Gopten (Trandolapril): sicurezza e modo d’azione
Gopten (Trandolapril) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico, in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra con o senza segni di insufficienza cardiaca.
Gopten: come funziona?
Ma come funziona Gopten? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Gopten
Categoria farmacoterapeutica: ACE inibitore, non associato, codice ATC: C09AA10.
Le capsule di GOPTEN contengono il profarmaco, trandolapril, un ACE-inibitore non peptidico con un gruppo carbossilico ma privo del gruppo sulfidrico. Il trandolapril si assorbe rapidamente ed è successivamente idrolizzato, in modo non specifico, nel suo potente e attivo metabolita il tradolaprilato, la cui azione è duratura nel tempo.
Il trandolaprilato si lega saldamente e in modo non saturabile all’ACE.
GOPTEN è un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) plasmatica e tissutale (in particolare a livello vascolare, cardiaco e surrenalico) privo di gruppi sulfidrilici nella molecola, attivo per via orale.
L’enzima di conversione dell’angiotensina è una peptidil-dipeptidasi, ampiamente distribuita nell’organismo compresi i polmoni, i reni, il cervello, i vasi sanguigni ed il plasma, essendo localizzato nell’endotelio vascolare di questi organi, che catalizza la conversione dell’angiotensina I nella sostanza ad azione vasocostrittrice angiotensina II.
GOPTEN inibendo potentemente ed a basse concentrazioni tale enzima, diminuisce la produzione di angiotensina II, determina una riduzione della secrezione di aldosterone, del fattore natriuretico atriale ed un aumento dell’attività reninica plasmatica con un meccanismo di feed-back e delle concentrazioni dell’angiotensina I. La modulazione a livello del sistema renina-angiotensina-aldosterone gioca un ruolo importante nella regolazione della volemia e della pressione arteriosa e di conseguenza esplica un effetto
antiipertensivo. Altri meccanismi d’azione sono connessi all’attività vasodilatatrice degli inibitori dell’enzima di conversione: inibizione della degradazione della bradichinina, liberazione di prostaglandine e riduzione dell’attività del sistema nervoso simpatico.
L’insieme di tali proprietà potrebbe spiegare i risultati ottenuti sulla riduzione dell’ipertrofia cardiaca e sul miglioramento della funzione diastolica e vascolare negli uomini. Una diminuzione dell’ipertrofia vascolare è stata mostrata anche negli animali.
La diminuzione delle resistenze periferiche indotte da GOPTEN non si accompagna a ritenzione idrosodica nè a tachicardia.
Nei soggetti ipertesi la somministrazione di GOPTEN determina una riduzione marcata della pressione arteriosa sistolica e diastolica sia nel caso in cui il paziente sia in posizione supina che eretta.
Tale attività antipertensiva è indipendente dai valori delle concentrazioni plasmatiche di renina.
L’attività antipertensiva compare già alla prima ora dalla somministrazione, con un effetto di picco che viene raggiunto tra le otto e le dodici ore e che si mantiene per almeno 24 ore, senza modificazioni del ritmo circadiano della pressione arteriosa, consentendo così un’unica somministrazione quotidiana.
L’attività antipertensiva si mantiene costante anche nei trattamenti a lungo termine. Non si verificano effetti rebound alla sospensione del trattamento.
L’associazione con un diuretico o con un calcio-antagonista potenzia l’effetto antipertensivo di GOPTEN.
In pazienti che hanno subito un infarto miocardico e presentano una disfunzione ventricolare sinistra, in presenza o meno di sintomi di insufficienza cardiaca, GOPTEN riduce la mortalità totale, cardiovascolare, da morte improvvisa e riduce anche l’evoluzione verso l’insufficienza cardiaca severa o refrattaria. Gli effetti benefici di GOPTEN sono stati osservati per qualunque età, sesso, localizzazione e gravità dell’infarto.
Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.
ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VANEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.
Gopten: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Gopten, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Gopten
Assorbimento
L’assorbimento di GOPTEN (trandolapril), dopo somministrazione orale, ha luogo molto rapidamente. La concentrazione plasmatica massima si raggiunge dopo circa 1 ora dalla somministrazione.
La biodisponibilità assoluta del trandolapril è di circa il 10%.
Distribuzione e biotrasformazione
Il trandolapril è idrolizzato nel suo metabolita attivo diacidico, trandolaprilato. I valori mediani di concentrazione plasmatica di trandolaprilato si raggiungono dopo 3-8 ore. La biodisponibilità assoluta di trandolaprilato, a seguito della dose di trandolapril, è di circa 13%.
Il cibo non influenza la Cmax o la AUC del trandolaprilato.
Il legame di trandolapril alle proteine plasmatiche è di circa l’80% ed è indipendente dalla concentrazione. Il volume di distribuzione del trandolapril è di circa 18 L. Il legame del trandolaprilato è concentrazione – dipendente e varia dal 65% ad una concentrazione di 1000 ng/ml fino al 94% ad una concentrazione di 0,1 ng/ml, indicando una saturazione del legame con l’aumentare della concentrazione. In volontari sani, il trandolapril scompare rapidamente dal plasma con un’emivita media inferiore ad un’ora.
Dopo somministrazioni ripetute in dose unica giornaliera, lo stato stazionario del trandolaprilato viene raggiunto mediamente in 4 giorni, sia nel soggetto adulto sano che nell’iperteso giovane o anziano.
Allo stato stazionario, l’emivita effettiva del trandolaprilato è compresa tra le 15 e le 23 ore, coinvolgendo una minima frazione del farmaco somministrato, probabilmente a causa del legame all’ACE sia al livello plasmatico che tissutale.
Eliminazione
Dopo assunzione orale del prodotto radio-marcato nell’uomo, il 33% della radioattività è presente nelle urine mentre il 66% la si ritrova nelle feci.
Il trandolaprilato eliminato nelle urine sotto forma immutata rappresenta il 9-14% della dose di trandolapril somministrata.
Una quantità trascurabile di trandolapril è escreta immodificata nelle urine (<0.5%).
A seguito della somministrazione di dosaggi di 2 mg per via endovenosa, le clearance plasmatiche del trandolapril e del trandolaprilato sono rispettivamente, circa 52 litri all’ora e 7 litri all’ora.
La clearance renale del trandolaprilato varia da 0,15 – 4 litri all’ora, a seconda del dosaggio.
Popolazioni speciali
Popolazione pediatrica: la farmacocinetica del trandolapril non è stata valutata nei pazienti di età inferiore ai 18 anni.
Popolazione anziana e differenze di sesso: la farmacocinetica del trandolapril è stata valutata nei pazienti anziani (oltre i 65 anni di età) e in entrambi i sessi. La concentrazione plasmatica di trandolapril è aumentata nei pazienti ipertesi anziani ma la concentrazione plasmatica di trandolaprilato e l’inibizione dell’attività dell’Enzima Convertitore dell’Angiotensina risultano simili nei pazienti ipertesi anziani e in quelli giovani. La farmacocinetica del trandolapril e del trandolaprilato e l’inibizione dell’attività dell’Enzima Convertitore dell’Angiotensina sono simili nei pazienti anziani ipertesi di entrambi i sessi.
Razza: differenze farmacocinetiche non sono state valutate nelle diverse razze.
Insufficienza renale: se paragonate ai soggetti sani, le concentrazioni plasmatiche di trandolapril e di trandolaprilato risultano approssimativamente due volte maggiori e la clearance renale risulta ridotta di circa l’85%, nei pazienti che presentano una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min e nei pazienti sottoposti ad emodialisi. Nei pazienti affetti da insufficienza renale, si raccomanda un aggiustamento del dosaggio.
Insufficienza epatica: in seguito alla somministrazione orale di trandolapril nei pazienti affetti da cirrosi epatica alcolica lieve o moderata, le concentrazioni plasmatiche di trandolapril e di trandolaprilato sono risultate, rispettivamente, nove volte e due volte maggiori rispetto a quelle registrate nei soggetti sani, ma l’inibizione dell’attività dell’Enzima Convertitore dell’Angiotensina non risulta essere stata influenzata. Nei pazienti affetti da insufficienza epatica, dovrebbe essere presa in considerazione l’eventualità di una somministrazione di dosi più basse.
Gopten: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Gopten agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Gopten è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Gopten: dati sulla sicurezza
La DL50 di GOPTEN, dopo somministrazione orale, è risultata rispettivamente di 4875 mg/kg nel topo maschio e di 3990 mg/kg nella femmina, mentre nel cane, essa è risultata di 2000 mg/kg.
Dopo somministrazione intraperitoneale, la DL50 è stata dell’ordine di 1285 mg/kg nel ratto e di 1435 mg/kg nel topo. I risultati degli studi sulla tossicità cronica (18 mesi nel ratto trattato con dosi di 0,25 – 1,5 e 9 mg/kg/die; 12 mesi nel cane trattato con dosi di 0,25 – 2,5 e 25 mg/kg/die) dimostrano che GOPTEN non ha effetti tossici di rilievo, salvo alcune modificazioni dei parametri chimico-clinici correlabili con la specifica azione farmacodinamica degli inibitori dell’enzima di conversione.
Le prove di cancerogenesi, mutagenesi e teratogenesi condotte su diverse specie animali (topo, ratto, coniglio e scimmia) hanno dato risultati negativi.
Studi di tossicità riproduttiva hanno mostrato effetti sullo sviluppo renale della prole con un’aumentata incidenza sulla dilatazione pelvica renale; ciò è stato osservato a dosaggi di 10 mg/kg/die e superiori e soprattutto nei ratti questi cambiamenti non hanno influenzato il normale sviluppo della prole.
Test specifici non rivelano alcun effetto immuno-tossico di GOPTEN.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Gopten: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Gopten
Gopten: interazioni
In pazienti trattati con ACE-inibitori, si sono verificate delle reazioni anafilattoidi alle membrane di poliacrilonitrile ad alto-flusso usate in emodialisi. Come per gli altri antipertensivi appartenenti a questa classe, questa combinazione deve essere evitata quando si prescrivono ACE-inibitori a pazienti sottoposti a dialisi renale.
Co-somministrazione con FANS: l’uso concomitante di ACE inibitori e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzione renale che comprende possibile insufficienza renale acuta ed aumento dei livelli del potassio sierico specialmente in pazienti con pre-esistente compromessa funzione renale. La combinazione deve essere somministrata con cautela specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale all’inizio della terapia concomitante.
Come con tutti gli antiipertensivi, gli ACE inibitori somministrati simultaneamente con farmaci anti- infiammatori non steroidei (per es. Inibitori selettivi della Cox 2, acido acetil salicilico a partire da 325 mg/die e FANS non selettivi), si può verificare un’attenuazione dell’effetto anti-ipertensivo.
Pertanto deve essere intensificato il monitoraggio della pressione sanguigna quando si assume qualsiasi antinfiammatorio non steroideo oppure quando se ne interrompa l’assunzione nel caso di un paziente in trattamento con trandolapril.
I FANS, incluso l’acido acetilsalicilico, a meno che quest’ultimo venga usato a più basse dosi come anti- aggregante piastrinico, devono essere evitati con ACE-inibitori in pazienti con insufficienza cardiaca.
L’effetto ipotensivo di certi anestetici inalatori può essere aumentato dagli ACE-inibitori.
Allopurinolo, agenti citostatici o immunosoppressori, corticosteroidi sistemici oppure procainamide possono aumentare il rischio di leucopenia, se usati in concomitanza con gli ACE-inibitori.
Gli antiacidi possono causare una riduzione della biodisponibilità degli ACE-inibitori. L’alcol aumenta il rischio di ipotensione.
L’effetto antiipertensivo degli ACE-inibitori può essere ridotto dai simpaticomimetici, per cui i pazienti devono essere attentamente monitorati.
Come per tutti i trattamenti con antipertensivi, l’associazione con un neurolettico o con un antidepressivo imipraminico aumenta il rischio di ipotensione ortostatica.
La co-somministrazione degli ACE-inibitori e degli inibitori dell’mTOR (target della rapamicina nei mammiferi), come ad esempio temsirolimus, sirolimus e everolimus, può aumentare il rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).
Nessuna interazione farmacocinetica è stata evidenziata associando GOPTEN alla digossina, furosemide e nifedipina a lento rilascio.
Non è stata evidenziata alcuna modifica delle proprietà anticoagulanti della warfarina.
Non sono state osservate interazioni cliniche in pazienti post-infartuati con disfunzione ventricolare sinistra dopo somministrazione di GOPTEN in associazione a trombolitici, aspirina, ?-bloccanti, calcio-antagonisti, nitrati, anticoagulanti, diuretici o digossina.
I farmaci ?-bloccanti devono essere associati a trandolapril solo tenendo i pazienti sotto stretto controllo. Non sono state riscontrate interazioni cliniche tra trandolapril e cimetidina.
Auroterapia: sono state raramente segnalate reazioni nitritoidi (i cui sintomi includono arrossamento del volto, nausea, vomito ed ipotensione) in pazienti trattati con sali d’oro per via iniettabile (es. aurotiomalato di sodio) in concomitanza con ACE inibitori.
Nessuna interazione si manifesta con la contemporanea assunzione di cibo.
Gopten: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Gopten: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Date le proprietà farmacologiche, GOPTEN non interferisce sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, in alcuni individui, gli ACE inibitori possono influenzare negativamente la capacità di guidare e di usare macchinari, in particolare all’inizio del trattamento, a seguito del cambiamento dei farmaci assunti o durante l’uso concomitante di alcol. Perciò, dopo la prima dose o a seguito dell’aumento del dosaggio, non è consigliato guidare o usare macchinari per diverse ore.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco