Corezor: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Corezor 10 mg (Rosuvastatina Sale Di Calcio + Ezetimibe): sicurezza e modo d’azione

Corezor 10 mg (Rosuvastatina Sale Di Calcio + Ezetimibe) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Ipercolesterolemia

COREZOR è indicato, in aggiunta alla dieta, nel trattamento dell’ipercolesterolemia primaria come terapia sostitutiva in pazienti adulti adeguatamente controllati con i singoli principi attivi somministrati contemporaneamente allo stesso dosaggio dell’associazione fissa, ma come prodotti separati.

Corezor 10 mg: come funziona?

Ma come funziona Corezor 10 mg? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Corezor 10 mg

Categoria farmacoterapeutica: sostanze modificatrici dei lipidi; inibitori della HMG CoA reduttasi in associazione con altre sostanze modificatrici dei lipidi

Codice ATC: C10BA06

Rosuvastatina

Meccanismo d’azione

La rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l’enzima limitante della velocità di conversione da 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A in mevalonato, un precursore del colesterolo. Il sito d’azione primario della rosuvastatina è il fegato, l’organo bersaglio per l’abbassamento del colesterolo.

La rosuvastatina aumenta il numero dei recettori epatici per le LDL presenti sulla superficie cellulare, incrementando la captazione e il catabolismo delle LDL, e inibisce la sintesi epatica delle VLDL, riducendo di conseguenza il numero totale delle particelle VLDL e LDL.

Effetti farmacodinamici

La rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo-LDL, di colesterolo totale e dei trigliceridi, e aumenta il colesterolo-HDL. Inoltre diminuisce anche la ApoB, il colesterolo non HDL, il colesterolo VLDL, i trigliceridi VLDL e aumenta la ApoA-I (vedere la Tabella 1). La rosuvastatina diminuisce inoltre il rapporto colesterolo LDL/colesterolo HDL, il rapporto colesterolo totale/colesterolo HDL, il rapporto colesterolo non HDL/colesterolo HDL e il rapporto ApoB/ApoA-I.

Relazione dose/risposta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (Tipo IIa e IIb)

(Variazione della media percentuale aggiustata rispetto ai valori basali)

Dose N C-LDL C-Totale C-HDL TG C non HDL ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 mg 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 mg 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 mg 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 mg 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

Un effetto terapeutico viene riscontrato nell’arco di una settimana dall’inizio del trattamento, ed esso raggiunge il 90% della sua risposta massima in due settimane. Il valore massimo è generalmente raggiunto in 4 settimane, dopo le quali la risposta si mantiene costante.

Ezetimibe

L’ezetimibe è una nuova classe di farmaci ipolipemizzanti che inibiscono selettivamente l’assorbimento intestinale del colesterolo e degli steroli vegetali correlati. L’ezetimibe è attivo a livello orale e ha un

meccanismo di azione che differisce da quello di altri farmaci che riducono il colesterolo (per esempio le statine, i sequestranti di acidi biliari [resine], derivati dell’acido fibrico e stanoli vegetali). Il bersaglio molecolare dell’ezetimibe è il trasportatore degli steroli, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), che è responsabile dell’assorbimento intestinale del colesterolo e dei fitosteroli.

L’ezetimibe si localizza a livello dell’orletto a spazzola dell’intestino tenue e inibisce l’assorbimento del colesterolo, determinando una riduzione del passaggio del colesterolo intestinale al fegato; le statine riducono la sintesi del colesterolo nel fegato e, in congiunzione, questi due distinti meccanismi forniscono una riduzione complementare del colesterolo. In uno studio clinico della durata di 2 settimane in 18 pazienti ipercolesterolemici, l’ezetimibe ha inibito l’assorbimento del colesterolo del 54% rispetto al placebo.

È stata eseguita una serie di studi preclinici per determinare la selettività dell’ezetimibe nell’inibizione dell’assorbimento del colesterolo. L’ezetimibe ha inibito l’assorbimento del [14C]-colesterolo senza alcun effetto sull’assorbimento di trigliceridi, acidi grassi, acidi biliari, progesterone, etinilestradiolo, o di vitamine liposolubili A e D.

Studi epidemiologici hanno stabilito che la morbilità e la mortalità cardiovascolare variano direttamente in relazione al livello di colesterolo totale e colesterolo LDL e inversamente al livello di colesterolo HDL. La somministrazione di ezetimibe con una statina è efficace nel ridurre il rischio di eventi cardiovascolari nei pazienti con malattia cardiaca coronarica e storia di evento SCA.

Co-somministrazione di rosuvastatina e ezetimibe

Efficacia Clinica

Uno studio clinico randomizzato di sei settimane, in doppio cieco e a gruppi paralleli, ha valutato la sicurezza e l’efficacia dell’ezetimibe (10 mg) in concomitanza ad una terapia stabile di rosuvastatina contro un aumento graduale di rosuvastatina da 5 a 10 mg o da 10 a 20 mg (n=440). Dati aggregati hanno dimostrato che l’ezetimibe somministrata in aggiunta a 5 mg o 10 mg di rosuvastatina riduce il colesterolo LDL del 21%. Al contrario, raddoppiare la dose di rosuvastatina a 10 o 20 mg riduce il colesterolo LDL del 5,7% (con la differenza tra gruppi del 15,2%, p <0,001). Individualmente, l’ezetimibe, in aggiunta a 5 mg di rosuvastatina, ha ridotto il colesterolo LDL più di quanto abbiano fatto 10 mg di rosuvastatina (12,3% di differenza, p <0,001), e l’ezetimibe, in aggiunta a 10 mg di rosuvastatina, ha ridotto il colesterolo LDL più di quanto abbiano fatto 20 mg di rosuvastatina (differenza del 17,5%, p <0,001).

È stato condotto uno studio randomizzato di 6 settimane per valutare l’efficacia e la sicurezza di 40 mg di rosuvastatina da sola o in combinazione con 10 mg di ezetimibe in pazienti ad alto rischio di cardiopatie coronariche (n=469). Un numero significativamente più alto di pazienti trattati con rosuvastatina/ezetimibe, ha raggiunto i livelli di colesterolo LDL fissati dal programma ATP III rispetto alla sola rosuvastatina (<100 mg/dl, 94,0% contro 79,1%, p <0,001). Rosuvastatina 40 mg sono risultati efficaci nel migliorare il profilo lipidico aterogenico in questa popolazione ad alto rischio.

Uno studio in aperto randomizzato, della durata di 12 settimane, ha analizzato il livello di riduzione delle LDL in ciascun braccio di trattamento (rosuvastatina 10 mg più ezetimibe 10 mg, rosuvastatina 20 mg/ezetimibe 10 mg, simvastatina 40/ezetimibe 10 mg, simvastatina 80/ezetimibe 10 mg). La riduzione dai livelli iniziali è stata del 59,7% con le combinazioni di rosuvastatina a bassa dose, significativamente superiore rispetto alle combinazioni a basse dosi di simvastatina, 55,2% (p<0,05). Il trattamento con la combinazione di rosuvastatina ad alta dose ha ridotto il livello di colesterolo LDL del 63,5% rispetto alla riduzione del 57,4% con la combinazione di simvastatina ad alta dose (p<0,001).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea per i Medicinali ha esentato dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con

COREZOR in tutti i sottoinsiemi della popolazione pediatrica in caso di trattamento di elevati livelli di colesterolo (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).


Corezor 10 mg: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Corezor 10 mg, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Corezor 10 mg

Terapia con combinazione di rosuvastatina e ezetimibe

L’uso concomitante di 10 mg di rosuvastatina e 10 mg di ezetimibe ha determinato un incremento pari a 1,2 volte dell’AUC della rosuvastatina in soggetti ipercolesterolemici. Un’interazione farmacodinamica, in termini di reazioni avverse, tra rosuvastatina e ezetimibe non può essere esclusa.

Rosuvastatina

Assorbimento: La massima concentrazione di rosuvastatina plasmatica è raggiunta dopo circa 5 ore dalla somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa 20%.

Distribuzione: La rosuvastatina è assorbita ampiamente dal fegato, che è il sito primario della sintesi del colesterolo e di eliminazione del C-LDL. Il volume di distribuzione della rosuvastatina è di circa 134 L. Circa il 90% della rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, soprattutto l’albumina.

Eliminazione: Circa il 90% della dose di rosuvastatina viene eliminata immutata tramite le feci (che consiste in sostanza attiva assorbita e non assorbita) e la parte rimanente è eliminata tramite le urine. Circa il 5% è eliminata nelle urine in forma immutata. L’emivita di eliminazione dal plasma è di circa 19 ore. L’emivita di eliminazione non aumenta a dosi più alte. La media geometrica dell’eliminazione plasmatica è di circa 50 litri/ora (coefficiente di variazione 21,7%).

Come per altri inibitori delle HMG-CoA reduttasi, la captazione epatica di rosuvastatina coinvolge il trasportatore di membrana OATP-C. Questo trasportatore è molto importante per l’eliminazione epatica della rosuvastatina.

Linearità:

L’esposizione sistemica alla rosuvastatina aumenta in proporzione al dosaggio. Non ci sono variazioni nei parametri farmacocinetici in seguito alla somministrazione di dosi giornaliere multiple.

Popolazioni Speciali

Età e Sesso:

Non è stato riscontrato alcun effetto clinicamente rilevante dell’età e del sesso sulla farmacocinetica della rosuvastatina negli adulti. La farmacocinetica della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote era simile a quella dei volontari adulti (vedere “Popolazìone Pedìatrìca” dì seguìto).

Razza:

Studi farmacocinetici mostrano un aumento di circa 2 volte dei valori mediani dell’AUC e della Cmax in soggetti asiatici (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) rispetto ai caucasici; soggetti asiatici indiani mostrano un aumento di circa 1,3 volte dei valori mediani dell’AUC e della Cmax. Un’analisi di farmacocinetica di popolazione non rivela nessuna differenza clinicamente significativa nella farmacocinetica tra gruppi caucasici e neri.

Insufficienza Renale:

In uno studio su soggetti con un grado variabile di compromissione renale, malattia renale da lieve a moderata non ha avuto influenza sulla concentrazione plasmatica di rosuvastatina o del metabolita N-desmetil. Soggetti con compromissione grave (CrCl <30 ml/min) hanno mostrato un incremento pari a 3 volte nella concentrazione plasmatica e pari a 9 volte nella concentrazione del metabolita N-desmetil rispetto ai volontari sani. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario della rosuvastatina, nei soggetti in emodialisi, sono risultate del 50% più alte rispetto a quelle dei volontari sani.

Insufficienza Epatica:

In uno studio su soggetti con grado variabile di compromissione epatica non c’è evidenza di aumento nell’esposizione alla rosuvastatina in pazienti con punteggi Child-Pugh pari o minori di 7. In ogni caso, due soggetti con punteggi Child-Pugh di 8 e 9 hanno mostrato un incremento nell’esposizione sistemica di almeno 2 volte rispetto a soggetti con punteggi minori di Child-Pugh.

Non vi sono dati su soggetti con punteggio Child-Pugh superiore a 9.

Polimorfismo genetico:

Popolazione Pediatrica:

Due studi farmacocinetici con rosuvastatina (somministrata in compresse) in pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età fra 10 e 17 anni o tra 6 e 17 anni (per un totale di 214 pazienti) ha dimostrato che l’esposizione nei pazienti pediatrici è comparabile o inferiore a quella nei pazienti adulti. L’esposizione a rosuvastatina è stata prevedibile rispetto al dosaggio e al tempo durante un periodo di due anni.

Ezetimibe

Assorbimento: Dopo la somministrazione orale, l’ezetimibe viene rapidamente assorbito e coniugata ampiamente con un glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimibe- glucuronide). I valori medi delle concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) si raggiungono in 1 o 2 ore con la combinazione ezetimibe- glucuronide e in 4- 12 ore con l’ezetimibe. La biodisponibilità assoluta dell’ezetimibe non può essere determinata, poiché il composto è virtualmente insolubile in una soluzione acquosa adatta all’iniezione.

Una concomitante somministrazione di cibo (pasti ad alto contenuto di grassi o non grassi) non ha effetto sulla biodisponibilità orale dell’ezetimibe. L’ezetimibe può essere somministrata a stomaco vuoto o pieno.

Distribuzione: Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide sono legati alle proteine del plasma umano per il 99,7% e per l’88-92%, rispettivamente.

Biotrasformazione:

L’ezetimibe viene metabolizzata nell’intestino tenue e nel fegato tramite coniugazione a glucuronide (una reazione di fase II) con conseguente escrezione biliare. Un metabolismo ossidativo minimo (una reazione di fase I) è stato osservato in tutte le specie valutate. L’ezetimibe e l’ezetimibe- glucuronide sono i principali composti farmaco-derivati individuati nel plasma, e costituiscono rispettivamente dal 10 al 20% e dall’80 al 90% del farmaco totale nel plasma. Sia l’ezetimibe che l’ezetimibe-glucuronide vengono eliminati lentamente dal plasma con l’evidenza di un significativo ciclo enteroepatico. L’emivita di ezetimibe e ezetimibe-glucuronide è di circa 22 ore.

Eliminazione: A seguito di somministrazione orale di ezetimibe 14C (20 mg) nell’uomo, l’ezetimibe totale è risultato essere responsabile di circa il 93% della radioattività totale nel plasma. Circa il 78% e l’11% della

radioattività somministrata è stata rinvenuta nelle feci e nelle urine rispettivamente, in un periodo di raccolta di 10 giorni. Dopo 48 ore, non ci sono livelli rilevabili di radioattività nel plasma.

Popolazioni Speciali

Età e Sesso:

Le concentrazioni plasmatiche dell’ezetimibe totale sono di circa 2 volte più elevate negli anziani (età ? 65 anni), rispetto ai giovani (tra i 18 e i 45 anni). La riduzione del C-LDL e il profilo di sicurezza sono paragonabili tra gli anziani e i giovani trattati con l’ezetimibe. Pertanto, nessun aggiustamento nel dosaggio è necessario nei soggetti anziani. Le concentrazioni plasmatiche dell’ezetimibe totale sono leggermente superiori (circa il 20%) nelle donne che negli uomini. La riduzione del C-LDL e il profilo di sicurezza sono paragonabili tra gli uomini e le donne trattati con ezetimibe. Perciò, anche in base al sesso, non risulta necessario un aggiustamento del dosaggio.

Insufficienza Renale:

Dopo una singola dose di 10 mg di ezetimibe nei pazienti con malattia renale grave (n=8; media CrCl ?30 ml/min/1,73m2), l’AUC media dell’ezetimibe totale è aumentata di circa 1,5 volte rispetto ai soggetti sani (n=9). Questo risultato non è considerato clinicamente significativo. Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario per pazienti con compromissione renale. Un ulteriore paziente in questo studio (in fase post-trapianto renale e trattato con terapia farmacologica multipla, comprendente la ciclosporina) ha mostrato un’esposizione all’ezetimibe totale 12 volte maggiore.

Insufficienza Epatica:

A seguito della somministrazione di una singola dose di 10 mg di ezetimibe, l’AUC media per l’ezetimibe totale è aumentata di circa 1,7 volte nei pazienti affetti da insufficienza epatica lieve (punteggio Child Pugh 5 o 6), rispetto ai soggetti sani. In uno studio della durata di 14 giorni a dose multiple (10 mg al giorno) in pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio Child Pugh da 7 a 9), l’AUC media per l’ezetimibe totale è aumentata di circa 4 volte nel Giorno 1 e nel Giorno 14 rispetto ai soggetti sani. Nessun aggiustamento nel dosaggio è necessario per i pazienti con insufficienza epatica lieve. COREZOR non è raccomandato nei soggetti con insufficienza epatica moderata o grave (punteggio Child Pugh maggiore di 9), in quanto in questi pazienti non sono noti gli effetti derivanti dall’aumento dell’esposizione all’ezetimibe (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione Pediatrica:

La farmacocinetica di ezetimibe è simile nei bambini ?6 anni e negli adulti. I dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica <6 anni di età non sono disponibili. L’esperienza clinica in pazienti pediatrici e in pazienti adolescenti comprende pazienti con IF omozigote, IF eterozigote, o sitosterolemia.


Corezor 10 mg: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Corezor 10 mg agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Corezor 10 mg è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Corezor 10 mg: dati sulla sicurezza

Negli studi di co-somministrazione con ezetimibe e con statine, gli effetti tossici osservati sono stati essenzialmente quelli tipicamente associati alle statine. Alcuni degli effetti tossici sono stati più marcati rispetto a quelli osservati durante il trattamento con le statine da sole. Questo è attribuito alle interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche nella terapia di co- somministrazione. Nessuna di queste interazioni è stata riscontrata negli studi clinici. Le miopatie sono state riscontrate nei ratti solo dopo l’esposizione a dosi diverse volte maggiori rispetto alle dosi terapeutiche umane (circa 20 volte i livelli dell’AUC per le statine e dai 500 alle 2000 volte i livelli dell’AUC per i metaboliti attivi).

In una serie di analisi in vivo e in vitro l’ezetimibe, somministrata da sola o con le statine, non ha mostrato

potenziale genotossico. I test sulla cancerogenicità dell’ezetimibe sono stati negativi. La co- somministrazione di ezetimibe e statine non è teratogena nei ratti. Nei conigli in stato di gravidanza sono state riscontrate un piccolo numero di deformazioni scheletriche (torace e vertebre caudali fuse, numero ridotto di vertebre caudali).

Rosuvastatina: Dati preclinici non rivelano un particolare pericolo per l’uomo in base agli studi convenzionali di sicurezza farmacologica e genotossicità e potenziale carcinogenico. Studi specifici per gli effetti sull’ hERG non sono stati valutati. Le reazioni avverse non sono state osservate negli studi clinici, ma riscontrate negli studi su animali con livelli di esposizione simili a quelli clinici, come indicato di seguito: in studi di tossicità a dosi ripetute sono state osservate alterazioni epatiche istopatologiche probabilmente dovute all’azione farmacologica della rosuvastatina nel topo, nel ratto e in misura minore con effetti sulla cistifellea nei cani, ma non nelle scimmie. Inoltre, è stata osservata tossicità testicolare nelle scimmie e nei cani con dosaggi più alti. La tossicità riproduttiva è stata evidente nei ratti, con cucciolate di ridotte dimensioni, peso e sopravvivenza della prole, osservata alle dosi tossiche materne, dove esposizioni sistemiche sono state di diverse volte superiori rispetto al livello di esposizione terapeutico.

Ezetimibe: Gli studi sulla tossicità cronica di ezetimibe sugli animali non hanno identificato organi bersaglio per gli effetti tossici. Nei cani trattati con ezetimibe (?0,03 mg/kg/giorno) per 4 settimane la concentrazione del colesterolo nella bile cistica è aumentata di un fattore che varia da 2,5 a 3,5. Tuttavia, in uno studio di un anno in cani a cui sono state somministrate dosi fino a 300 mg/kg/giorno non sono stati osservati aumenti nell’incidenza della colelitiasi o di altri effetti epatobiliari. Non è noto il valore di questi dati negli uomini. Un rischio di litogenesi associato con l’uso terapeutico di ezetimibe non può essere escluso.

L’ezetimibe non ha avuto effetti sulla fertilità nei maschi e nelle femmine dei ratti, né è risultata essere teratogena nei ratti e nei conigli, né ha avuto effetti sullo sviluppo pre-natale o postnatale. L’ezetimibe supera le barriere della placenta nei ratti in stato di gravidanza e nei conigli a cui si somministrano dosi di

1.000 mg/kg/giorno. La co-somministrazione di ezetimibe con lovastatina è risultata avere effetti embrioletali.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Corezor 10 mg: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Corezor 10 mg

Corezor 10 mg: interazioni

Controindicazioni

Ciclosporina:

Durante il trattamento concomitante di rosuvastatina e ciclosporina, i valori AUC di rosuvastatina sono stati in media 7 volte più alti di quelli osservati in volontari sani (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante non ha influito sulle concentrazioni plasmatiche di ciclosporina.

La co-somministrazione di COREZOR con ciclosporina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Durante uno studio condotto su otto pazienti sottoposti a trapianto renale, con una clearance della creatinina > a 50 ml/min in trattamento con una dose stabile di ciclosporina, una singola dose di ezetimibe da 10 mg ha determinato un incremento di 3,4 volte (range tra 2,3 e 7,9) della AUC media dell’ezetimibe totale rispetto a una popolazione sana di controllo, in trattamento soltanto con ezetimibe, proveniente da un altro studio (n=17). Durante un altro studio, un paziente sottoposto a trapianto renale, con insufficienza renale grave in trattamento con ciclosporina e altri medicinali, ha mostrato un’esposizione 12 volte maggiore dell’ezetimibe totale rispetto ad altri soggetti della popolazione di controllo in trattamento soltanto con ezetimibe. In uno studio incrociato in due fasi su 12 individui sani, una somministrazione quotidiana di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con una singola dose di ciclosporina da 100 mg al settimo giorno ha determinato un aumento medio del 15% della AUC della ciclosporina (range da riduzione del 10% a incremento del 51%) rispetto a una singola dose di 100 mg di ciclosporina assunta da sola. Non è stato condotto alcuno studio controllato sull’effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sull’esposizione alla ciclosporina in pazienti con trapianto renale.

Combinazioni non raccomandate

Inibitori di Proteasi:

Sebbene l’effettivo meccanismo di interazione non sia noto, l’uso concomitante di un inibitore di proteasi può incrementare fortemente l’esposizione alla rosuvastatina (vedere la tabella al paragrafo 4.5). Per esempio, in uno studio farmacocinetico, la co-somministrazione di 10 mg di rosuvastatina ed una combinazione di due inibitori di proteasi (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) in volontari sani è stata associata ad un incremento di 3 e 7 volte rispettivamente dell’AUC e della Cmax della rosuvastatina. L’uso concomitante di rosuvastatina e alcune combinazioni di inibitori di proteasi può essere considerato dopo attenta valutazione degli aggiustamenti della dose di rosuvastatina sulla base dell’aumento previsto dell’esposizione alla rosuvastatina stessa (vedere paragrafo 4.2, 4.4 e la Tabella al paragrafo 4.5). L’associazione non è adatta per una terapia iniziale. L’inizio del trattamento o l’aggiustamento del

dosaggio, se necessario, devono essere fatti con i monocomponenti e il passaggio all’associazione a dose fissa della concentrazione appropriata è possibile solo dopo aver determinato i dosaggi opportuni.

Inibitori dei trasportatori proteici:

Gemfibrozil e altri prodotti ipolipemizzanti:

L’uso concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha determinato un aumento di 2 volte della Cmax e dell’AUC della rosuvastatina stessa (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione concomitante di gemfibrozil ha aumentato in modo modesto le concentrazioni totali di ezetimibe (circa 1,7 volte).

Sulla base dei dati di specifici studi di interazione non sono attese interazioni farmacocinetiche rilevanti tra rosuvastatina e fenofibrato, tuttavia può verificarsi un’interazione farmacodinamica. La somministrazione concomitante di fenofibrato ha aumentato in modo modesto le concentrazioni totali di ezetimibe (circa 1,5 volte).

Il fenofibrato e altri fibrati aumentano il rischio di miopatia quando somministrati in concomitanza con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono provocare miopatia quando somministrati da soli.

Nei pazienti che assumono, fenofibrato e ezetimibe i medici devono tenere in considerazione il possibile rischio di colelitiasi e di patologia della colecisti (vedere paragrafì 4.4 e 4.8). Se si sospetta la colelitiasi in un paziente a cui sono somministrati ezetimibe e fenofibrato, sono indicati ulteriori esami sulla colecisti e il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.8). La co-somministrazione di ezetimibe con altri fibrati non è stata studiata. I fibrati possono aumentare l’escrezione di colesterolo nella bile e per questo causare colelitiasi. In studi condotti sugli animali, l’ezetimibe ha indotto un aumento in alcuni casi del colesterolo nella bile della colecisti, ma non in tutte le specie animali (vedere paragrafo 5.3). Il rischio di litogenesi associato all’uso terapeutico di ezetimibe non può essere escluso.

Acido fusidico:

Il rischio di miopatia compresa rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico con statine. Il meccanismo di questa interazione (che sia farmacodinamico, farmacocinetico o entrambi non è ancora noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni fatali) in pazienti trattati con questa associazione. Se il trattamento con acido fusidico per via sistemica è necessario, il trattamento con rosuvastatina deve essere interrotto per l’intera durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4.

Altre Interazioni

Antiacido:

La co-somministrazione di rosuvastatina con una sospensione di antiacido contenente alluminio e idrossido di magnesio determina la diminuzione della concentrazione plasmatica della rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto è mitigato quando l’antiacido viene somministrato 2 ore dopo la rosuvastatina. La rilevanza clinica di questa interazione non è stata studiata.

La co-somministrazione con un antiacido induce una diminuzione del tasso di assorbimento di ezetimibe, ma non presenta alcun effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe. La diminuzione del tasso di assorbimento non è considerata clinicamente significativa.

Eritromicina:

L’uso concomitante di rosuvastatina ed eritromicina determina una diminuzione del 20% nell’AUC0-t e del 30% nella Cmax della rosuvastatina. Questa interazione può essere causata dall’incremento nella motilità intestinale dovuto all’eritromicina.

Antagonisti della Vitamina K:

Come per altri inibitori delle HMG-CoA reduttasi, l’inizio del trattamento o un incremento progressivo del dosaggio di rosuvastatina nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con antagonisti della vitamina K (per esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici) può determinare un incremento nell’International Normalised Ratio (INR). L’interruzione del trattamento o la diminuzione graduale del dosaggio di rosuvastatina può comportare una diminuzione nell’INR. In questi casi è consigliato un appropriato monitoraggio dell’INR.

La somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg una volta al giorno) non ha avuto effetti sulla biodisponibilità di warfarin e sul tempo della protrombina durante uno studio condotto su 12 individui sani maschi. Tuttavia, si sono verificati casi post-marketing di un aumento dell’International Normalised Ratio (INR) in pazienti a cui è stata somministrata l’ezetimibe in aggiunta al warfarin e al fluindione. Se COREZOR viene somministrato in aggiunta al warfarin, a un altro anticoagulante cumarinico o al fluindione, è necessario monitorare in maniera appropriata l’INR (vedere paragrafo 4.4).

Contraccettivi Orali/ Terapia Ormonale Sostitutiva (TOS):

L’uso concomitante di rosuvastatina e dei contraccettivi orali ha determinato un incremento dell’AUC dell’etinilestradiolo e del norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Questi incrementi nei livelli plasmatici devono essere presi in considerazione quando si selezionano i dosaggi di un contraccettivo orale. Non sono disponibili dati farmacocinetici su soggetti che assumono rosuvastatina e TOS, perciò simili effetti non possono essere esclusi. Tuttavia, questa combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne in studi clinici ed è stata ben tollerata.

In studi clinici di interazione, l’ezetimibe non ha prodotto effetti sulla farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel).

Colestiramina:

La somministrazione concomitante di colestiramina determina la riduzione dell’area media sotto la curva (AUC) dell’ezetimibe totale (ezetimibe e ezetimibe glucuronide) di circa il 55%. L’ ulteriore riduzione del colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C), dovuta dall’aggiunta di ezetimibe alla colestiramina, può essere diminuita da questa interazione (vedere paragrafo 4.2).

Statine:

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando l’ezetimibe è stata somministrata in concomitanza con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina.

Altri Medicinali:

In base a dati ottenuti da specifici studi di interazione, non sono attese interazioni clinicamente rilevanti tra la rosuvastatina e la digossina.

In studi clinici di interazione l’ezetimibe non ha mostrato effetti sulla farmacocinetica del dapsone, del destrometorfano, della digossina, del glipizide, del tolbutamide o del midazolam, durante la co- somministrazione. La cimetidina somministrata con l’ezetimibe non ha effetti sulla biodisponibilità dell’ezetimibe.

Interazioni che richiedono un aggiustamento della dose di rosuvastatina (vedere la Tabella rìportata quì sotto):

Quando è necessario co-somministrare la rosuvastatina con altri farmaci noti per aumentare l’esposizione a rosuvastatina, la dose deve essere aggiustata. Iniziare con una dose di 5 mg una volta al giorno se è previsto un aumento nell’esposizione alla rosuvastatina (AUC) di circa 2 volte o maggiore. La dose massima giornaliera deve essere aggiustata in modo tale che l’esposizione prevista alla rosuvastatina non ecceda i 40 mg al giorno quando assunta senza interazioni con altri medicinali, per esempio 20 mg di rosuvastatina con

gemfibrozil (aumento di 1,9 volte), e una dose di 10 mg di rosuvastatina in combinazione con atazanavir/ritonavir (aumento di 3,1 volte).

Effetto della co-somministrazione di medicinali sull’esposizione di rosuvastatina (AUC, in ordine decrescente di grandezza) da studi clinici pubblicati

Regime di dosaggio del medicinale interagente Regime di dosaggio della rosuvastatina Modifica nell’AUC* della rosuvastatina
Ciclosporina da 75 mg BID a 200 mg BID, 6 mesi 10 mg OD, 10 giorni 7,1 volte ?
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 giorni 10 mg, singola dose 3,1 volte ?
Simeprevir 150 mg OD, 7 giorni 10 mg, singola dose 2,8 volte ?
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 giorni 20 mg OD, 7 giorni 2,1 volte ?
Velpatasvir 100 mg OD 10 mg, singola dose 2,7 volte ?
Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ Ritonavir
100 mg OD/ dasabuvir 400 mg BID, 14 giorni
5 mg, singola dose 2,6 volte ?
Grazoprevir 200 mg/ elbasvir 50 mg OD, 11 giorni 10 mg, singola dose 2,3 volte ?
Glecaprevir 400 mg/ pibrentasvir 120 mg OD, 7 giorni 5 mg OD, 7 giorni 2,2 volte ?
Clopidogrel dose di carico di 300 mg, seguita da 75 mg a 24 ore 20 mg, singola dose 2 volte ?
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni 80 mg, singola dose 1,9 volte ?
Eltrombopag 75 mg OD, 10 giorni 10 mg, singola dose 1,6 volte ?
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 giorni 10 mg OD, 7 giorni 1,5 volte ?
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 giorni 10 mg, singola dose 1,4 volte ?
Dronedarone 400 mg BID Non disponibile 1,4 volte ?
Itraconazolo 200 mg OD, 5 giorni 10 mg, singola dose 1,4 volte ?**
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 giorni 10 mg, singola dose ?
Aleglitazar 0.3 mg, 7 giorni 40 mg, 7 giorni ?
Silymarin 140 mg TID, 5 giorni 10 mg, singola dose ?
Fenofibrato 67 mg TID, 7 giorni 10 mg, 7 giorni ?
Rifampicina 450 mg OD, 7 giorni 20 mg, singola dose ?
Ketoconazolo 200 mg BID, 7 giorni 80 mg, singola dose ?
Fluconazolo 200 mg OD, 11 giorni 80 mg, singola dose ?
Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni 80 mg, singola dose 20% ?
Baicalin 50 mg TID, 14 giorni 20 mg, singola dose 47% ?
Regorafenib 160 mg OD, 14 giorni 5 mg, singola dose 3,8 volte ?

* Dati forniti come variazione di x volte che rappresentano un semplice rapporto tra la co-somministrazione e la rosuvastatina presa da sola. I dati forniti con una variazione % rappresentano la % di differenza rispetto alla rosuvastatina presa da sola. L’incremento è indicato con il simbolo “?”, nessun cambiamento con il simbolo “?”, mentre la diminuzione con il simbolo “?”.

** Diversi studi di interazione sono stati eseguiti a differenti dosaggi di rosuvastatina, la tabella mostra i rapporti più significativi.

OD = una volta al giorno; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno.


Corezor 10 mg: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Corezor 10 mg: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

COREZOR non altera, o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Non è stato condotto alcuno studio al fine di valutare l’effetto della rosuvastatina e/o dell’ezetimibe sulla capacità di guidare e usare macchinari. Tuttavia, quando si guidano veicoli o quando si usano macchinari bisogna tenere presente che durante il trattamento si possono verificare vertigini.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco