stevens-Johnson, sindrome di Lyell, il trattamento deve essere sospeso immediatamente.
Carbamazepina deve essere utilizzata con cautela in pazienti con attacchi misti, che includono anche assenze atipiche, dal momento che, in questi casi, all’uso è stato associato un aumento della frequenza di comparsa di convulsioni generalizzate.
In caso di peggioramento degli attacchi, la terapia con carbamazepina deve essere sospesa.
I pazienti devono essere informati sui primi sintomi di tossicità e sui potenziali problemi neurologici, così come sulle reazioni epatiche o dermatologiche.
Se dovessero comparire sintomi come febbre, gola infiammata, rash, ulcere in bocca, fragilità capillare, petecchie o emorragie purpuree, il paziente deve comunicarlo immediatamente al suo medico curante.
In pazienti con anamnesi di danni epatici, cardiaci o renali, effetti collaterali ematologici ad altri farmaci, o a precedenti cicli di terapia con carbamazepina, carbamazepina deve essere prescritta solo dopo aver valutato il rapporto rischio beneficio e sotto stretto controllo.
Particolarmente in pazienti con disturbi del fegato e negli anziani trattati cronicamente con carbamazepina, devono essere effettuati controlli periodici della funzionalità epatica. La somministrazione di carbamazepina deve essere sospesa immediatamente nei casi di aggravata disfunzione epatica. Si raccomanda di eseguire periodicamente un’analisi completa delle urine.
Deboli reazioni cutanee sono generalmente transitorie e non pericolose, solitamente scompaiono in pochi giorni o settimane, sia durante il corso del trattamento che con dosaggi più bassi; tuttavia i pazienti devono essere strettamente controllati durante la terapia.
Carbamazepina ha mostrato una debole attività anticolinergica; pertanto, i pazienti affetti da elevata pressione oculare devono essere strettamente controllati durante la terapia.
Nei pazienti anziani non bisogna dimenticare la possibilità di attivazione di una psicosi latente, con confusione o agitazione.
Sono riportati casi isolati di infertilità maschile e/o di anormale spermatogenesi. La causa non è stata stabilita.
Sono state segnalate perdite ematiche in donne che assumono contraccettivi orali; la sicurezza dei contraccettivi orali può essere compromessa dall’uso di carbamazepina.
Preparazioni a base di Hypericum perforatum non dovrebbero essere assunte in contemporanea con medicinali contenenti carbamazepina a causa del rischio di un decremento dei livelli plasmatici e di diminuzione dell’efficacia terapeutica di carbamazepina (vedi Sez. 4.5 Interazioni).
Sebbene la correlazione tra dose di carbamazepina, livelli plasmatici ed efficacia clinica-tollerabilità sia piuttosto debole, il controllo dei livelli plasmatici può essere utile nelle seguenti condizioni: rilevante aumento della frequenza degli attacchi, in gravidanza, nei bambini e adolescenti, nei casi di sospetta tossicità, quando si stanno somministrando più farmaci.
Se il trattamento con carbamazepina deve essere interrotto bruscamente, il cambiamento con un nuovo preparato antiepilettico deve essere fatto con un’adeguata copertura farmacologica.
Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati nei pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta analisi di trials clinici randomizzati verso placebo ha, inoltre, evidenziato la presenza di un modesto incremento del rischio di ideazione e comportamento suicidario.
Il meccanismo di tale rischio non è stato stabilito e i dati disponibili non escludono la possibilità di un incremento del rischio con Carbamazepina ratiopharm.
Pertanto, i pazienti dovrebbero essere monitorati per eventuali segni di ideazione e comportamento suicidari ed in tal caso dovrebbe essere preso in considerazione un appropriato trattamento. I pazienti (e chi ne ha cura) dovrebbero essere istruiti ad avvertire il proprio medico curante qualora emergano segni di ideazione e comportamento suicidari.
Negli individui di origine cinese di etnia Han o tailandese , è stato dimostrato che la positività per HLA-B*1502 è fortemente correlata con il rischio di sviluppare una reazione cutanea grave, conosciuta come sindrome di Stevens- Johnson (SJS), in caso di trattamento con carbamazepina. Quando possibile, questi pazienti dovrebbero essere sottoposti ad uno screening per questo allele prima di iniziare il trattamento con carbamazepina. Se questi pazienti risultano positivi al test, il trattamento con la carbamazepina non dovrebbe essere iniziato, a meno che le altre alternative terapeutiche non siano praticabili. I pazienti testati che sono risultati negativi per HLA-B*1502 sono a basso rischio di insorgenza di Stevens- Johnson (SJS), sebbene tale reazione possa ancora verificarsi anche se molto raramente.
Al momento, a causa della mancanza di dati, non è noto se tutti gli individui di discendenza sud-est asiatica siano a rischio.
La positività per l’allele HLA-B*1502 non è stata associata alla SJS nella popolazione caucasica.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Dato l’effetto induttivo della carbamazepina sul sistema enzimatico epatico della monossigenasi, si può avere una diminuzione dei livelli plasmatici e anche una inattivazione di certi farmaci che sono metabolizzati da questo sistema.
Il dosaggio dei seguenti farmaci deve essere adattato ai requisiti clinici: clobazam, clonazepam, etosuccimide, primidone, acido valproico, alprazolam, corticosteroidi, ciclosporina, digossina, doxiciclina, felodipina, aloperidolo, imipramina, metadone, contraccettivi orali (si consiglia l’uso di metodi alternativi), teofillina, anticoagulanti orali.
I livelli plasmatici della fenitoina possono essere sia innalzati che abbassati dalla carbamazepina; raramente la carbamazepina ha innalzato i livelli di mefenitoina.
I seguenti farmaci innalzano i valori plasmatici di carbamazepina:
- eritromicina,
- troleandomicina,
- isoniazide,
- verapamil,
- diltiazem,
- destropropossifene,
- viloxazina,
- danazolo,
- nicotinamide (negli adulti solo ad alte dosi).
Dal momento che aumentati livelli plasmatici di carbamazepina possono causare effetti collaterali, il dosaggio di carbamazepina va adattato ed i livelli plasmatici monitorati. La concomitante somministrazione di carbamazepina e isoniazide aumenta l’epatotossicità indotta dall’isoniazide. La somministrazione di carbamazepina e litio o metoclopramide oppure carbamazepina e tranquillanti maggiori può aumentare gli effetti collaterali neurologici.
I livelli plasmatici di carbamazepina possono essere ridotti da: fenobarbitale, fenitoina, primidone, teofillina e, sebbene i dati siano parzialmente contraddittori, anche da clonazepam e acido valproico. D’altra parte acido valproico e primidone innalzano i livelli plasmatici del metabolita farmacologicamente attivo cbz-10,11- epossido; il dosaggio di carbamazepina deve essere di conseguenza adattato. I livelli sierici di carbamazepina possono essere ridotti dalla somministrazione contemporanea di preparazioni a base di Hypericum perforatum. Ciò a seguito dell’induzione degli enzimi responsabili del metabolismo dei farmaci da parte di preparazioni a base di Hypericum perforatum che, pertanto non dovrebbero essere somministrate in concomitanza con carbamazepina. L’effetto di induzione può persistere per almeno 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento con prodotti a base di Hypericum perforatum.
Se un paziente sta assumendo contemporaneamente prodotti a base di Hypericum perforatum i livelli ematici di carbamazepina devono essere controllati e la terapia con prodotti a base di Hypericum perforatum deve essere interrotta.
I livelli ematici di carbamazepina potrebbero aumentare con l’interruzione dell’assunzione di Hypericum perforatum. Il dosaggio di carbamazepina potrebbe necessitare di un aggiustamento.
La somministrazione concomitante di carbamazepina con alcuni diuretici può portare ad una iponatriemia sintomatica.
La carbamazepina può antagonizzare l’effetto dei rilassanti muscolari non depolarizzanti; il loro dosaggio deve essere aumentato ed i pazienti strettamente controllati per evitare un ripristino del blocco neuromuscolare troppo rapido.
L’isotretinoina altera la biodisponibilità e/o la clearance della carbamazepina e del cbz-10,11-epossido; i livelli plasmatici della carbamazepina devono essere controllati.
Carbamazepina, come altri farmaci psicoattivi, può ridurre la tollerabilità all’alcool; è quindi consigliabile per il paziente astenersi dal consumo di alcool.
04.6 Gravidanza e allattamento
Alle pazienti che potrebbero iniziare una gravidanza o che siano in età fertile deve essere fornita una consulenza specialistica.
La necessità del trattamento antiepilettico deve essere rivalutata quando la paziente pianifica una gravidanza.
Le pazienti con epilessia devono essere trattate con molta cautela durante la gravidanza. Se durante la terapia con carbamazepina si dovesse verificare una gravidanza o se si verificasse la necessità di assumere carbamazepina durante una gravidanza, i possibili benefici devono essere attentamente soppesati insieme ai possibili rischi, in modo particolare nei primi tre mesi di gravidanza. Le pazienti devono essere informate sulla possibilità di rischio di malformazioni.
Nelle donne in età fertile carbamazepina, ove possibile, dovrebbe essere prescritta in monoterapia, in quanto l’incidenza di anormalità congenite nei figli di donne trattate con associazioni di farmaci antiepilettici (es. ac. valproico, carbamazepina e fenobarbitale e/o fenitoina) è maggiore che nelle madri trattate in monoterapia. Il rischio di difetti congeniti è aumentato di un fattore da 2 a 3 volte nella prole di madri trattate con un antiepilettico, quelli più frequentemente riportati sono labbro leporino, malformazioni cardiovascolari e difetti del tubo neurale.
La politerapia con farmaci antiepilettici può essere associata con un rischio più alto di malformazioni congenite della monoterapia. Perciò è importante che si pratichi la monoterapia ogni volta che sia possibile.
Si raccomanda di somministrare la minima dose efficace e di controllare i livelli plasmatici.
È noto che i figli di madri epilettiche sono più predisposti a disturbi e a malformazioni durante la crescita.
Durante la gravidanza si raccomanda una cura addizionale con acido folico in modo da prevenire una possibile deficienza dovuta all’induzione enzimatica di farmaci antiepilettici, compresa la carbamazepina.
Durante l’ultima settimana di gravidanza si raccomanda inoltre la somministrazione di vitamina K1, per prevenire eccessive perdite di sangue.
La carbamazepina passa nel latte materno (circa 25-60% della concentrazione plasmatica). Il beneficio dell’allattamento al seno deve essere ben valutato contro il rischio, seppure remoto, di possibili effetti collaterali sul neonato (es. eccessiva sonnolenza).
È stato segnalato un caso di grave reazione di ipersensibilità in un bambino allattato da madre in trattamento con carbamazepina.
Non si deve praticare una brusca interruzione della terapia antiepilettica per il pericolo di una ripresa di attacchi epilettici che potrebbe avere gravi conseguenze sia per la madre che per il bambino.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Poiché la Carbamazepina può rallentare la prontezza dei riflessi, occorre avvisare di ciò i pazienti che esplicano operazioni richiedenti integrità del grado di vigilanza.
04.8 Effetti indesiderati
Carbamazepina è generalmente ben tollerata purché vengano rispettate le direttive posologiche.
Talvolta, soprattutto all’inizio del trattamento con carbamazepina, o se la dose iniziale è troppo alta, o nei pazienti anziani, si possono verificare effetti collaterali a carico del SNC, del tratto gastrointestinale e raramente reazioni cutanee. Gli effetti collaterali correlati alla dose solitamente scompaiono in pochi giorni, spontaneamente o dopo temporanea riduzione del dosaggio. Gli effetti collaterali sul SNC possono essere espressione di un sovradosaggio o di fluttuazioni significative dei livelli plasmatici. In questi casi si suggerisce di controllare i livelli plasmatici e di abbassare la dose giornaliera e/o di suddividerla in 3-4 dosaggi.
Si possono verificare i seguenti effetti indesiderati:
Neurologici
Vertigini, atassia, sonnolenza, affaticamento; occasionalmente cefalea, diplopia, disturbi dell’accomodazione; raramente movimenti anormali involontari dei segmenti scheletrici, nistagmo; in casi isolati disturbi oculomotori e della parola, neuriti periferiche, parestesie, debolezza muscolare e sintomi paretici.
Psichiatrici
In casi isolati allucinazioni (visive o acustiche), depressione, perdita di appetito, agitazione, comportamento aggressivo, confusione, attivazione di psicosi.
Cutanei
Occasionalmente occorrono reazioni allergiche tipo orticaria, che possono talvolta essere importanti. Raramente, dermatite esfoliativa, eritrodermia, sindrome di Stevens-Johnson e lupus eritematosus simile. In casi isolati si può verificare alterazione della pigmentazione cutanea, porpora, prurito, acne, sudorazione, perdita dei capelli, necrolisi epidermica tossica, fotosensibilità, eritema multiforme e nodoso.
Ematici
Leucopenia, eosinofilia occasionale, trombocitopenia, leucocitosi, linfoadenopatia; casi isolati di agranulocitosi, anemia aplastica, aplasia dei globuli rossi, anemia megaloblastica, porfiria intermittente acuta, reticolocitosi, carenza di acido folico, possibilità di anemia emolitica.
Epatici
Si sono verificati innalzamento delle γ-GT, clinicamente irrilevanti; occasionalmente innalzamento della fosfatasi alcalina, raramente delle transaminasi; raramente ittero, epatiti colestatiche, parenchimali o di tipo misto; in casi isolati epatiti granulomatose.
Tratto gastrointestinale
Nausea, vomito; occasionalmente secchezza delle fauci; raramente diarrea o costipazione e in casi isolati dolori addominali, glossiti, stomatiti.
Reazioni di ipersensibilità
Raramente febbre, rash cutanei, vasculiti, linfoadenopatia, disturbi linfoma simili, artralgia, leucopenia, eosinofilia, epato-splenomegalia e alterazione dei tests di funzionalità epatica; meningite asettica con mioclono, eosinofilia periferica, reazioni anafilattiche. Si consiglia l’interruzione del trattamento qualora si verificassero tali reazioni di ipersensibilità.
Sistema cardiovascolare
Raramente si presentano disturbi della conduzione cardiaca. In casi isolati bradicardia, aritmia, blocco A-V con sincope, collasso, insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione o ipotensione, aggravamento della arteriopatia coronarica, tromboflebite, tromboembolia.
Sistema endocrino e metabolico
Occasionalmente edema, ritenzione idrica, aumento del peso corporeo, iponatriemia e riduzione dell’osmolarità plasmatica dovuta ad un’azione simile all’ADH, che può portare in casi isolati ad intossicazioni da acqua accompagnata da vomito, letargia, cefalea, confusione mentale. Attenzione nel distinguere la confusione, vertigini, nausea e cefalea indotti dall’intossicazione da acqua dagli effetti indesiderati relativi al SNC od a quello gastrointestinale. In casi isolati ginecomastia e galattorrea, alterazione dei parametri funzionali della tiroide, disturbi del metabolismo osseo, che possono portare all’osteomalacia, livelli elevati di colesterolo e trigliceridi.
Sistema urogenitale
In casi isolati possono incorrere nefriti interstiziali e disturbi renali, così come segni di disfunzione renale, pollachiuria, ritenzione urinaria, disturbi sessuali, impotenza.
Organi di senso
In casi isolati alterazione del gusto, congiuntiviti, opacità del cristallino, iperacusia, tinnito.
Sistema muscolo-scheletrico
In casi isolati artralgia, dolori muscolari o crampi.
Tratto respiratorio
In casi isolati ipersensibilità polmonare caratterizzata da febbre, dispnea, polmonite.
04.9 Sovradosaggio
Un accidentale sovradosaggio del farmaco può suscitare i seguenti sintomi, che solitamente coinvolgono i sistemi nervoso centrale, cardiovascolare e respiratorio: depressione, disorientamento, sonnolenza, agitazione, allucinazione, coma, visione offuscata, disartria, disturbi della parola, nistagmo, atassia, discinesia, iperreflessia seguita da iporeflessia, convulsioni, disturbi psicomotori, mioclono, ipotermia.
Depressione respiratoria, edema polmonare. Tachicardia, ipotensione, a volte ipertensione, disturbi della conduzione cardiaca con allargamento del complesso QRS; sincope associata ad arresto cardiaco. Vomito, ritardo dello svuotamento gastrico, ridotta mobilità del bolo. Ritenzione urinaria, oliguria, anuria, ritenzione di liquidi, intossicazione di acqua dovuta all’effetto tipo ADH della carbamazepina. Iponatriemia, possibile acidosi metabolica, possibile iperglicemia, incremento della creatin-fosfochinasi muscolare.
Terapia: non esiste un antidoto specifico.
Il trattamento iniziale deve essere condotto sulla base delle condizioni del paziente, che deve essere ospedalizzato. Occorre misurare la concentrazione plasmatica della carbamazepina per poter confermare l’avvelenamento e la quantità della dose assunta.
Svuotare lo stomaco, fare una lavanda gastrica e somministrare carbone attivo. È importante supportare le funzioni vitali in unità di cura intensiva con monitoraggio cardiaco e correggere i valori degli elettroliti nel sangue.
In caso di ipotensione somministrare dobutamina o dopamina e.v.
Disturbi del ritmo cardiaco: va trattato individualmente.
Convulsioni: somministrare una benzodiazepina (es. diazepam) o altro antiepilettico (es. fenobarbitale o paraldeide).
Iponatriemia: riduzione dei liquidi, lenta ed attenta infusione e.v. di NaCl 0,9%.
Queste misure sono utili per prevenire un possibile danno cerebrale.
Si raccomanda un’emoperfusione di carbone. Diuresi forzata, emodialisi. La dialisi peritoneale non si è dimostrata efficace.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
La carbamazepina è un farmaco antiepilettico che possiede anche proprietà psicotrope ed analgesiche; appartiene alla famiglia delle Dibenzazepine.
Quale farmaco antiepilettico il suo spettro d’azione comprende epilessie parziali (semplici o complesse) con o senza generalizzazione secondaria; convulsioni tonico-cloniche generalizzate (grande male), così come combinazioni di questi tipi di epilessia.
È riportato negli studi clinici che la carbamazepina, somministrata in monoterapia, a pazienti epilettici – in particolare bambini e adolescenti – esercita un’azione psicotropa, migliora l’attenzione, le funzioni cognitive, i sintomi di ansietà e depressione e diminuisce l’irritabilità e l’aggressività.
Quale farmaco neurotropo la carbamazepina previene la comparsa dei parossismi dolorosi delle nevralgie essenziali del trigemino e del glossofaringeo.
Quale farmaco psicotropo la carbamazepina dà prova di efficacia nei disturbi affettivi, per es. nel trattamento della mania, così come nella prevenzione di sindromi maniaco-depressive (bipolari), quando prescritto sia in monoterapia che in associazione con tranquillanti maggiori, antidepressivi o litio.
Il meccanismo d’azione della carbamazepina è stato solo parzialmente chiarito. La carbamazepina stabilizza le membrane nervose ipereccitate, inibisce scariche neuronali ripetute e riduce la propagazione sinaptica degli impulsi eccitatori. È ragionevole pensare che il blocco dei canali del sodio voltaggio dipendenti possa essere uno se non il principale meccanismo d’azione. Le proprietà della carbamazepina, così come l’azione inibente sul turnover delle catecolamine e sul release di glutammato, potrebbero derivare dal presunto meccanismo d’azione.
Mentre la diminuzione del release di glutammato e la stabilizzazione delle membrane neuronali potrebbero spiegare gli effetti antiepilettici, l’effetto inibente sul turnover della dopamina e noradrenalina potrebbe dare spiegazione delle proprietà antimaniacali della carbamazepina.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
La carbamazepina viene assorbita completamente, ma relativamente lentamente dalle compresse. Le compresse raggiungono la concentrazione di picco plasmatico di sostanza immodificata dopo 12 ore, dopo singola dose orale. Con la sospensione si raggiunge la massima concentrazione plasmatica entro 2 ore. Rispetto alla quantità di sostanza attiva assorbita, non esiste una differenza rilevante con le forme orali. Dopo una singola dose orale di 400 mg di carbamazepina (compresse) il picco di concentrazione plasmatica di sostanza immodificata è di circa 4,5 mg/ml.
Quando le compresse a rilascio prolungato sono somministrate in dose singola o ripetuta, raggiungono circa il 25% del picco di concentrazione plasmatica più basso di sostanza attiva rispetto alle compresse convenzionali. I picchi si raggiungono entro 24 ore. Le compresse a rilascio prolungato producono un decremento dell’indice di fluttuazione statisticamente significativo, ma non un decremento significativo del valore Cmin allo steady state. Con una posologia di due somministrazioni giornaliere la fluttuazione delle concentrazioni plasmatiche è molto bassa. La biodisponibilità delle compresse a rilascio prolungato è circa il 15% più bassa di quella delle altre forme orali.
L’ingestione di cibo non influenza la velocità e l’entità dell’assorbimento.
Lo steady-state delle concentrazioni plasmatiche di carbamazepina si raggiunge entro 1-2 settimane, a seconda del soggetto.
Distribuzione
La carbamazepina è legata alle proteine plasmatiche per il 70-80%. La concentrazione di sostanza immodificata nel fluido cerebrospinale e nella saliva rispecchia la porzione non legata alle proteine plasmatiche (20-30%). Le concentrazioni nel latte materno equivalgono al 25-60% dei corrispondenti livelli plasmatici.
La carbamazepina attraversa la placenta. Ipotizzando il completo assorbimento della carbamazepina, il volume apparente di distribuzione varia da 0,8 a 1,9 l/kg.
Eliminazione
L’emivita di eliminazione di sostanza immodificata si aggira approssimativamente intomo alle 36 ore dopo singola dose orale, mentre dopo somministrazioni ripetute si aggira sulle 16-24 ore (autoinduzione del sistema epatico delle monossigenasi), a seconda della durata della terapia. Nei pazienti in trattamento contemporaneo con altri farmaci induttori degli enzimi epatici i valori di emivita sono stati trovati intomo alle 9-10 ore. L’emivita di eliminazione plasmatica del 10,11-epossido è di circa 6 ore dopo singole dosi orali dell’epossido stesso.
Dopo somministrazione di una singola dose orale di 400 mg di carbamazepina, il 72% è escreto nelle urine ed il 28% nelle feci. Nelle urine, circa il 2% della dose è sotto forma di sostanza immodificata e circa l’1% sotto forma del metabolita attivo 10,11-epossido. La carbamazepina è metabolizzata nel fegato, la cui più importante via di eliminazione è l’epossidazione; si ottengono così il derivato 10,11-trans-diolo ed il suo glucuronide quali principali metaboliti.
Il 9-idrossi-metil-10-carbamoil acridano è il metabolita meno frequente di questa via di metabolizzazione. Dopo una singola dose orale di carbamazepina, circa il 30% appare nelle urine come prodotto finale della metabolizzazione.
Un’altra importante via di biotrasformazione della carbamazepina porta a vari composti monoidrossilati, come all’N-glicuronide della carbamazepina.
Caratteristiche nei pazienti
Allo steady-state le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina considerate come range terapeutico variano molto da individuo ad individuo: nella maggior parte dei pazienti un range di 4-12 mg/ml corrispondono a 17-50 mmol/l. La concentrazione del 10,11-epossido (il metabolita attivo della carbamazepina) è circa il 30% dei livelli del principio attivo. Data la consistente eliminazione di carbamazepina, i bambini necessitano di dosi maggiori degli adulti (in mg/kg).
Non ci sono indicazioni di un’alterata farmacocinetica della carbamazepina nei pazienti anziani confrontati con i giovani adulti.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Effetti anticonvulsivi:
Convulsioni sperimentali da shock elettrico (50-100 V)
DE50 orale nel ratto e 12 mg /Kg nel topo. Buona correlazione tra livelli cerebrali e protezione contro elettroshock massimale.
Analgesia
Depressione riflesso linguomandibolare nel gatto e abolizione del dolore da stimolazione del nervo infraorbitale a dosi di 4-6 mg/Kg.
Tossicità acuta
DL50 - 1100 - 3750 mg/Kg nel topo; 3850 - 4025 mg/Kg nel ratto; 1500 - 2680 mg/Kg nel coniglio.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Carbamazepina-ratiopharm 200 mg compresse
Eccipienti: cellulosa microcristallina, sodio carbossimetilcellulosa, silice colloidale biossido, magnesio stearato.
Carbamazepina-ratiopharm 400 mg compresse
Eccipienti: cellulosa microcristallina,sodio carbossimetilcellulosa, silice colloidale biossido, magnesio stearato.
Carbamazepina-ratiopharm 200 mg compresse a rilascio prolungato
Eccipienti: cellulosa microcristallina, etilcellulosa, silice colloidale biossido, magnesio stearato, copolimero dell’acido metacrilico, talco, croscaramellosio sodico, idrossipropilmetilcellulosa, olio di ricino polioxil-40-idrogenato, ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E172), titanio biossido, talco.
Carbamazepina-ratiopharm 400 mg compresse a rilascio prolungato
Eccipienti: cellulosa microcristallina, etilcellulosa, silice colloidale biossido, magnesio stearato, copolimero dell’acido metacrilico, talco, croscaramellosio sodico, idrossipropilmetilcellulosa, olio di ricino polioxil-40-idrogenato, ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E172), titanio biossido, talco.
Carbamazepina-ratiopharm 2 g/100 ml sospensione orale
Eccipienti: polietilenglicole 1000 monostearato, cellulosa microcristallina e sodio carbossimetilcellulosa, idrossipropilcellulosa, sorbitolo70% non cristallizzato, saccarina sodica, metile p-idrossibenzoato, propile p-idrossibenzoato, acido sorbico, glicole propilenico, aroma caramello, acqua purificata.
06.2 Incompatibilità
Non sono conosciute incompatibilità con altri farmaci.
06.3 Periodo di validità
Compresse e sospensione: 5 anni.
Compresse a rilascio prolungato: 3 anni.
La data di scadenza si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare le compresse e la sospensione a temperatura ambiente.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Compresse 200 mg: astuccio contenente blister in PVC/PVDC/Alluminio da 50 compresse da 200 mg.
Compresse 400 mg: astuccio contenente blister in PVC/PVDC/Alluminio da 30 compresse da 400 mg.
Compresse a rilascio prolungato 200 mg: astuccio contenente blister in PVC/PVDC/Alluminio da 30 compresse a rilascio prolungato da 200 mg.
Compresse a rilascio prolungato 400 mg: astuccio contenente blister in PVC/PVDC/Alluminio da 30 compresse a rilascio prolungato da 400 mg.
Sospensione 2 g/100 ml: flacone di vetro ambrato Tipo III con tappo in polietilene child-proof da 250 ml e cucchiaio dosatore.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna particolare istruzione per l’uso.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
TITOLARE A.I.C.
Ratiopharm GmbH, Graf-Arco Strasse 3, Ulm (Germania)
Rappresentante per l’Italia
Ratiopharm Italia S.r.l., Viale Monza n. 270- Milano
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
Carbamazepina-ratiopharm 200 mg compresse – A.I.C. n. 033740010
Carbamazepina-ratiopharm 400 mg compresse – A.I.C. n. 033740022
Carbamazepina-ratiopharm 200 mg compresse a rilascio prolungato – A.I.C. n. 033740034
Carbamazepina-ratiopharm 400 mg compresse a rilascio prolungato – A.I.C. n. 033740046
Carbamazepina-ratiopharm 2 g/100 ml sospensione orale – A.I.C. n. 033740059
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
27 Maggio 2000
10.0 Data di revisione del testo
Dicembre 2008
FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)
- Carbamazepina eg – 30 Cpr 400 mg
- Tegretol – 30 Cpr 400 mg Rm