Vagifem

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Vagifem: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Vagifem 25 microgrammi compresse vaginali film-rivestite

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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contiene: Principio attivo.

Estradiolo: 25 microgrammi (come estradiolo emiidrato)

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compresse vaginali film-rivestite.

Compresse film-rivestite bianche, biconvesse ed incise con la scritta NOVO

279. Diametro: 6 mm.

Vagifem e’ in compresse idrofile, con matrice derivata dalla cellulosa che si idrata a contatto con l’umidità, rilasciando 17β-estradiolo.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Vagifem è indicato per il trattamento della vaginite atrofica da carenza estrogenica.

L’esperienza nel trattamento di donne oltre i 65 anni e’ limitata.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Vagifem va somministrato per via intravaginale mediante l’apposito applicatore.

Dose iniziale: una compressa vaginale al giorno per due settimane. Dose di mantenimento: una compressa vaginale due volte a settimana.

Il trattamento può essere iniziato in qualsiasi giorno.

In caso una dose venga dimenticata e’ opportuno assumerla non appena ci si ricorda. E’ bene evitare di assumere una dose doppia.

Per l’inizio ed il proseguimento del trattamento dei sintomi postmenopausali sarebbe opportuno ricorrere alla più bassa dose efficace per la durata più breve possibile (vedere anche sezione 4.4)

Vagifem può essere usato sia nelle donne con utero intatto che in quelle isterectomizzate.

Durante il trattamento, soprattutto nelle prime due settimane, può verificarsi un minimo assorbimento, ma, poichè i livelli plasmatici di estradiolo dopo le prime due settimane solitamente non superano quelli che si riscontrano nel periodo postmenopausale, l’aggiunta di un progestinico non viene raccomandata.

La terapia deve essere continuata solo fino a quando il beneficio ottenuto nell’alleviare gravi sintomi sia superiore al rischio.

Somministrazione

Aprire il blister dalla parte del pulsante.

Inserire l’applicatore nella vagina fino ad incontrare resistenza (8-10 cm).

Rilasciare la compressa premendo il pulsante.

Rimuovere l’applicatore e gettarlo via.

04.3 Controindicazioni

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Carcinoma della mammella in atto, pregresso o sospetto

Tumori maligni estrogeno-dipendenti in atto o sospetti (es. carcinoma endometriale)

Sanguinamenti genitali non diagnosticati o Iperplasia endometriale non trattata

Tromboembolismo venoso idiopatico pregresso o in atto (trombosi venosa profonda, embolia polmonare)

Ipersensibilità nota al principio attivo o ad uno degli eccipienti o Porfiria

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Per il trattamento dei sintomi della post menopausa, la terapia ormonale sostitutiva (TOS) deve essere iniziata solo se i sintomi sono tali da influire negativamente sulla qualità della vita. In tutti i casi, un’attenta analisi dei rischi e dei benefici deve essere eseguita almeno ogni anno e la TOS deve proseguire solo se i benefici superano i rischi.

Esame clinico/follow-up

Prima di iniziare o ricominciare una TOS, e’ opportuno valutare l’anamnesi personale e familiare completa. La visita generale e ginecologica (comprendente l’esame obiettivo della pelvi e delle mammelle) devono essere guidate dalla storia clinica e dalle controindicazioni ed avvertenze per l’uso del farmaco. Durante il trattamento si raccomanda di effettuare controlli clinici periodici la cui frequenza e natura deve essere adattata a ciascuna donna. Alle pazienti deve essere consigliato di riferire al proprio medico qualsiasi cambiamento nel loro seno (vedere di seguito il paragrafo “Tumore al seno”). Devono essere eseguite indagini cliniche, compresa la mammografia, in linea con i protocolli clinici correntemente accettati e le necessità cliniche del singolo caso.

Condizioni che richiedono un particolare controllo

Nel caso in cui una qualsiasi delle seguenti condizioni dovesse presentarsi, essersi manifestata precedentemente e/o essersi aggravata durante una gravidanza o un trattamento ormonale pregresso, sarebbe opportuno valutare attentamente la donna. E’ da considerare che tali condizioni possono ripresentarsi o aggravarsi durante il trattamento con Vagifem, in particolare:

Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosi

Anamnesi positiva o fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedi oltre)

Ipertensione

Epatopatie (es. adenoma epatico)

Diabete mellito con o senza complicanze vascolari

Colelitiasi

Emicrania o (severa) cefalea

Lupus eritematoso sistemico

Storia di iperplasia dell’endometrio (vedi oltre)

Epilessia

Asma

Otosclerosi

A causa della somministrazione per via topica del Vagifem e delle basse concentrazioni di estradiolo in esso contenute, la recidiva o l’aggravamento delle sopraccitate condizioni e’ meno probabile di quanto si osserva con il trattamento estrogenico sistemico.

Ragioni per una immediata sospensione della terapia

La terapia dovrebbe essere sospesa nel caso sussistano controindicazioni e nelle seguenti situazioni:

Ittero e deterioramento della funzione epatica

Incremento significativo della pressione arteriosa

Comparsa di cefalea tipo emicrania

Gravidanza

Iperplasia endometriale

Le donne con utero intatto con sanguinamenti anomali di eziologia incerta o le donne con utero intatto precedentemente trattate con estrogeni non bilanciati dovrebbero essere valutate attentamente al fine di individuare una possibile iperstimolazione/neoplasia maligna dell’endometrio prima di iniziare il trattamento con Vagifem.

Il rischio di iperplasia e di carcinoma endometriale è aumentato in seguito alla somministrazione per os di estrogeni da soli per periodi prolungati (vedere sezione 4.8). L’aggiunta di un progestinico per almeno 12 giorni del ciclo in donne non isterectomizzate, riduce notevolmente tale rischio.

La dose di estradiolo nel Vagifem e’ bassa ed il trattamento e’ locale. In alcune pazienti puo’ avvenire un modesto assorbimento sistemico. Comunque, il trattamento con Vagifem non si associa ad un aumentato rischio di iperplasia endometriale o di carcinoma uterino. Poiche’ durante trattamento topico estrogenico con Vagifem non si osservano effetti sistemici, la scelta dell’eventuale aggiunta di un progestinico è rimandata alla valutazione del medico.

In linea generale, la terapia estrogenica sostitutiva non dovrebbe essere prescritta per periodi superiori ad un anno senza effettuare un’altra valutazione clinica comprendente l’esame ginecologico.

Se dovessero comparire sanguinamenti da rottura e spotting nei primi mesi di trattamento o se tali episodi dovessero comparire dopo qualche tempo dall’inizio della terapia, o continuare dopo aver sospeso la terapia, deve essere accertata la causa di tali fenomeni; anche mediante la biopsia dell’endometrio volta ad escludere neoplasie maligne dell’endometrio.

Una stimolazione estrogenica non bilanciata può portare alla trasformazione premaligna o maligna di foci residui di endometriosi. L’aggiunta di progestinici alla TOS con soli estrogeni è pertanto raccomandata nelle donne sottoposte ad isterectomia per endometriosi, specialmente in caso di endometriosi residua.

Vagifem è una preparazione ad uso locale a basso dosaggio di estradiolo, pertanto la ricorrenza delle condizioni di seguito riportate è meno probabile rispetto ad un trattamento estrogenico sistemico.

Carcinoma mammario

Uno studio clinico randomizzato controllato verso placebo, il Women’s Health Initiative study (WHI) e studi epidemiologici compreso il Million Women Study (MWS) hanno evidenziato un incremento del rischio di carcinoma mammario nelle donne che avevano assunto per molti anni preparati a base di estrogeni, o combinazioni estro-progestiniche o tibolone per la TOS (vedere sezione 4.8). Per tutti i farmaci indicati nella TOS, un rischio in eccesso diventa evidente entro pochi anni di utilizzo e aumenta con la durata dell’assunzione ma ritorna allo stato iniziale entro pochi (al massimo cinque) anni dopo l’interruzione del trattamento.

Nel MWS, il rischio relativo di carcinoma mammario con gli estrogeni coniugati equini (CEE) o con l’estradiolo (E2) era più elevato quando veniva aggiunto un progestinico sia in regime sequenziale che in regime continuo indipendentemente dal tipo di progestinico. Non c’era alcuna evidenza di un diverso rischio tra le differenti modalità di somministrazione.

Nello studio WHI, la somministrazione combinata continua di estrogeno equino coniugato e di medrossiprogesterone acetato (CEE+MPA), è stata associata a tumori mammari che erano leggermente più estesi e presentavano più frequentemente metastasi nei linfonodi locali rispetto al placebo.

La TOS, specialmente quella a base di preparati combinati estro-progestinici, aumenta la densità delle immagini mammografiche che può interferire negativamente nell’individuazione radiologica del carcinoma mammario.

Tromboembolismo venoso

La TOS è associata con un maggior rischio relativo di sviluppare tromboembolismo venoso (VTE), cioè trombosi venosa profonda o embolia polmonare.

Uno studio randomizzato controllato e alcuni studi epidemiologici hanno evidenziato in donne sottoposte a TOS, un aumento del rischio di 2-3 volte rispetto alle donne non utilizzatrici di TOS. In queste ultime si stima che il numero di casi di tromboembolismo venoso che si verificheranno in un periodo di 5 anni sia di circa 3 casi per 1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni, e di 8 per 1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni. Si stima che in donne sane che fanno uso di TOS per 5 anni il numero di casi addizionali di tromboembolismo venoso su un periodo di 5 anni sia di 2-6 casi (miglior stima

= 4) per 1000 donne di età 50-59 anni e 5-15 casi (miglior stima = 9) per 1000 donne di età 60-69 anni. Il verificarsi di tali eventi è più probabile nel primo anno di TOS che negli anni successivi.

Fattori di rischio di tromboembolismo venoso generalmente riconosciuti includono:

una storia familiare o personale, l’obesità grave (BMI > 30 kg/m2)

il lupus eritematoso sistemico.

Non c’è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nel tromboembolismo venoso

Pazienti con una storia di tromboembolismo venoso o con stati trombofilici accertati hanno un maggior rischio di tromboembolismo venoso. La TOS puo’ aumentare tale rischio. Un’anamnesi personale o familiare positiva per episodi tromboembolici, oppure per aborti spontanei ricorrenti, dovrebbe essere ben valutata al fine di escludere una predisposizione alla trombosi. Finchè non sia stata effettuata una valutazione completa dei fattori trombofilici o iniziata una terapia anticoagulante, il ricorso alla TOS in tali donne deve essere considerato come controindicato. Le donne già in trattamento con anticoagulanti richiedono un accertamento accurato del rapporto rischio/beneficio della TOS.

Il rischio di tromboembolismo venoso può essere temporaneamente aumentato in caso di immobilizzazione prolungata, traumi o chirurgia maggiore. Come in tutti i pazienti, nel periodo post-operatorio va posta particolare attenzione alle misure di profilassi atte a prevenire gli episodi di tromboembolismo venoso conseguente ad interventi chirurgici. Quando si prevede un’immobilizzazione prolungata a seguito di interventi di chirurgia elettiva, particolarmente di chirurgia addominale o di chirurgia ortopedica degli arti inferiori, si dovrebbe considerare la sospensione temporanea della TOS se possibile 4-6 settimane prima dell’intervento. La TOS non dovrebbe riprendere se non dopo la completa mobilizzazione della donna.

Se si sviluppa una tromboembolia venosa dopo l’inizio della terapia, il farmaco deve essere sospeso. Alle donne deve essere raccomandato di contattare immediatamente il proprio medico, qualora si presentino sintomi riferibili a tromboembolismo venoso (ad esempio arto inferiore gonfio e dolente, dolore toracico improvviso, dispnea).

Patologia cardiaca coronarica (CAD)

Gli studi randomizzati controllati non evidenziano alcun beneficio cardiovascolare nel trattamento combinato continuo con estrogeni coniugati e medrossiprogeserone acetato (MPA). Due studi clinici di grandi dimensioni (WHI e HERS ovvero Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) mostrano un possibile aumento del rischio di morbilità cardiovascolare nel primo anno di trattamento e nessun beneficio complessivo. Per altri tipi di TOS ci sono soltanto dati limitati provenienti da studi randomizzati controllati che hanno esaminato gli effetti sulla morbilità o mortalità cardiovascolare. Pertanto, è da accertare se tali conclusioni si possano estendere anche a TOS con altri prodotti.

Ictus

Uno studio clinico randomizzato di grandi dimensioni (WHI-trial) ha mostrato, come effetto secondario, un aumentato rischio di ictus ischemico in donne sane durante terapia combinata continua con estrogeni coniugati e MPA. Nelle donne non trattate con TOS, si stima che il numero di casi di ictus che si possono verificare in un periodo di 5 anni sia di circa 3 per 1000 donne di 50-

59 anni e 11 per 1000 donne di 60-69 anni. Si stima che per le donne che usano estrogeni coniugati e MPA per 5 anni, il numero di casi aggiuntivi sia compreso tra 0 e 3 (stima migliore = 1) per 1000 donne di 50-59 anni e tra 1 e

9 (stima migliore = 4) per 1000 donne di 60-69 anni. Non è noto se tale incremento del rischio si estenda anche a TOS con altri prodotti.

Carcinoma ovarico

In alcuni studi epidemiologici è stato dimostrato che una TOS di lunga durata (almeno 5-10 anni) con soli estrogeni in donne isterectomizzate si associa ad un aumentato rischio di carcinoma ovarico. Non è certo se una TOS di lunga durata con prodotti combinati comporti un rischio diverso da quello presente con soli estrogeni.

Demenza

Non c’è un’evidenza conclusiva di un miglioramento della funzione cognitiva. Dallo studio WHI c’è una qualche evidenza di un aumentato rischio di probabile demenza in donne che iniziano un trattamento continuo combinato con estrogeni coniugati (CEE) + MPA dopo i 65 anni. Non è noto se questi risultati possono applicarsi alle donne più giovani in post menopausa o ad altri prodotti per la TOS.

Altre condizioni

Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica, e quindi è opportuno monitorare attentamente le donne affette da cardiopatie o nefropatie. Le donne con insufficienza renale terminale dovrebbero essere osservate con particolare attenzione poiché è lecito attendersi un aumento delle concentrazioni circolanti delle sostanze attive contenute in Vagifem.

Altre condizioni

Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere attentamente seguite durante tutto il periodo della terapia estrogenica o della TOS. Poiché, in questa condizione, sono stati riportati casi di forte incremento delle concentrazioni plasmatiche di trigliceridi e conseguente pancreatite a seguito di terapia estrogenica.

Gli estrogeni aumentano i livelli di TBG, la globulina legante gli ormoni tiroidei, con conseguente aumento dei livelli circolanti di ormoni tiroidei totali, misurato come iodio legato alle proteine (PBI), i livelli di T4 (mediante cromatografia su colonna o dosaggio radioimmunologico) o i livelli di T3 (mediante dosaggio radioimmunologico). La captazione su resina di T3 è ridotta: ciò riflette l’incremento della TBG. Le frazioni libere di T4 e T3 restano inalterate. Nel siero possono essere aumentate anche altre proteine di legame sieriche come la globulina legante i corticosteroidi (CBG), la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), inducendo un aumento dei livelli circolanti di corticosteroidi e ormoni sessuali, rispettivamente. Le concentrazioni degli ormoni liberi o biologicamente attivi sono inalterate. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato dell’angiotensinogeno/renina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina).

Informazioni su alcuni eccipienti di Vagifem

Vagifem contiene lattosio: i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi, o da malassorbimento di glucosio/galattosio non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Poiché le basse dosi di estradiolo contenute in Vagifem vengono somministrate per via locale, non ci si attendono interazioni di rilevanza clinica.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Vagifem non è indicato durante la gravidanza.

Se una gravidanza inizia durante il trattamento con Vagifem, il trattamento deve essere sospeso immediatamente.

I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici su esposizioni fetali involontarie agli estrogeni indicano che non sussistono effetti teratogeni o fetotossici.

Allattamento

Vagifem non è indicato durante l’allattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Nessun effetto conosciuto.

04.8 Effetti indesiderati

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Piu’ di 640 pazienti sono state trattate con Vagifem in diversi trials clinici, comprese oltre 200 pazienti trattate per 28-64 settimane. Gli eventi avversi sicuramente correlati alla somministrazione di estrogeni che si presentavano con incidenza elevata nel gruppo in trattamento rispetto alle pazienti non trattate (placebo), vengono classificati come Comuni (>1/100; <1/10).

La percentuale di riscontro spontaneo di eventi avversi correlati al Vagifem e’ di circa 1 caso per 10.000 pazienti/anno. Gli eventi avversi per i quali nei trials clinici non e’ stata riscontrata una frequenza aumentata, ma che sono stati spontaneamente riportati e che su parere unanime sono da considerare possibilmente correlati al trattamento con Vagifem sono quindi classificati come Molto rari (<1/10,000).

L’esperienza post-marketing non e’ soggetta a segnalazioni, soprattutto per le reazioni avverse lievi e gia’ riconosciute. Le frequenze presentate dovrebbero pertanto essere interpretate alla luce di quanto sopra riportato.

Le reazioni farmacologiche avverse maggiormente riportate sono: sanguinamenti e disturbi vaginali. Gli eventi avversi correlati alla terapia estrogenica, quali il dolore mammario, l’edema periferico ed i sanguinamenti postmenopausali sono presenti molto probabilmente solo all’inizio del trattamento con Vagifem.

Disturbo per apparato	Molto comune >1/10	Comune >1/100; <1/10	Non comune >1/1,000; <1/100	Raro >1/10,000; <1/1,000
Infezioni e infestazioni	Candidiasi genitale o vaginite, vedi anche Disordini del sistema riproduttivo e della mammella
Neoplasie benigne e maligne e non specificate (comprese cisti e polipi)				Carcinoma mammario e dell’endometrio* (vedi oltre)
Alterazioni del sistema immunitario				Ipersensibilita’, non specifica
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione				Ritenzione idrica, vedi anche Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione
Disturbi psichiatrici				Insonnia e depressione
Alterazioni del sistema nervoso	Cefalea			emicrania aggravata
Alterazioni del sistema vascolare				Trombosi venosa profonda
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale	Nausea, Dolore addominale, distensione o malessere addominale, vomito, flatulenza			Diarrea
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo				Orticaria, rash eritematoso, rash non specifico, rash pruriginoso, prurito genitale
Disordini del sistema riproduttivo e della mammella	Emorragia vaginale, sanguinamenti o disturbi vaginali; Edema della mammella, ingrandimento, dolore o tensione mammaria			Iperplasia endometriale, irritazione, dolore vaginale, vaginismo, ulcerazione vaginale vedi anche infezioni e infestazioni
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione	Edema periferico			Inefficacia del farmaco
In fase di valutazione				Incremento ponderale, incremento della concentrazioni ematiche di estrogeni

Le seguenti reazioni avverse sono state riportate in associazione con il trattamento estrogenico:

- Infarto del miocardio e malattie cardiache

- Colelitiasi

- Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare, prurito

- Candidiasi vaginale

- Rischiodi sviluppare un carcinoma endometriale (vedere sezione 4.4),

- iperplasia endometriale o aumento delle dimensioni dei fibromi uterini*

- tromboembolismo venoso

- Insonnia

- Epilsessia

- Disordini della libido

- Peggioramento dell’asma

- Probabile demenza (vedere sezione 4.4)

* In donne non isterectomizzate Le seguenti reazioni avverse sono state riportate con la terapia ormonale sostitutiva (TOS) a base di estrogeni o estroprogestinici per via sistemica:

*Carcinoma mammario

In accordo con le evidenze provenienti da un gran numero di studi epidemiologici e da uno studio randomizzato controllato verso placebo, il Women’s Health Initiative (WHI), il rischio complessivo di carcinoma mammario aumenta con l’aumentare della durata d’uso della TOS nelle pazienti in trattamento ed in quelle che l’hanno usata di recente.

Per la TOS con i soli estrogeni, si stima che il rischio relativo (RR) evidenziato da una ri-analisi dei dati originali provenienti da 51 studi epidemiologici (nei quali più dell’80% delle terapie ormonali sostitutive erano con soli estrogeni) e provenienti dallo studio epidemiologico Million Women Study (MWS), è simile a 1.35 (95%CI 1.21- 1.49) e 1.30 (95%CI 1.21 – 1.40) rispettivamente.

Per la TOS combinata con estrogeni più progestinici, numerosi studi epidemiologici hanno riportato un rischio complessivo più elevato di carcinoma mammario rispetto la terapia con i soli estrogeni.

Lo studio MWS ha riportato che, rispetto alle donne che non hanno mai effettuato la terapia, l’utilizzo di vari tipi di TOS combinate estro-progestiniche era associato con un più elevato rischio di carcinoma mammario (RR=2.00, 95%CI:1.88 – 2.12) rispetto l’utilizzo di soli estrogeni (RR=1.30, 95%CI: 1.21 – 1.40) o l’utilizzo del tibolone (RR=1.45; 95%CI 1.25 – 1.68).

Lo studio WHI ha riportato un rischio stimato di 1.24 (95%CI 1.01 – 1.54) dopo 5,6 anni di trattamento con la TOS combinata estro-progestinica (CEE+MPA) in tutte le utilizzatrici rispetto al placebo.

I rischi assoluti calcolati dagli studi MWS e WHI sono riportati di seguito:

Il MWS ha stimato, sulla base dell’incidenza media conosciuta del carcinoma mammario nei paesi sviluppati, che:

• Per le donne che non usano la TOS, ci si attende che circa 32 donne ogni 1000 abbiano diagnosticato un carcinoma mammario tra i 50 e i 64 anni. Per 1000 donne che usano o hanno usato di recente la TOS, il numero di casi addizionali durante il corrispondente periodo sarà:

Per le utilizzatrici della terapia sostitutiva con i soli estrogeni

Tra 0 e 3 (stima migliore=1.5) per un uso di 5 anni

Tra 3 e 7 (stima migliore=5) per un uso di 10 anni.

Per le utilizzatrici di TOS combinata estrogeni più progestinici

tra 5 e 7 (stima migliore=6) per un uso di 5 anni

tra 18 e 20 (stima migliore=19) per un uso di 10 anni

Lo studio WHI ha stimato che dopo 5,6 anni di follow-up di donne tra i 50 ed i 79 anni, 8 casi di carcinoma mammario invasivo in più ogni 10.000 donne/anno sarebbero dovuti alla TOS combinata estro-progestinica (CEE+MPA). In accordo ai calcoli estrapolati dai dati dello studio clinico, si stima che:

* Per 1000 donne nel gruppo placebo,

o circa 16 casi di carcinoma mammario invasivo sarebbero diagnosticati entro 5 anni

* Per 1000 donne che hanno utilizzato TOS combinata estrogeni+progestinici (CEE+MPA), il numero di casi aggiuntivi sarebbero

Tra 0 e 9 (stima migliore=4) per un uso di 5 anni

Il numero di casi aggiuntivi di carcinoma mammario in donne che utilizzano la TOS è per in linea di massima simile per tutte le donne che iniziano TOS indipendentemente dall’età di inizio della terapia (tra i 45 ed i 65) (vedere sezione 4.4).

Carcinoma endometriale

In donne con utero intatto, il rischio di iperplasia endometriale e di carcinoma endometriale aumenta con l’aumentare della durata dell’utilizzo di estrogeni non bilanciati. In accordo con i dati degli studi epidemiologici, la stima migliore del rischio è che per le donne che non usano la TOS ci si aspetta che siano diagnosticati circa 5 casi di carcinoma endometriale ogni mille donne di età compresa tra i 50 ed i 65 anni. A seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeni, l’aumento del rischio di carcinoma endometriale riportato nelle donne che utilizzano estrogeni non bilanciati è da 2 a 12 volte maggiore, rispetto a coloro che non ne fanno uso.

Aggiungendo un progestinico alla terapia con soli estrogeni, si riduce notevolmente tale elevato rischio.

**Tromboembolismo venoso come trombosi venosa profonda alle gambe o pelvica ed embolia polmonare, è molto più frequente tra le utilizzatrici di terapia ormonale sostitutiva rispetto alle non utilizzatrici Per maggiori informazioni vedere sezione 4.3 Controindicazioni e 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego.

04.9 Sovradosaggio

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Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

Vagifem è concepito per un trattamento locale intravaginale. La dose di estradiolo è talmente bassa che per avvicinarsi alla dose solitamente usata per uso sistemico bisognerebbe somministrare un considerevole numero di compresse. Il trattamento deve essere sintomatico.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Gruppo farmacoterapeutico: Estrogeni naturali e semisintetici non associati ATC G03CA03

Estrogeni naturali e semisintetici, semplici (per uso vaginale).

La formulazione attiva, il 17β-estradiolo di sintesi, è chimicamente e biologicamente identica all’estradiolo umano endogeno.

Il 17β-estradiolo endogeno induce e mantiene le caratteristiche sessuali femminili secondarie e primarie. L’effetto biologico del 17β-estradiolo viene espletato attraverso una serie di recettori specifici. Il complesso steroide recettore si lega al DNA cellulare ed induce la sintesi di specifiche proteine.

La maturazione dell’epitelio vaginale dipende dagli estrogeni. Questi aumentano il numero delle cellule superficiali ed intermedie rispetto alle cellule basali.

Gli estrogeni mantengono il pH vaginale a meno di 4.5 che favorisce la crescita della normale flora batterica, con predominanza del Lactobacillus Döderlein.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Un farmaco estrogenico viene ben assorbito attraverso la cute, le mucose ed il tratto gastrointestinale. La somministrazione vaginale degli estrogeni elude la prima tappa metabolica. E’ stato effettuato uno studio a singolo centro randomizzato, a doppio cieco con cross-over a doppio periodo per valutare la farmacocinetica di Vagifem. Dopo somministrazione di una dose singola di Vagifem le concentrazioni plasmatiche massime erano di circa 175 pmol/L (48 pg/ml). Dopo 14 giorni di trattamento, e’ possibile rinvenire solo un assorbimento marginale del 17β-estradiolo, con livelli medi compresi nel range postmenopausale. Un altro studio su pazienti piu’ giovani, eta’ media 52 anni, ha dimostrato che l’applicazione vaginale di Vagifem per 12 settimane induceva una Cmax media di estradiolo di 50 pg/ml e non si osservava accumulo significativo di estradiolo in termini di AUC0-24 (Vedi Tabella 1). Le concentrazioni medie di 17β-estradiolo in ciascun punto della curva rientravano nel range postmenopausale normale. Tabella 1

Parametri farmacocinetici medi (β deviazione standard) per l’estradiolo

	Periodo
	Settimana 0	Settimana 2	Settimana 12
PK Parameter
AUC (pg.hr/ml)	538 (β265)	567 (β246)	563 (β341)
C_max (pg/ml)	51 (β34)	47 (β21)	49 (β27)

I livelli di estrone osservati durante le 12 settimane di trattamento con Vagifem non hanno dimostrato alcun accumulo ed i valori riscontrati rientravano nel range postmenopausale normale. I metaboliti degli estrogeni sono escreti principalmente nelle urine come glucuronidi e solfati.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Poiché il 17β-estradiolo è una sostanza ben nota, descritta nella letteratura farmacotossitologica, non sono stati effettuati ulteriori studi.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Compressa: Ipromellosa Lattosio monoidrato Amido di mais Magnesio stearato

Film di rivestimento: Ipromellosa Macrogol 6000

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente

06.3 Periodo di validità

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3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservare al di sopra dei 25°C. Non conservare in frigorifero. Conservare il contenitore nell’imballaggio esterno.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Ciascuna compressa è disposta in un applicatore monouso semplice da usare di polietilene/polipropilene. Gli applicatori sono confezionati in blister di PVC/alluminio.

Ogni confezione contiene 3 blister costituiti ciascuno da 5 applicatori contenenti le compresse.