Enulid (Moexipril Cloridrato + Idroclorotiazide): sicurezza e modo d’azione
Enulid (Moexipril Cloridrato + Idroclorotiazide) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
ENULID è indicato per il trattamento dell’ipertensione essenziale, quando è richiesto un controllo della pressione arteriosa aggiuntivo rispetto alla monoterapia con moexipril cloridrato o idroclorotiazide. Questa combinazione fissa è indicata nei pazienti la cui pressione è stata stabilizzata con i singoli componenti somministrati nelle stesse proporzioni.
Enulid: come funziona?
Ma come funziona Enulid? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Enulid
Categoria farmacoterapeutica: ACE-inibitore e diuretico, codice ATC: C09BA13
Moexipril cloridrato:
Moexipril cloridrato è un inibitore competitivo non-sulfidrilico, attivo per via orale, potente e specifico, dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE).
Effetti positivi degli ACE-inibitori nell’ipertensione sembrano derivare principalmente dalla soppressione del sistema plasmatico renina-angiotensina-aldosterone. La renina è un enzima endogeno sintetizzato dai reni e liberato in circolo, dove trasforma l’angiotensinogeno ad angiotensina I, un decapeptide relativamente inattivo.
L’angiotensina I viene poi convertita dall’ACE, una peptidildipeptidasi, ad angiotensina II. L’angiotensina II è un potente vasocostrittore responsabile della vasocostrizione arteriosa e dell’aumento della pressione arteriosa nonché della stimolazione della secrezione di aldosterone da parte del surrene. L’inibizione dell’ACE determina diminuzione dei livelli plasmatici di angiotensina II, che provoca minore attività vasopressoria e modesta riduzione della secrezione di aldosterone. Di conseguenza, possono verificarsi piccoli aumenti delle concentrazioni di potassio nel siero con perdita di sodio e di liquidi. L’assenza di un feedback negativo da parte dell’angiotensina II sulla secrezione di renina determina un aumento dell’attività della renina plasmatica.
Un’altra funzione dell’ACE è quella di degradare la bradichinina, potente peptide vasodepressore, a metaboliti inattivi. Quindi l’inibizione dell’ACE determina una maggiore attività dei livelli delle chinine circolanti e locali che contribuiscono alla vasodilatazione periferica attivando il sistema delle prostaglandine e dell’ossido nitrico.
È possibile che questo meccanismo sia coinvolto nell’effetto ipotensivo degli ACE inibitori e anche responsabile di alcuni effetti indesiderati.
In pazienti ipertesi, la somministrazione di moexipril determina la stessa riduzione della pressione arteriosa sia in clino che in ortostatismo, senza alcun aumento compensatore della frequenza cardiaca. La resistenza arteriosa periferica si riduce.
Anche se l’irrorazione renale è aumentata, la filtrazione glomerulare rimane di solito invariata.
Nella maggior parte dei pazienti studiati, la comparsa dell’attività antiipertensiva è stata osservata all’incirca un’ora dopo la somministrazione di moexipril per via orale con riduzione massima della pressione arteriosa ottenuta dopo 3-6 ore. La massima efficacia antiipertensiva di moexipril è stata osservata dopo 4 settimane di trattamento ed è mantenuta durante la terapia fino a 24 mesi. Alle singole dosi giornaliere raccomandate, l’efficacia antiipertensiva è stata mantenuta per almeno 24 ore dopo la somministrazione, anche se l’effetto a 24 ore è stato sostanzialmente inferiore rispetto a quello rilevato 4 ore dopo la somministrazione. L’improvvisa sospensione della terapia non è stata associata ad un rapido aumento di riflesso della pressione arteriosa.
Moexipril è efficace anche in pazienti con ipertensione a bassi livelli di renina. Anche se sono stati osservati effetti antipertensivi in tutte le razze studiate, i pazienti ipertesi di razza nera hanno risposto mediamente alla monoterapia con moexipril in misura inferiore rispetto ai pazienti non di razza nera. Questa differenza sembra scomparire se si aggiunge idroclorotiazide.
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)
Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.
ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.
Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.
Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo
e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.
Idroclorotiazide:
Anche se l’esatto meccanismo dell’effetto antipertensivo delle tiazidi è sconosciuto, si è dimostrato che il diuretico idroclorotiazide è un antipertensivo. Esso influenza il meccanismo tubulare renale distale di riassorbimento degli elettroliti e, quindi, aumenta l’escrezione di cloruro e di sodio in quantità all’incirca equivalenti. La natriuresi provoca una perdita secondaria di potassio e bicarbonato. Indirettamente l’azione diuretica dell’idroclorotiazide riduce il volume plasmatico con conseguente aumento dell’attività reninica plasmatica, della secrezione di aldosterone e della perdita di potassio nell’urina nonché diminuzione del potassio nel siero. Il legame tra renina ed aldosterone è mediato dall’angiotensina. Quindi la contemporanea somministrazione di un ACE inibitore come il moexipril cloridrato tende ad annullare la perdita di potassio che si osserva durante il trattamento con idroclorotiazide.
Dopo somministrazione orale, la diuresi inizia entro 2 ore, raggiunge il picco a 3-6 ore e dura circa 6- 12 ore. L’efficacia antipertensiva dell’idroclorotiazide inizia 3-4 giorni dopo l’inizio del trattamento e può continuare fino ad una settimana dopo la cessazione del trattamento.
Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta. Uno studio
ha incluso una popolazione comprendente 71.533 casi di BCC e 8.629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1.430.833 e 172.462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ?50 000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63.067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0-4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25.000 mg) e fino a 7,7 (5,7-10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100.000 mg) (vedere anche ìl paragrafo 4.4).
Moexipril cloridrato/Idroclorotiazide
La dose giornaliera usuale di ENULID è di 7,5 mg di moexipril cloridrato/12,5 mg di idroclorotiazide o di 15 mg di moexipril cloridrato/25 mg di idroclorotiazide. Non sono in genere raccomandate dosi superiori a 15 mg di moexipril cloridrato/25 mg di idroclorotiazide. Uno studio clinico ha dimostrato che con il dosaggio di 30 mg di moexipril cloridrato/50 mg di idroclorotiazide al giorno si ha un effetto antipertensivo paragonabile a quello riscontrato dopo la somministrazione di 15 mg di moexipril cloridrato/25 mg di idroclorotiazide.
I pazienti la cui pressione arteriosa viene adeguatamente controllata con 25 mg di idroclorotiazide al giorno, ma che manifestano una perdita significativa di potassio con questo regime, possono ottenere un comparabile controllo della pressione sanguigna con meno squilibri elettrolitici, utilizzando associazione di 7,5 mg di moexipril cloridrato e 12,5 mg di idroclorotiazide.
Uso di ENULID in popolazioni speciali
I pazienti con ipertensione sistolica isolata non sono stati studiati separatamente.
La monoterapia con moexipril (come con altri ACE inibitori) è meno efficace nei soggetti di razza nera rispetto a quelli di altre razze. Comunque, nel 6% dei pazienti di razza nera trattati con ENULID negli studi clinici, l’effetto antiipertensivo è confrontabile a quello dell’intera popolazione.
Enulid: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Enulid, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Enulid
Moexipril cloridrato
Il profarmaco moexipril viene rapidamente assorbito e de-esterificato nel metabolita attivo moexiprilat. I parametri farmacocinetici di moexipril e moexiprilat sono risultati simili sia dopo somministrazione singola che ripetuta di moexipril e appaiono proporzionali alla dose nel range da 3,75 a 30 mg di moexipril.
Moexipril e moexiprilat si legano moderatamente alle proteine plasmatiche (50-70%), prevalentemente all’albumina. Quindi, è improbabile che i farmaci somministrati contemporaneamente interferiscano, in maniera clinicamente significativa, con il legame del moexipril e del moexiprilat. Il picco della concentrazione plasmatica di moexiprilat viene raggiunto dopo circa un’ora e mezza e l’emivita di eliminazione è stimata in circa 10 ore. Come tutti gli ACE inibitori, moexipril ha una fase di eliminazione terminale prolungata, che presumibilmente rispecchia il lento rilascio del farmaco legato all’ACE. Moexipril e i suoi metaboliti sono eliminati nell’urina e nelle feci. Dopo somministrazione orale, il 52% della dose viene recuperato nelle feci sotto forma di moexiprilat. Solo l’1-2% appare nell’urina sotto forma di moexipril non modificato.
Il profilo farmacocinetico di moexipril e moexiprilat consente le stesse raccomandazioni posologiche in pazienti con disfunzione renale da lieve a moderata come nei pazienti con funzione renale normale. In pazienti con grave disfunzione renale, (clearance della creatinina <40 ml/min) il moexipril non deve essere somministrato.
Nei pazienti con cirrosi epatica, la farmacocinetica di moexipril e moexiprilato è significativamente alterata rispetto ai soggetti normali.
Idroclorotiazide
Dopo somministrazione orale, l’idroclorotiazide è assorbita per il 60-80%. Il suo volume apparente di distribuzione è di 3,6-7,8 l/kg e il suo legame alle proteine plasmatiche è di circa il 65%.
L’idroclorotiazide non viene metabolizzata. Quando i livelli ematici sono stati seguiti per almeno 24 ore, l’emivita plasmatica è risultata variare tra 5,6 e 14,8 ore. Almeno il 50-70% della dose orale viene eliminato immodificato dal rene entro 24 ore.
In pazienti con alterata funzionalità renale, l’emivita di eliminazione dell’idroclorotiazide è prolungata a 21 ore.
Moexipril cloridrato/Idroclorotiazide
I parametri farmacocinetici del moexipril e dell’idroclorotiazide sono invariati quando i due farmaci vengono somministrati contemporaneamente.
Enulid: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Enulid agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Enulid è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Enulid: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano alcun rischio particolare per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute, di genotossicità, di potenziale carcinogenico e di sicurezza farmacologica. In relazione ai possibili effetti tossici riproduttivi vedere i paragrafi 4.3 e 4.6.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Enulid: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Enulid
Enulid: interazioni
Diuretici risparmiatori del potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio Sebbene il potassio sierico si mantenga generalmente nei limiti della norma, in alcuni pazienti trattati con ENULID si può sviluppare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono determinare aumenti significativi del potassio sierico. Occorre esercitare la debita cautela anche nel somministrare ENULID in concomitanza con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore del potassio come l’amiloride. L’associazione di ENULID con i farmaci sopra citati non è pertanto raccomandata. Se è indicato l’uso concomitante, occorre esercitare la debita cautela e monitorare frequentemente il potassio sierico.
Ciclosporina: durante l’uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.
Eparina: durante l’uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.
Litio: la somministrazione di ENULID in concomitanza con litio può ridurre l’escrezione di litio. Questi farmaci devono essere somministrati contemporaneamente con cautela. Si raccomanda un frequente monitoraggio dei livelli sierici di litio.
Anestetici: ENULID può potenziare gli effetti ipotensivi di alcuni farmaci anestetici.
Farmaci narcotici/Antipsicotici: in pazienti sottoposti a terapia con diuretici tiazidici può verificarsi potenziamento dell’ipotensione ortostatica.
Antipertensivi: può verificarsi un aumento dell’effetto ipotensivo di ENULID. L’uso concomitante di diuretici tiazidici con betabloccanti può aumentare il rischio di iperglicemia. I diuretici tiazidici possono aumentare l’effetto iperglicemico del diazossido.
Allopurinolo, citostatici o immunosoppressori, corticosteroidi sistemici o procainamide:
la somministrazione concomitante con ENULID può determinare un maggior rischio di leucopenia e può intensificare la deplezione degli elettroliti, in particolare l’ipokaliemia. La somministrazione dei diuretici tiazidici può aumentare l’incidenza delle reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.
Farmaci anti-infiammatori non steroidei: la somministrazione di farmaci antiinfiammatori non steroidei può ridurre l’effetto diuretico, natriuretico e antipertensivo di ENULID. Inoltre è stato riferito che i FANS e gli ACE-inibitori esercitano un effetto additivo sull’aumento del potassio sierico, mentre la funzionalità renale può diminuire. Questi effetti sono in linea di principio reversibili e si verificano particolarmente in pazienti con funzionalità renale compromessa.
Antiacidi: possono indurre una minore biodisponibilità degli ACE-inibitori.
Simpaticomimetici: i simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi di ENULID; i pazienti devono essere accuratamente controllati per confermare che l’effetto desiderato venga ottenuto.
Alcol: l’alcol potenzia l’effetto ipotensivo.
Cibo: l’assunzione di cibo può ridurre la biodisponibilità degli ACE -inibitori.
Farmaci antidiabetici: l’uso di diuretici tiazidici e di ACE inibitori in concomitanza con antidiabetici (orali e insulina) può richiedere un aggiustamento del dosaggio dei farmaci antidiabetici. L’HCTZ può aumentare il rischio di acidosi lattica in corso di trattamento con metformina, in seguito ad una possibile insufficienza renale funzionale.
Vitamina D o sali di calcio: la somministrazione di diuretici tiazidici con vitamina D o con sali di calcio può rafforzare l’aumento del calcio sierico.
Sale comune: il sale comune può attenuare l’effetto antipertensivo di ENULID.
Dosi elevate di salicilati: dosi elevate di salicilati possono potenziare gli effetti tossici sul sistema nervoso centrale provocati dall’idroclorotiazide.
Diuretici kaliuretici (ad es. furosemide), glicocorticoidi, ACTH, carbenoxolone, amfotericina B, penicillina G, salicilati o abuso di lassativi: l’uso dei diuretici tiazidici in concomitanza con questi farmaci può intensificare la deplezione elettrolitica, in particolare l’ipokaliemia.
Miorilassanti non depolarizzanti: l’uso dell’HCTZ in concomitanza con miorilassanti può potenziare e prolungare l’effetto miolitico ad es. della tubocurarina (l’anestesista deve essere informato in merito alla terapia con ENULID).
Anticolinergici: la biodisponibilità dei diuretici tipo-tiazidici può essere aumentata dagli anticolinergici (per es. atropina, biperidene), apparentemente a causa di una diminuzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento dello stomaco.
Catecolamine (ad es. adrenalina): l’idroclorotiazide somministrata in concomitanza può ridurre l’efficacia delle catecolamine.
Citostatici (ad es. ciclofosfamide, fluorouracile, metotressato): l’uso di citostatici può aumentare la tossicità dell’idroclorotiazide sul midollo osseo, in particolare la granulocitopenia.
Farmaci non-antiaritmici che inducono torsione di punta (per es. astemizolo, bepridil, eritromicina i.v., alofantrina, sultopride, terfenadina, vincamina) e farmaci antiaritmici che inducono torsioni di punta: l’HCTZ può aumentare il rischio di torsioni di punta indotte dall’ipokaliemia.
Glicosidi digitalici: L’efficacia e gli effetti collaterali dei glicosidi digitalici possono essere potenziati da una contemporanea carenza di potassio e/o magnesio.
Metildopa: l’uso concomitante di idroclorotiazide e metildopa può causare anemia emolitica.
Colestipolo/colestiramina: l’assorbimento di idroclorotiazide è alterato in presenza di resine a scambio anionico. Dosi singole di resine a base di colestiramina o colestipolo legano l’idroclorotiazide e riducono il suo assorbimento nel tratto gastrointestinale fino rispettivamente all’85 e al 43%.
Amantadina: la somministrazione di diuretici tiazidici può aumentare il rischio di effetti collaterali causati da amantadina.
Mezzi di contrasto iodati: l’HCTZ può aumentare il rischio di insufficienza renale acuta specialmente con alte dosi di mezzi di contrasto iodati.
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)
I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina- aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore
dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 5.1).
Medicinali che aumentano il rischio di angioedema: l’uso concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema . Sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di ENULID. La terapia con ENULID non deve essere iniziata prima che siano trascorse 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).
L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).
Enulid: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Enulid: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non ci sono studi sull’effetto di questo medicinale sulla capacità di guidare. Coloro che guidano autoveicoli od utilizzano macchinari devono tener conto della possibilità che si verifichino occasionalmente capogiro o stanchezza.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco