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Inocor – Amrinone: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Inocor

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Inocor: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Inocor: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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INOCOR

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Una fiala da 20 ml contiene

amrinone (pari a 5 mg/ml) 100 mg

solubilizzato con acido lattico

03.0 Forma farmaceutica

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Fiala

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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INOCOR è indicato per il trattamento a breve termine dell’insufficienza cardiaca congestizia.

A causa della limitatezza dell’esperienza maturata finora e della possibilità d’insorgenza di gravi effetti collaterali (vedasi la sezione Effetti Indesiderati), INOCOR dovrà essere usato solamente in pazienti che possono essere sottoposti a stretto controllo e che non hanno soddisfacentemente risposto alla digitale, ai diuretici e/o ai vasodilatatori.

Nella maggior parte degli studi emodinamici effettuati i pazienti sono stati trattati fino a 24 ore. Pertanto, la durata del trattamento non deve superare in media le 24 ore in quanto non sono state sicuramente documentate l’efficacia e la tollerabilità del farmaco oltre tale limite.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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INOCOR può essere somministrato come tale o diluito in una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% od allo 0,45%, in una concentrazione finale variabile da 1 a 3 mg/ml.

Le soluzioni diluite devono essere usate entro le 24 ore.

INOCOR può essere iniettato nel corso di una infusione di destrosio (glucosio) attraverso un raccordo ad Y o direttamente nel tubo della fleboclisi, a scelta. Peraltro, una reazione chimica ha luogo lentamente, nell’arco di un periodo di 24 ore, quando INOCOR è aggiunto direttamente a soluzioni contenenti destrosio (glucosio). PERTANTO INOCOR NON DEVE ESSERE DILUITO IN SOLUZIONI CONTENENTI DESTROSIO (GLUCOSIO) PRIMA DELL’INIEZIONE.

Non introdurre furosemide o potassio canrenoato nella stessa soluzione, poichè ciò porta alla formazione di precipitati.

Per il trattamento con INOCOR si raccomanda il seguente schema:

1 – Iniziare la terapia con un bolo di 0,75 mg/kg, somministrato lentamente nell’arco di 2-3 minuti.

2 – Continuare la somministrazione con un’infusione di mantenimento ad una dose compresa tra 5 e 10 mcg/kg/min.

3 – In funzione della risposta clinica, può essere iniettato un altro bolo di 0,75 mg/kg, 30 minuti dopo l’inizio della terapia.

4 – La velocità di infusione è compresa, di solito, tra 5 e 10 mcg/kg/min. Sebbene siano stati condotti studi su un numero limitato di pazienti che indicano la possibilità di somministrare dosi giornaliere complessive fino a 18 mg/kg, è raccomandabile non superare la dose giornaliera di 10 mg/kg compresi i boli.

5 – L’entità della somministrazione e la durata dell’infusione devono essere adeguate alla risposta del paziente. Potrà essere opportuno diminuire o regolare l’infusione con progressive riduzioni sulla base della risposta clinica o della comparsa di eventuali effetti collaterali.

Si può prevedere che con tali modalità di somministrazione nella maggior parte dei pazienti si ottengano concentrazioni plasmatiche intomo a 3 mcg/ml. L’aumento dell’indice cardiaco mostra un rapporto lineare con le concentrazioni plasmatiche in un ambito compreso tra 0,5 e 7 mcg/ml. Non sono stati eseguiti rilievi a concentrazioni plasmatiche maggiori.

Il miglioramento dei pazienti può riflettersi in un aumento della portata cardiaca, in una riduzione della pressione capillare polmonare incuneata ed in risposte cliniche, come l’attenuazione della dispnea ed il miglioramento dei sintomi di insufficienza cardiaca, quali ortopnea ed affaticabilità.

Il controllo della pressione venosa centrale può essere utile nella valutazione dell’ipotensione e nel controllo del bilancio di liquidi. La correzione preliminare o l’aggiustamento del bilancio idro-salino sono essenziali al fine di ottenere una risposta soddisfacente alla somministrazione di amrinone.

Nella maggior parte degli studi clinici emodinamici effettuati i pazienti sono stati trattati fino a 24 ore. Pertanto la durata del trattamento non deve superare in media le 24 ore in quanto non sono state sicuramente documentate l’efficacia e la tollerabilità del farmaco oltre tale limite.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità accertata verso il principio attivo o verso i bisolfiti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Il prodotto contiene sodio metabisolfito; tale sostanza può provocare in soggetti sensibili e particolarmente negli asmatici reazioni di tipo allergico ed attacchi asmatici gravi.

I prodotti per uso parenterale devono essere esaminati visivamente e non devono essere usati se si osserva la comparsa di particelle o di modificazioni del colore.

Non è stata accertata la sicurezza e l’efficacia di INOCOR nei bambini.

Precauzioni generali

Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia e significativa compromissione della perfusione renale ed epatica può essere necessario sorvegliare la risposta emodinamica e/o i livelli ematici del farmaco. I principali parametri indicativi della risposta del paziente comprendono l’indice cardiaco, la pressione capillare polmonare incuneata, la pressione venosa centrale ed il loro rapporto con le concentrazioni plasmatiche del farmaco. Possono, inoltre, dimostrarsi utili misurazioni della pressione arteriosa, della diuresi e del peso corporeo, così come il rilievo di sintomi clinici quali ortopnea, dispnea e affaticabilità.

INOCOR non deve essere impiegato in alternativa alla rimozione chirurgica dell’occlusione nei pazienti con gravi cardiopatie valvolari aortiche o polmonari.

Analogamente ad altri agenti inotropi, può aggravare la componente ostruttiva della stenosi subaortica ipertrofica.

Durante la terapia endovenosa con INOCOR si devono controllare la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca, e l’infusione deve essere rallentata o sospesa nei pazienti che mostrano diminuzioni eccessive della pressione arteriosa. I pazienti nei quali è stato attuato un trattamento energico con diuretici possono presentare una pressione di riempimento cardiaco insufficiente a garantire un’adeguata risposta al trattamento con INOCOR, nel qual caso può essere indicata una cauta liberalizzazione dell’apporto di liquidi ed elettroliti.

Nella popolazione studiata, a rischio particolarmente elevato, sono state osservate aritmie sopraventricolari e ventricolari. Mentre è stato dimostrato che l’amrinone non possiede attività aritmogena intrinseca, la probabilità che insorgano aritmie, già elevata per la presenza di insufficienza cardiaca congestizia, può ulteriormente essere aumentata da qualunque farmaco o combinazione di farmaci.

Sono stati osservati casi di trombocitopenia ed epatotossicità (vedasi punto 5.3 Effetti indesiderati).

Impiego nell’infarto del miocardio:

Poichè non sono stati condotti studi su pazienti nella fase acuta successiva all’infarto del miocardio, INOCOR non è consigliato in tale condizione.

Esami di laboratorio

Bilancio idro-salino: durante la somministrazione di amrinone devono essere seguite con attenzione le modificazioni del bilancio idro-salino e della funzione renale. Il miglioramento della portata cardiaca, con la diuresi che ne consegue, può richiedere una riduzione del dosaggio dei diuretici. La perdita di potassio connessa all’elevata diuresi, può predisporre i pazienti digitalizzati ad alterazioni del ritmo. Pertanto, l’ipokaliemia deve essere corretta con apporti supplementari di potassio prima dell’inizio o nel corso della somministrazione del farmaco.

Tenere fuori della portata dei bambini.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Nell’ambito di una limitata esperienza non sono state osservate manifestazioni cliniche indesiderate quando l’amrinone è stato associato con i farmaci seguenti: glicosidi digitalici; lidocaina, chinidina; metoprololo, propanololo; idralazina, prazosina; isosorbide dinitrato, nitroglicerina; clortalidone, acido etacrinico, furosemide, idroclorotiazide, spironolattone; captopril; eparina, warfarin; sali di potassio; insulina; diazepam.

È stato descritto un caso di grave ipotensione in concomitanza con la somministrazione combinata di amrinone e disopiramide. Pertanto, finchè non saranno disponibili ulteriori esperienze, la somministrazione combinata di amrinone e disopiramide deve essere attuata con cautela.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Non sono ancora disponibili studi adeguati e controllati sull’uso dell’amrinone in gravidanza. Nelle donne in gravidanza il farmaco va somministrato in casi di effettiva necessità, sotto il diretto controllo del medico. L’amrinone deve, pertanto, essere usato in gravidanza solo se l’eventuale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

Nell’animale, mentre sono state negative le ricerche sia su conigli French HY/CR (fino a 32 mg/kg/die/os) sia nei ratti (15 mg/kg/die/e.v., dose prossima a quella terapeutica giornaliera), in conigli bianchi New Zealand (a dosi fra 16 e 50 mg/kg/die/os che sono tossiche per questo ceppo) sono state osservate a carico del feto malformazioni scheletriche e grossolane alterazioni esterne.

Viene raccomandata cautela nel somministrare l’amrinone a donne che allattano poichè non è noto se il farmaco è escreto nel latte.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Il farmaco è riservato al solo uso in ambiente ospedaliero.

04.8 Effetti indesiderati

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Piastrinopenia:

La somministrazione e.v. di INOCOR ha determinato nel 2,4% dei pazienti una riduzione del numero delle piastrine a valori inferiori a 100.000/mm³, o comunque al di sotto dei limiti normali, e ciò più frequentemente nei soggetti sottoposti ad un trattamento protratto. Fino ad oggi in sperimentazioni attentamente controllate non è stata osservata alcuna complicanza emorragica nei pazienti nei quali si è evitato che livelli piastrinici ridotti persistessero a lungo.

La riduzione delle piastrine è dose-dipendente, e sembra dovuta ad una diminuzione della sopravvivenza piastrinica. In diversi casi di piastrinopenia nel corso del trattamento con amrinone, l’esame del midollo osseo ha dato luogo a risultati normali. Non vi sono elementi per attribuire la riduzione delle piastrine ad una risposta immunitaria od a fattori di attivazione piastrinica.

La riduzione asintomatica dei valori piastrinici al di sotto dei limiti inferiori della norma (150.000/mm³) può regredire entro una settimana dalla riduzione della dose del farmaco. Anche senza la riduzione del dosaggio i valori possono stabilizzarsi a livelli più bassi di quelli precedenti il trattamento, senza alcuna conseguenza clinica. Sono raccomandabili conteggi piastrinici da eseguire prima del trattamento e da ripetere frequentemente nel corso dello stesso, al fine di ottenere elementi di giudizio su eventuali modificazioni della dose.

In caso di riduzione del numero delle piastrine al di sotto di 150.000/mm³ possono essere prese in considerazione le decisioni seguenti:

– mantenimento della stessa dose giornaliera, dal momento che in alcuni casi i valori o si sono stabilizzati o sono ritornati ai livelli precedenti l’inizio del trattamento;

– diminuzione della dose giornaliera totale;

– sospensione del farmaco se, secondo l’opinione del medico, il rischio supera il potenziale beneficio.

Effetti gastrointestinali:

Gli effetti collaterali a carico dell’apparato gastroenterico, descritti durante l’impiego clinico dell’amrinone, sono consistiti in nausea (1,7%), vomito (0,9%), dolori addominali (0,4%) e anoressia (0,4%).

Qualora tali effetti rari si dovessero manifestare in forma grave o debilitante si potrà considerare di ridurre la dose o di sospendere il farmaco, sulla base delle abituali considerazioni sul rapporto rischio-beneficio.

Effetti cardiovascolari:

Gli effetti collaterali a livello cardiovascolare descritti durante la somministrazione di INOCOR sono consistiti in aritmia (3%) ed ipotensione (1,3%).

Tossicità epatica:

Nel cane, la somministrazione endovenosa di dosi comprese tra 9 e 32 mg/kg/die ha permesso di osservare effetti epatotossici dose-dipendenti, evidenziati da elevazione dei livelli enzimatici sierici o da necrosi epatica, o da entrambi. Segni di tossicità epatica sono stati osservati nel’uomo solo in un ridotto numero di casi (0,2%), dopo somministrazione endovenosa di amrinone.

Se in tali rari casi dovessero manifestarsi acutamente alterazioni marcate dei livelli enzimatici insieme a sintomi clinici indicativi di reazione da ipersensibilità idiosincrasica, la terapia con amrinone deve essere prontamente sospesa.

Se, in assenza di sintomi clinici, si manifestassero modificazioni dei livelli enzimatici di entità minore, si valuteranno caso per caso tali alterazioni scarsamente specifiche decidendo di continuare il trattamento, o di ridurre il dosaggio, o di sospendere il farmaco in base alle abituali considerazioni sul rapporto rischio-beneficio.

Reazioni d’ipersensibilità :

Sono stati descritti con l’uso di amrinone orale reazioni verosimilmente da ipersensibilità comprendenti pericardite, pleurite, ascite (1 caso), miosite con aumento della velocità di sedimentazione (1 caso), vasculite con addensamenti polmonari nodulari, ipossia, ittero (1 caso).

Altri effetti generali:

Con l’uso di amrinone per via e.v. sono stati anche osservati febbre (0,9%), dolore toracico (0,2%) e bruciore nella sede dell’iniezione (0,2%).

04.9 Sovradosaggio

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In funzione del suo effetto vasodilatante, in rapporto all’impiego di dosi particolarmente elevate possono verificarsi fenomeni ipotensivi.

Non sono noti antidoti specifici, ma in tali casi la somministrazione del farmaco deve essere ridotta o sospesa e vanno messe in atto le consuete misure di assistenza circolatoria.

La tollerabilità clinica del farmaco va vista in funzione del fatto che in due studi nel ratto la DL50 dell’amrinone come lattato, è risultata per via e.v. 102 mg/kg o 130 mg/kg e per via orale 132 mg/kg; tale valore risulta pari a 239 mg/kg se il prodotto è dato in sospensione di gomma tragacante.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Codice ATC: C01CE01

INOCOR è un farmaco inotropo positivo con attività vasodilatante, che si differenzia dal punto di vista della struttura chimica e del meccanismo d’azione sia dei glicosidi digitalici che delle catecolamine. Il meccanismo dell’azione inotropa e di quella vasodilatante dell’amrinone non è stato del tutto chiarito. I dati sperimentali dimostrano che non si tratta di un agonista beta-adrenergico. L’amrinone inibisce l’attività dell’adenosin-monofosfato-diesterasi ed aumenta i livelli intracellulari di adenosin-monofosfato ciclico (cAMP). A differenza della digitale, non inibisce l’attività dell’adenosin-trifosfatasi sodio-potassio dipendente. L’effetto vasodilatante dell’amrinone si esercita direttamente sulla muscolatura liscia dei vasi, e dà luogo ad una riduzione sia del pre- che del post-carico. Nei pazienti con ridotta funzione miocardica, la somministrazione di INOCOR fiale determina un rapido incremento della portata cardiaca in virtù delle sue proprietà inotropa positiva e vasodilatante. Con la somministrazione in bolo di un’unica dose di INOCOR compresa tra 0,75 e 3 mg/kg a pazienti con insufficienza cardiaca congestizia si manifesta un aumento della portata cardiaca con una risposta massima proporzionale alla dose iniettata che va dal 28% circa con 0,75 mg/kg fino al 61% circa con 3 mg/kg. Per qualunque dose il picco della risposta compare entro 10 minuti, mentre la durata dell’effetto risulta di 30 minuti circa con 0,75 mg/kg e di 2 ore circa con 3 mg/kg.

Entro lo stesso ambito di dosi, anche la pressione polmonare capillare incuneata e le resistenze periferiche totali mostrano riduzioni dose-dipendenti, mediamente con una diminuzione massimale del 29% per la pressione capillare polmonare incuneata e del 33% per le resistenze vascolari sistemiche. Diminuzioni dose-dipendenti della pressione diastolica (fino al 13%) sono state osservate con dosi fino a 3 mg/kg. La pressione arteriosa media ha presentato una diminuzione (9,7%) con la dose di 3 mg/kg. La frequenza cardiaca si è mantenuta generalmente invariata.

Le modificazioni dei parametri emodinamici si mantengono durante l’infusione endovenosa continua e persistono per diverse ore dopo la sua sospensione.

INOCOR è attivo nei pazienti efficacemente digitalizzati senza causare segni di tossicità da glicosidi cardioattivi, e con effetti inotropi additivi rispetto a quelli della digitale. In caso di flutter o fibrillazione atriale è possibile che INOCOR aumenti la frequenza della risposta ventricolare attraverso un lieve aumento della conduzione atrio-ventricolare. In tali casi è raccomandato il pretrattamento con digitale. Miglioramenti della funzione ventricolare sinistra e regressione dello scompenso cardiaco congestizio sono stati osservati in pazienti con cardiopatia ischemica. Tali favorevoli variazioni si sono verificate senza la concomitante comparsa di sintomi o segni elettrocardiografici di ischemia miocardica. A frequenza cardiaca e pressione arteriosa costanti, miglioramenti della portata cardiaca compaiono senza apprezzabili aumenti del consumo di ossigeno miocardico o variazioni della differenza artero-venosa di ossigeno.

L’attività inotropa si mantiene a seguito di somministrazioni endovenose ripetute di INOCOR. La somministrazione di INOCOR produce miglioramenti emodinamici e sintomatici anche nei pazienti non adeguatamente controllati dalla terapia convenzionale a base di diuretici e glicosidi cardioattivi.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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In volontari sani, trattati per via e.v. con dosi variabili da 0,68 a 1,2 mg/kg somministrate in 1-2 minuti, INOCOR è apparso caratterizzato da un volume di distribuzione di 1,2 L/kg, da un’emivita di distribuzione nel plasma di 4,6 minuti circa, e da una emivita di eliminazione di circa 3,6 ore in media. Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia trattati per via infusionale l’emivita di eliminazione è stata di circa 5,8 ore in media.

La percentuale di amrinone legata alle proteine plasmatiche è stata variamente indicata da un minimo del 10-22% (col metodo dell’ultrafiltrazione in vitro) ad un massimo del 35-49% (tanto con l’ultrafiltrazione che con la dialisi in condizioni di equilibrio).

Nell’uomo, sia l’amrinone che diversi suoi metaboliti (N-glicolato, N-acetato, O-glucuronato, N-glucuronato) vengono eliminati principalmente per via urinaria. In volontari sani, nell’arco di 96 ore è stato eliminato con le urine circa il 63% della dose somministrata per via orale. Nelle prime 8 ore il 51% della radioattività presente nelle urine era costituito dall’amrinone, con il 5% sotto forma di N-acetato, l’8% sotto forma di N-glicolato e per meno del 5% da ciascuno dei due glucurono-derivati. Circa il 18% della dose somministrata è stato escreto con le feci in 72 ore. In uno studio dell’eliminazione del farmaco in forma non radioattiva, nelle prime 24 ore successive alla somministrazione una quota del 10-40% è stata escreta nelle urine come amrinone immodificato, mentre l’N-acetil derivato costituiva meno del 2% della dose.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, dopo una dose iniziale somministrata in bolo, l’infusione di 5-10 mcg/kg/min ha permesso di mantenere livelli plasmatici costanti di circa 2,4 mcg/ml.

In alcuni pazienti dello stesso tipo con una consistente compromissione della perfusione renale ed epatica, è possibile che i livelli plasmatici di amrinone aumentino nel corso dell’infusione.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Il farmaco somministrato per os nel topo, dimostra una DL50 di 240 mg/kg e per via endovenosa di 150 mg/kg; nel ratto la DL50 è 132 mg/kg per os e 102 mg/kg per via endovenosa. Nel cane trattato per due settimane per via e.v. con 2,25 – 9 e 36 mg/kg/die si è osservata emesi solo alla dose più alta. Sempre nel cane, il trattamento per un anno con 2 – 8 e 32 mg/kg di amrinone per via orale ha evidenziato, nel gruppo trattato con la dose massima, una diminuzione della crescita durante gli ultimi sei mesi e vomito all’inizio dello studio.

Carcinogenesi, mutagenesi, influenza sulla fertilità

La valutazione preliminare ad un anno di uno studio di carcinogenesi programmato per due anni su ratti di ceppo F 344 non ha evidenziato alcuna induzione dello sviluppo dei tumori.

Le prove di Ames sulla Salmonella, del linfoma murino, e dell’analisi della metafase dei linfociti umani in cultura sono risultate negative. Per contro, le prove del micronucleo nel topo (a dosi da 7,5 a 10 volte quella massima umana) e delle aberrazioni cromosomiche dell’ovaio del criceto cinese furono positive, evidenziando sia un potenziale clastogeno, sia una riduzione del numero di eritrociti policromatici.

Peraltro, gli studi di fertilità su ratti maschi e femmine trattati per tre generazioni per via orale furono negativi. Nei ratti trattati con 50-100 mg/kg/die è stato notato un lieve prolungamento della gestazione, e la somministrazione di 100 mg/kg/die a femmine gravide ha dato luogo ad un aumento del numero di feti nati morti, e riduzione della dimensione delle nidiate e della sopravvivenza dei neonati.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Sodio metabisolfito, acido lattico, acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

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INOCOR non deve essere diluito in soluzioni contenenti destrosio (glucosio) prima dell’iniezione. Non introdurre furosemide o potassio canrenoato nella stessa soluzione poichè possono formarsi precipitati (vedi anche paragrafi 4.2 e 4.5 – Posologia e modo di somministrazione – Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione).

06.3 Periodo di validità

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2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare a temperatura ambiente e non in frigorifero.

Le soluzioni diluite devono essere usate nelle 24 ore.

Le fiale di INOCOR devono essere tenute al riparo dalla luce, anche se il confezionamento protegge la soluzione durante la conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Scatola da una fiala di vetro da 20 ml

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Vedere paragrafo 4.2 – Posologia e modo di somministrazione

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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SANOFI-SYNTHELABO S.p.A. – Via Messina, 38 – Milano

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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AIC n. 026133025

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Rinnovo: 1 Giugno 2000

10.0 Data di revisione del testo

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Dicembre 2000

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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    Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983