Leponex: รจ un farmaco sicuro? Come funziona?

Leponex 100 mg compresse (Clozapina): sicurezza e modo d’azione

Leponex 100 mg compresse (Clozapina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Schizofrenia resistente al trattamento

Il trattamento con Leponex รจ indicato per pazienti schizofrenici resistenti al trattamento e per i pazienti schizofrenici che presentano reazioni avverse gravi di tipo neurologico non trattabili con gli altri farmaci antipsicotici, compresi gli antipsicotici atipici.

La resistenza al trattamento viene definita come mancanza di miglioramento clinico soddisfacente nonostante lโ€™uso di dosi appropriate di almeno due differenti farmaci antipsicotici, incluso un atipico, prescritti per un periodo di tempo adeguato.

Psicosi in corso di malattia di Parkinson

Il trattamento con Leponex รจ indicato inoltre nei disturbi psicotici in corso di malattia di Parkinson, dopo il fallimento di una gestione terapeutica classica.

Leponex 100 mg compresse: come funziona?

Ma come funziona Leponex 100 mg compresse? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Leponex 100 mg compresse

Categoria farmacoterapeutica: antipsicotici; diazepine, oxazepine e tiazepine, Codice ATC: N05A H02 Meccanismo dโ€™azione

Leponex ha dimostrato di essere un antipsicotico diverso dagli antipsicotici classici. In esperimenti farmacologici, il composto non induce catalessia nรฉ inibisce il comportamento stereotipato indotto da apomorfina o anfetamina. Ha solo una debole attivitร  di blocco dei recettori dopaminergici D1, D2, D3 e D5, ma mostra elevata affinitร  per il recettore D4.

Effetti farmacodinamici

Leponex ha potenti effetti anti-?-adrenergici, anticolinergici, antistaminici e di inibizione della reazione eccitatoria. Ha inoltre mostrato di possedere proprietร  antiserotoninergiche.

Efficacia e sicurezza clinica

Clinicamente Leponex produce un rapido e marcato effetto sedativo ed esercita effetti antipsicotici in pazienti schizofrenici resistenti ad altri trattamenti farmacologici. In questi casi, Leponex si รจ dimostrato efficace nel ridurre sia i sintomi positivi sia i sintomi negativi della malattia schizofrenica, principalmente in studi clinici di breve durata. In uno studio clinico in aperto condotto su 319 pazienti

resistenti al trattamento e trattati per 12 mesi, si รจ osservato un significativo miglioramento clinico nel 37% dei pazienti entro la prima settimana di trattamento, e in un ulteriore 44% entro la fine dei 12 mesi. Il miglioramento รจ stato definito come riduzione del 20% circa dal basale nella scala di valutazione Brief Psychiatric Rating Scale Score. รˆ stato inoltre descritto un miglioramento di alcuni aspetti delle disfunzioni cognitive.

Rispetto ai classici antipsicotici, Leponex produce meno reazioni extrapiramidali maggiori quali distonia acuta, effetti indesiderati di tipo parkinsoniano e acatisia. Al contrario degli antipsicotici classici, Leponex provoca un aumento scarso o nullo di prolattina, evitando cosรฌ eventi avversi quali per esempio ginecomastia, amenorrea, galattorrea e impotenza.

Una reazione avversa potenzialmente seria causata dal trattamento con Leponex รจ lโ€™insorgenza di granulocitopenia e agranulocitosi, la cui frequenza รจ stimata rispettivamente intorno al 3% e allo 0,7%. Pertanto lโ€™uso di Leponex deve essere limitato a pazienti schizofrenici resistenti al trattamento o a pazienti che presentano disturbi psicotici in corso di Malattia di Parkinson, dopo il fallimento di altre strategie terapeutiche (vedere paragrafo 4.1), e che possono essere sottoposti a regolari esami ematologici (vedere รฌ paragrafรฌ 4.4 e 4.8).


Leponex 100 mg compresse: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Leponex 100 mg compresse, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร  ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Leponex 100 mg compresse

Assorbimento

Lโ€™assorbimento di Leponex somministrato per via orale รจ del 90-95%; la velocitร  e lโ€™entitร  dellโ€™assorbimento non sono influenzate dallโ€™assunzione di cibo.

Leponex รจ soggetto a un moderato metabolismo di primo passaggio, che comporta una biodisponibilitร  assoluta del 50โ€“60%.

Distribuzione

Allo stato stazionario, con due somministrazioni/die, il picco ematico si manifesta in media dopo 2,1 ore (range: 0,4-4,2 ore) e il volume di distribuzione รจ di 1,6 l/kg. Leponex si lega per circa il 95% alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione/Metabolismo

Eliminazione

La sua eliminazione รจ bifasica, con unโ€™emivita terminale media di 12 ore (intervallo: 6-26 ore). Dopo una dose singola di 75 mg lโ€™emivita terminale media รจ di 7,9 ore; essa aumenta a 14,2 ore quando si raggiunge lo stato stazionario attraverso somministrazioni giornaliere di 75 mg per almeno 7 giorni. Nellโ€™urina e nelle feci si trovano solo tracce di farmaco non modificato, in quanto il 50% circa della dose somministrata รจ escreta come metaboliti nellโ€™urina, e il 30% nelle feci.

Linearitร /Non-linearitร 

Dosi crescenti di 37,5, 75 e 150 mg in due somministrazioni giornaliere determinano, allo stato stazionario, incrementi lineari dose-dipendenti dellโ€™area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC), del picco e delle concentrazioni plasmatiche minime.


Leponex 100 mg compresse: รจ un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Leponex 100 mg compresse agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Leponex 100 mg compresse รจ un farmaco sicuro?

Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Leponex 100 mg compresse: dati sulla sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per lโ€™uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicitร  a dosi ripetute, genotossicitร  e potenziale cancerogeno (per la tossicitร  della riproduzione, vedere paragrafo 4.6).


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Leponex 100 mg compresse: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.

Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Leponex 100 mg compresse

Leponex 100 mg compresse: interazioni

Agranulocitosi

Leponex puรฒ causare agranulocitosi. Lโ€™incidenza di agranulocitosi e il tasso di mortalitร  tra i pazienti che sviluppano agranulocitosi sono diminuiti notevolmente dopo lโ€™introduzione del monitoraggio della

conta leucocitaria (WBC) e dei granulociti neutrofili (ANC). Le misure precauzionali indicate di seguito sono pertanto obbligatorie e dovranno essere eseguite in base alle raccomandazioni ufficiali.

A causa dei rischi associati al trattamento con Leponex, lโ€™uso deve essere limitato a pazienti in cui la terapia รจ indicata come riportato al paragrafo 4.1 e:

a pazienti con quadro leucocitario normale (conta leucocitaria ? 3500/mm3 (3,5×109/l) e valore assoluto di granulociti neutrofili ? 2000/mm3 (2,0×109/l), e

a pazienti in cui la conta leucocitaria e dei granulociti neutrofili puรฒ essere effettuata regolarmente

ogni settimana durante le prime 18 settimane di trattamento e a intervalli di almeno 4 settimane nel periodo successivo. Il monitoraggio deve continuare durante tutto il trattamento e per 4 settimane dopo lโ€™interruzione della somministrazione di Leponex.

Prima di iniziare la terapia con Leponex i pazienti devono essere sottoposti a un esame ematologico (vedere โ€œagranulocรฌtosรฌโ€) e a una visita medica con anamnesi. I pazienti che hanno avuto precedenti disturbi cardiaci o nei quali si riscontrano anomalie cardiache durante la visita devono essere indirizzati verso uno specialista per ulteriori indagini che possono comprendere lโ€™esecuzione di un elettrocardiogramma (ECG). Questi pazienti dovranno essere sottoposti al trattamento solo se i benefici attesi superano i rischi (vedere paragrafo 4.3). Il medico che ha in cura il paziente deve prendere in considerazione lโ€™eventualitร  di effettuare un ECG prima di iniziare il trattamento.

Al medico che prescrive il farmaco รจ richiesto il pieno rispetto delle precauzioni previste.

Prima dellโ€™inizio del trattamento, il medico deve assicurarsi, per quanto a lui noto, che il paziente non abbia sviluppato in precedenza reazioni avverse di tipo ematologico alla clozapina tali da richiedere lโ€™interruzione del trattamento. Le prescrizioni non devono coprire periodi superiori allโ€™intervallo che intercorre tra due conte leucocitarie.

In caso di conta leucocitaria inferiore a 3000/mm3 (3,0×109/l) o valore assoluto dei granulociti neutrofili inferiore a 1500/mm3 (1,5×109/l) riscontrati in qualunque momento durante la terapia con Leponex, รจ obbligatoria lโ€™immediata interruzione del trattamento. I pazienti nei quali il trattamento con Leponex sia stato interrotto per una riduzione della conta leucocitaria o dei granulociti neutrofili non devono essere nuovamente riesposti al trattamento.

Ad ogni visita, si deve ricordare al paziente sottoposto a trattamento con Leponex di mettersi immediatamente in contatto con il medico curante in caso di insorgenza di infezioni di qualsiasi tipo. Si deve prestare particolare attenzione a sintomi simil-influenzali, come febbre o mal di gola, nonchรฉ ad altri sintomi di infezione, in quanto possono indicare neutropenia. I pazienti e i loro โ€œcaregiversโ€ (coloro che assistono abitualmente il paziente) devono essere al corrente che, in caso di insorgenza di uno qualunque di tali sintomi, deve essere eseguita immediatamente una conta leucocitaria. Si consiglia al medico di tenere un registro dei risultati degli esami ematologici eseguiti dai propri pazienti e di adottare le misure necessarie per evitare che questi pazienti in futuro siano accidentalmente esposti nuovamente al farmaco.

I pazienti con disfunzioni midollari in anamnesi possono essere sottoposti al trattamento solo se il beneficio รจ superiore al rischio. Prima di iniziare la terapia con Leponex devono sottoporsi ad una accurata visita presso un ematologo.

Si deve prestare particolare attenzione ai pazienti con conta leucocitaria bassa a causa di neutropenia etnica benigna, i quali potranno essere sottoposti a trattamento con Leponex solo con il consenso dellโ€™ematologo.

Monitoraggio della conta leucocitaria (WBC) e dei granulociti neutrofili (ANC)

La conta leucocitaria e lโ€™esame della formula leucocitaria devono essere eseguiti nei 10 giorni antecedenti lโ€™inizio del trattamento con Leponex, per assicurarsi che solo i pazienti con conta leucocitaria e dei granulociti neutrofili normale (conta leucocitaria ? 3500/mm3 (3,5×109/l) e valore dei granulociti neutrofili ? 2000/mm3 (2,0×109/l)) ricevano Leponex. Dopo lโ€™inizio del trattamento con

Leponex una regolare conta leucocitaria e dei granulociti neutrofili dovranno essere effettuate e monitorate settimanalmente durante le prime 18 settimane, e successivamente a intervalli di almeno 4 settimane.

I controlli devono continuare per tutta la durata del trattamento con Leponex e per 4 settimane dopo lโ€™interruzione del trattamento o sino a completo recupero ematologico (vedere sotto โ€œBassa conta leucocรฌtarรฌa e deรฌ granulocรฌtรฌ neutrofรฌlรฌโ€). Ad ogni visita, si deve ricordare al paziente sottoposto a trattamento con Leponex di mettersi immediatamente in contatto con il medico curante in caso di insorgenza di infezioni di qualsiasi tipo, febbre, mal di gola o altri sintomi simil-influenzali. In caso di insorgenza di uno qualunque di tali segni o sintomi, deve essere eseguita immediatamente una conta leucocitaria e lโ€™esame della formula leucocitaria.

Bassa conta leucocitaria e dei granulociti neutrofili

Qualora, durante il trattamento con Leponex, la conta leucocitaria dovesse scendere a valori compresi tra 3500/mm3 (3,5×109/l) e 3000/mm3 (3,0×109/l) o il valore assoluto dei granulociti neutrofili tra 2000/mm3 (2,0×109/l) e 1500/mm3 (1,5×109/l), i controlli ematologici dovranno essere eseguiti almeno due volte a settimana fino a quando la conta leucocitaria e il valore assoluto dei granulociti neutrofili non si stabilizzino rispettivamente tra 3000-3500/mm3 (3,0-3,5×109/l) e 1500-2000/mm3 (1,5-2,0×109/l) o non raggiungano valori piรน alti.

In caso di conta leucocitaria inferiore a 3000/mm3 (3,0×109/l) o valore assoluto dei granulociti neutrofili inferiore a 1500/mm3 (1,5×109/l), il trattamento con Leponex dovrร  essere immediatamente sospeso. La conta leucocitaria e lโ€™esame della formula leucocitaria dovranno quindi essere eseguiti giornalmente e si dovrร  controllare attentamente lโ€™insorgenza di sintomi simil-influenzali o di altri sintomi che possano suggerire unโ€™infezione. Si raccomanda di confermare i risultati ematologici mediante due conte consecutive nei due giorni successivi; il trattamento con Leponex dovrร  essere comunque interrotto dopo il primo controllo.

Dopo la sospensione della terapia con Leponex, รจ necessaria una valutazione ematologica sino a completo recupero ematologico.

Tabella 1

Conta ematologica Azioni necessarie
Leucociti/mm3 (/l) Granulociti
neutrofili /mm3 (/l)
? 3500 (?3,5x109) ? 2000 (?2,0x109) Prosecuzione trattamento con Leponex
Tra ?3000 e <3500 Tra ?1500 e <2000 Prosecuzione trattamento con Leponex,
(?3,0x109 e <3,5x109) (?1,5x109 e <2,0x109) emocromo due volte a settimana sino a
stabilizzazione o aumento dei valori
<3000 (<3,0x109) <1500 (<1,5x109) Interruzione immediata trattamento con Leponex, emocromo giornaliero sino a
normalizzazione, monitoraggio per eventuali infezioni.
Non riesporre il paziente al farmaco.

Se, dopo la sospensione del trattamento con Leponex, la conta leucocitaria dovesse scendere sotto i 2000/mm3 (2,0×109/l) o il valore assoluto dei granulociti neutrofili sotto i 1000/mm3 (1,0×109/l), รจ necessario inviare immediatamente il paziente presso uno specialista ematologo.

Sospensione della terapia per motivi ematologici

I pazienti nei quali il trattamento con Leponex รจ stato interrotto a causa di una riduzione della conta leucocitaria o dei granulociti neutrofili non devono piรน assumere Leponex (vedรฌ sopra).

Si raccomanda al medico di conservare tutti i risultati degli esami ematologici dei propri pazienti e di adottare le misure necessarie affinchรฉ il paziente in futuro non venga accidentalmente riesposto al trattamento con clozapina.

Sospensione della terapia per altri motivi

Nei pazienti in trattamento con Leponex da oltre 18 settimane e nei quali la terapia sia stata sospesa per piรน di 3 giorni ma meno di 4 settimane, si raccomanda di controllare la conta leucocitaria e dei granulociti neutrofili settimanalmente per ulteriori 6 settimane. Qualora non si riscontrassero anomalie ematologiche, i controlli potranno essere nuovamente eseguiti a intervalli non superiori alle 4 settimane. Se il trattamento รจ stato interrotto per 4 settimane o piรน, รจ richiesto un controllo settimanale per le successive 18 settimane di terapia, nonchรฉ una nuova titolazione della dose (vedere paragrafo 4.2).

Altre precauzioni

Questo medicinale contiene lattosio monoidrato.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio/galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Eosinofilia

In caso di comparsa di eosinofilia, si raccomanda di interrompere il trattamento con Leponex se la conta degli eosinofili dovesse superare i 3000/mm3 (3,0×109/l) e di riprendere la terapia solo dopo che la conta degli eosinofili รจ scesa sotto i 1000/mm3 (1,0×109/l).

Trombocitopenia

In caso di comparsa di trombocitopenia, si raccomanda di sospendere il trattamento con Leponex se la conta delle piastrine dovesse scendere sotto i 50.000/mm3 (50×109/l).

Disturbi cardiovascolari

Durante il trattamento con Leponex puรฒ verificarsi ipotensione ortostatica, con o senza sincope. Raramente puรฒ verificarsi collasso grave accompagnato o meno da arresto cardiaco e/o respiratorio. Si tratta di eventi che tendono a verificarsi soprattutto con lโ€™uso concomitante di una benzodiazepina o qualsiasi altro agente psicotropo (vedere paragrafo 4.5) e durante la fase iniziale del trattamento in associazione a un incremento posologico troppo rapido; molto raramente questi eventi possono comparire anche dopo la prima dose. Pertanto i pazienti che iniziano il trattamento con Leponex richiedono un attento controllo medico. Nei pazienti affetti da malattia di Parkinson, durante le prime settimane di terapia รจ necessario il controllo della pressione sanguigna misurata in posizione supina ed eretta.

Lโ€™analisi dei dati disponibili di sicurezza suggerisce che lโ€™uso di Leponex รจ associato a un incremento del rischio di miocardite, in particolare (ma non solo) durante i primi due mesi di trattamento, in alcuni casi con esiti fatali. Sono stati anche segnalati casi di pericardite/versamento pericardico e cardiomiopatia, alcuni con esito fatale, in associazione allโ€™uso di Leponex. Il sospetto di miocardite o cardiomiopatia deve essere preso in considerazione in pazienti che presentano tachicardia persistente a riposo, in particolare nei primi due mesi di trattamento, e/o palpitazioni, aritmie, dolori al torace, e altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca (es. sensazione inspiegabile di affaticamento, dispnea, tachipnea), o sintomi simili a quelli di infarto miocardico. Altri sintomi che possono essere presenti sono quelli simil-influenzali. Se si sospetta lโ€™insorgenza di miocardite o cardiomiopatia, il trattamento con Leponex deve essere immediatamente interrotto e il paziente indirizzato subito ad un cardiologo.

Nei pazienti con diagnosi di cardiomiopatia durante il trattamento con Leponex, รจ possibile sviluppare l’incontinenza della valvola mitralica. L’incontinenza della valvola mitralica รจ stata segnalata nei casi di cardiomiopatia legata al trattamento con Leponex. Questi casi di incontinenza della valvola mitralica hanno segnalato il rigurgito mitrale sia lieve che moderato sullโ€™ ecocardiografia bidimensionale (2DEcho) (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti con miocardite o cardiomiopatia indotta da clozapina non devono piรน ricevere Leponex. Infarto del miocardio

Successivamente alla commercializzazione ci sono state inoltre alcune segnalazioni di infarto del miocardio, inclusi casi con esiti fatali. La valutazione della correlazione di causalitร  รจ stata difficile

nella maggioranza dei casi per la presenza di gravi malattie cardiache preesistenti e di verosimili cause alternative.

Prolungamento dellโ€™intervallo QT

Come per altri antipsicotici, si consiglia di prestare particolare attenzione in pazienti con nota malattia cardiovascolare o storia familiare di prolungamento dellโ€™intervallo QT.

Come per altri antipsicotici, si deve prestare particolare attenzione quando clozapina รจ prescritta con medicinali noti per aumentare lโ€™intervallo QTc.

Eventi avversi cerebrovascolari

In studi clinici randomizzati controllati verso placebo condotti con alcuni antipsicotici atipici in pazienti con demenza, รจ stato osservato un aumento del rischio di eventi avversi cerebrovascolari di circa 3 volte. Non รจ noto il meccanismo alla base di questo aumento del rischio. Non si puรฒ escludere che il rischio aumenti anche con altri antipsicotici o altre popolazioni di pazienti. Clozapina deve essere usata con cautela in pazienti che presentino fattori di rischio per ictus.

Rischio di tromboembolia

Poichรฉ Leponex puรฒ essere associato a tromboembolia, si deve evitare lโ€™immobilizzazione dei pazienti. Sono stati segnalati casi di tromboembolia venosa (TEV) in associazione a farmaci antipsicotici. Poichรฉ i pazienti trattati con antipsicotici spesso presentano fattori di rischio acquisiti per la TEV, si devono identificare prima e durante il trattamento con Leponex tutti i possibili fattori di rischio per la TEV e adottare misure di prevenzione.

Crisi convulsive

I pazienti con storia di epilessia devono essere sottoposti a stretto controllo medico durante la terapia con Leponex, in quanto รจ stata rilevata lโ€™insorgenza di convulsioni correlate alla dose. In tal caso, la dose deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.2) e, se necessario, deve essere iniziato il trattamento con un farmaco anticonvulsivante.

Effetti anticolinergici

Leponex possiede attivitร  anticolinergica, che puรฒ provocare lโ€™insorgenza di effetti indesiderati che interessano tutto lโ€™organismo. In presenza di ipertrofia prostatica e glaucoma ad angolo chiuso รจ necessario un attento controllo. Probabilmente a causa delle sue proprietร  anticolinergiche, Leponex รจ stato associato alla comparsa di alterazioni della peristalsi intestinale di intensitร  variabile, che vanno dalla stipsi allโ€™occlusione intestinale, alla formazione di fecalomi e allโ€™ileo paralitico, al megacolon e allโ€™ infarto/ischemia intestinale (vedere paragrafo 4.8). In rari casi questi episodi sono risultati fatali. Si deve prestare particolare attenzione a quei pazienti che ricevono trattamenti concomitanti che possono notoriamente causare stipsi (specialmente i farmaci con proprietร  anticolinergiche, quali alcuni antipsicotici, antidepressivi e farmaci antiparkinson), cosรฌ come a quei pazienti che abbiano sofferto in passato di malattie del colon e siano stati sottoposti a interventi chirurgici del basso addome, in quanto in tali casi potrebbe verificarsi unโ€™esacerbazione della situazione. รˆ importante che la stipsi sia correttamente diagnosticata e adeguatamente trattata.

Febbre

Durante il trattamento con Leponex possono verificarsi innalzamenti transitori della temperatura superiori a 38ยฐC, con un picco di incidenza entro le prime 3 settimane di trattamento. Questa febbre รจ generalmente benigna. Talvolta essa puรฒ essere associata a un aumento o a una diminuzione della conta leucocitaria. I pazienti con febbre devono essere attentamente esaminati per escludere la possibilitร  di unโ€™infezione concomitante o di una agranulocitosi in via di sviluppo. In presenza di febbre elevata, deve essere presa in considerazione lโ€™eventualitร  della sindrome neurolettica maligna (SNM). Se la diagnosi di SNM viene confermata, la terapia con Leponex deve essere interrotta immediatamente e si deve dare inizio ad adeguate cure mediche.

Cadute

Leponex puรฒ causare convulsioni, sonnolenza, ipotensione posturale, instabilitร  motoria e sensoriale, che possono determinare cadute e, di conseguenza, fratture o altre lesioni. Per i pazienti con malattie,

condizioni o in terapia con farmaci che possono esacerbare questi effetti, fare la valutazione del rischio di caduta all’inizio del trattamento antipsicotico e periodicamente per i pazienti in terapia antipsicotica a lungo termine.

Alterazioni metaboliche

I farmaci antipsicotici atipici, incluso Leponex, sono stati associati ad alterazioni metaboliche che possono aumentare il rischio cardiovascolare/cerebrovascolare. Queste alterazioni metaboliche possono includere iperglicemia, dislipidemia e aumento di peso. Poichรจ i farmaci antipsicotici atipici possono produrre alterazioni metaboliche, ciascun farmaco nella classe ha il suo specifico profilo.

Iperglicemia

Raramente, durante il trattamento con clozapina sono state segnalate alterazioni della tolleranza al glucosio e/o sviluppo o esacerbazione di diabete mellito. Non รจ stato ancora individuato il meccanismo per spiegare questa possibile correlazione. Molto raramente, in pazienti senza alcun precedente episodio di iperglicemia, รจ stata segnalata grave iperglicemia con chetoacidosi o coma iperosmolare, in alcuni casi con esito fatale. Quando erano disponibili dati di followโ€“up, si รจ potuto osservare che lโ€™interruzione del trattamento con clozapina ha in genere risolto le alterazioni relative alla tolleranza al glucosio, e la ripresa del trattamento con clozapina ha determinato la ricomparsa del problema. I pazienti con diagnosi certa di diabete mellito che vengono avviati al trattamento con antipsicotici atipici, devono essere monitorati regolarmente per il peggioramento del controllo del glucosio. I pazienti con fattori di rischio per diabete mellito (es. obesitร , storia familiare di diabete) che stanno per iniziare il trattamento con antipsicotici atipici devono effettuare un test a digiuno dei livelli di glucosio nel sangue allโ€™inizio del trattamento e regolarmente durante il trattamento. I pazienti che presentano sintomi di iperglicemia durante il trattamento con antipsicotici atipici devono effettuare un test a digiuno dei livelli di glucosio nel sangue. In alcuni casi lโ€™iperglicemia si รจ risolta quando il trattamento con antipsicotici atipici รจ stato interrotto; tuttavia in alcuni pazienti รจ stato necessario proseguire il trattamento con antidiabetici nonostante lโ€™interruzione del farmaco sospetto. In pazienti in cui la gestione attiva dellโ€™iperglicemia non ha prodotto risultati positivi, deve essere presa in considerazione lโ€™interruzione del trattamento con clozapina.

Dislipidemia

In pazienti trattati con antipsicotici atipici, incluso Leponex, sono state osservate alterazioni indesiderate dei livelli dei lipidi. Nei pazienti in trattamento con clozapina si raccomanda di effettuare un monitoraggio clinico, che deve comprendere valutazioni dei lipidi al basale e regolarmente nel follow-up.

Aumento di peso

In pazienti trattati con antipsicotici atipici, incluso Leponex, รจ stato osservato aumento di peso. Si raccomanda il monitoraggio clinico del peso.

Effetti rimbalzo da interruzione della terapia

Sono state segnalate reazioni acute in seguito alla brusca interruzione della somministrazione di clozapina: pertanto si raccomanda una graduale sospensione della terapia. Qualora sia necessario interrompere bruscamente il trattamento (es. in presenza di leucopenia), il paziente dovrร  essere seguito con attenzione per il rischio di ricomparsa di sintomi psicotici e di sintomi correlati agli effetti colinergici di rimbalzo, quali sudorazione intensa, cefalea, nausea, vomito e diarrea.

Popolazioni speciali

Compromissione della funzionalitร  epatica

In caso di pazienti con malattie epatiche stabili preesistenti, Leponex puรฒ essere somministrato, ma รจ necessario un regolare monitoraggio della funzionalitร  epatica. Nei pazienti in cui si verificano, durante il trattamento con Leponex, sintomi di possibile disfunzione epatica quali nausea, vomito e/o anoressia, devono essere eseguiti i tests per la funzionalitร  epatica. Se l’innalzamento dei valori รจ clinicamente significativo (piรน di tre volte il range di normalitร ) o se si verificano sintomi di ittero, il trattamento con Leponex deve essere sospeso. Il trattamento puรฒ essere ripristinato (vedere โ€œRรฌpresa della terapรฌaโ€ al paragrafo 4.2) solo quando i parametri della funzionalitร  epatica sono tornati alla

normalitร . In questi casi la funzione epatica deve essere monitorata molto attentamente dopo la ripresa del trattamento con Leponex.

Pazienti di etร  uguale o superiore a 60 anni

Nei pazienti di etร  uguale o superiore a 60 anni si raccomanda di iniziare il trattamento alla dose minima consigliata (vedere paragrafo 4.2).

Durante la terapia con Leponex puรฒ verificarsi ipotensione ortostatica; รจ stata inoltre segnalata tachicardia, anche prolungata. I pazienti di etร  uguale o superiore a 60 anni, in particolare quelli con alterata funzione cardiovascolare, possono risultare piรน sensibili a questi effetti.

I pazienti di etร  uguale o superiore a 60 anni possono anche dimostrarsi particolarmente sensibili agli effetti anticolinergici di Leponex, quali ritenzione urinaria e stipsi.

Aumento della mortalitร  in persone anziane con demenza

I dati ottenuti da due ampi studi osservazionali hanno evidenziato che le persone anziane con demenza trattate con antipsicotici presentano un piccolo aumento del rischio di morte rispetto a quelle non trattate. I dati disponibili non sono sufficienti a fornire una stima precisa del rischio e la causa di questo aumento del rischio non รจ nota.

Leponex non รจ approvato per il trattamento di disturbi comportamentali correlati alla demenza.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Controindicazioni per lโ€™uso concomitante di Leponex con altri farmaci

Sostanze note perchรฉ potenzialmente in grado di ridurre la funzione del midollo osseo non devono essere utilizzate contemporaneamente a Leponex (vedere paragrafo 4.3).

Leponex non deve essere somministrato in concomitanza con farmaci antipsicotici depot a lunga durata dโ€™azione (che hanno un potenziale effetto mielosoppressivo), in quanto non possono essere rimossi rapidamente dallโ€™organismo se necessario, per esempio in caso di neutropenia (vedere paragrafo 4.3).

Si raccomanda di non assumere alcool in concomitanza con Leponex, poichรฉ si puรฒ potenziare lโ€™effetto sedativo.

Precauzioni (incluso lโ€™aggiustamento delle dosi)

Leponex puรฒ aumentare gli effetti centrali dei farmaci depressori del SNC, quali narcotici, antistaminici e benzodiazepine. Si deve prestare particolare attenzione quando si inizia la terapia con Leponex in pazienti giร  in trattamento con benzodiazepine o altre sostanze psicotrope, poichรฉ possono andare incontro a un maggior rischio di collasso circolatorio che, in rari casi, puรฒ essere grave e portare ad arresto cardiaco e/o respiratorio. Non รจ chiaro se il collasso circolatorio o respiratorio possa essere prevenuto con un aggiustamento delle dosi.

A causa della possibilitร  di effetti additivi, รจ necessario porre cautela nella somministrazione concomitante di sostanze con effetti anticolinergici, ipotensivi o che deprimono il respiro.

A causa delle sue proprietร  anti-alfa-adrenergiche, Leponex puรฒ ridurre lโ€™effetto di aumento della pressione sanguigna caratteristico della norepinefrina o di altri agenti con attivitร  predominante alfaโ€“ adrenergica, e invertire (effetto paradosso) lโ€™effetto pressorio dellโ€™epinefrina.

grado minore la sertralina, inibiscono il CYP 2D6 e di conseguenza รจ meno probabile che si verifichino interazioni farmacocinetiche maggiori con la clozapina. Similmente le interazioni farmacocinetiche con gli inibitori di CYP 3A4, quali gli antimicotici azolici, la cimetidina, lโ€™eritromicina e gli inibitori delle proteasi, sono meno probabili, sebbene siano pervenute alcune segnalazioni. I contraccettivi ormonali (inclusi le combinazioni di estrogeni e progesterone o progesterone da solo) sono inibitori di CYP 1A2, CYP 3A4 e CYP 2C19. Pertanto lโ€™inizio o lโ€™interruzione del trattamento con contraccettivi ormonali puรฒ richiedere un aggiustamento della dose di clozapina in base alle esigenze cliniche individuali. Poichรฉ le concentrazioni plasmatiche della clozapina sono aumentate dallโ€™assunzione di caffeina e diminuiscono di quasi il 50% dopo un periodo di 5 giorni senza assunzione di caffeina, se si verifica un cambiamento nelle abitudini di assunzione di tale sostanza รจ necessario modificare la dose di clozapina. In caso di improvvisa interruzione dellโ€™assunzione di nicotina, le concentrazioni plasmatiche di clozapina possono subire un incremento, portando a un maggior rischio di effetti indesiderati.

Sono stati segnalati casi di interazione tra citalopram e clozapina, che possono determinare un aumento del rischio di eventi avversi associati alla clozapina. La natura di questa interazione non รจ stata completamente chiarita.

Altre interazioni

La somministrazione concomitante di litio o di altre sostanze attive sul SNC puรฒ aumentare il rischio di comparsa di sindrome neurolettica maligna (SNM).

Ci sono state segnalazioni di casi rari, ma seri, di convulsioni, anche in pazienti non epilettici, e casi isolati di delirium, in pazienti trattati contemporaneamente con Leponex e acido valproico. Tali effetti sono probabilmente dovuti a interazioni farmacodinamiche, il cui meccanismo non รจ ancora stato determinato.

Come con altri antipsicotici, si deve prestare particolare attenzione quando clozapina รจ prescritta con medicinali noti per aumentare lโ€™intervallo QTc o che causano uno squilibrio elettrolitico.

Un elenco delle interazioni ritenute piรน importanti tra Leponex e altri medicinali รจ riportato nella Tabella 2. La lista non รจ esaustiva.

Tabella 2: Interazioni piรน frequenti tra Leponex e altri medicinali

Farmaco Interazioni Commenti
Farmaci con effetto Interagiscono e aumentano Leponex
non deve essere usato
mielosoppressivo, quali il rischio e/o la gravitร  di in concomitanza con altri
carbamazepina, cloramfenicolo, depressione del midollo farmaci con capacitร  nota di
sulfonamidi (es.
cotrimossazolo),
osseo. determinare depressione del
analgesici pirazolonici (es. midollo osseo (vedere paragrafo
fenรฌlbutazone), penicillamine, 4.3).
farmaci citotossici e antipsicotici
depot parenterali a lunga durata dโ€™azione
Benzodiazepine Lโ€™uso concomitante puรฒ aumentare il rischio che si verifichi collasso circolatorio, che puรฒ portare ad arresto cardiaco e/o respiratorio. Sebbene tali episodi si verifichino raramente, si deve prestare cautela quando si usano questi farmaci
contemporaneamente.
Dalle segnalazioni ricevute risulta che la depressione respiratoria e il collasso si verificano piรน facilmente allโ€™inizio del trattamento concomitante o quando la somministrazione di Leponex va ad aggiungersi alla
terapia giร  in corso e consolidata con benzodiazepine.
Anticolinergici Leponex potenzia lโ€™azione di questi farmaci tramite la sua attivitร  anticolinergica additiva. Tenere sotto controllo i pazienti per verificare lโ€™insorgenza di effetti indesiderati di tipo anti- colinergico, ad esempio stipsi, in particolare quando questi farmaci vengono usati per
controllare lโ€™ipersalivazione.
Antipertensivi Leponex puรฒ potenziare gli effetti ipotensivi di questi farmaci tramite la sua azione simpaticomimetica antagonista. Si raccomanda cautela quando Leponex รจ usato contemporaneamente a farmaci antipertensivi.
I pazienti devono essere avvisati del possibile rischio di ipotensione,
soprattutto durante il periodo iniziale di titolazione.
Alcool, inibitori delle monoaminoossidasi (MAO), farmaci depressori del SNC, compresi i narcotici e le benzodiazepine Gli effetti centrali sono potenziati.
In caso di uso concomitante con queste sostanze, si verifica depressione del SNC additiva e interferenza sulle performance motoria e cognitiva.
Si raccomanda cautela quando Leponex รจ usato contemporaneamente ad altri farmaci attivi sul SNC.
I pazienti devono essere avvisati dei possibili effetti sedativi additivi, e deve essere raccomandato loro di astenersi
dalla guida o dal manovrare macchinari.
Sostanze con elevato legame alle
proteine plasmatiche (es.
warfarin e digossina)
Leponex puรฒ determinare
lโ€™aumento delle concentrazioni plasmatiche di queste sostanze in seguito allo spiazzamento
dalle proteine plasmatiche.
I pazienti devono essere
monitorati per verificare lโ€™insorgenza di effetti indesiderati associati a queste sostanze, e le dosi di queste
ultime aggiustate se necessario.
Fenitoina Lโ€™aggiunta di fenitoina alla terapia con Leponex puรฒ determinare una
diminuzione delle concentrazioni plasmatiche
di clozapina.
Se deve essere somministrata fenitoina, i pazienti devono essere attentamente monitorati per verificare la possibile
ricomparsa o il peggioramento di sintomi psicotici.
Litio Lโ€™uso concomitante puรฒ
aumentare il rischio che si
Tenere sotto controllo i pazienti
per verificare lโ€™insorgenza di
verifichi sindrome
neurolettica maligna (SNM).
segni e sintomi di SNM.
Sostanze che inducono il Lโ€™uso concomitante puรฒ Si deve considerare la capacitร 

omeprazolo)

diminuire i livelli di potenziale di ridurre lโ€™efficacia
clozapina. della clozapina.
Sostanze che inibiscono il Lโ€™uso concomitante puรฒ Possibilitร  di aumento degli
come ad esempio aumentare i livelli di eventi avversi.
Si deve prestare
fluvoxamina, caffeina, clozapina. attenzione anche quando si
ciprofloxacina, perazina o interrompe la somministrazione
, di medicinali che inibiscono il
) in quanto
puรฒ verificarsi una diminuzione
dei livelli di clozapina.
Lโ€™effetto di inibizione di


Leponex 100 mg compresse: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร  di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacitร  di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร  fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Leponex 100 mg compresse: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Vista la capacitร  di Leponex di causare sedazione e abbassare la soglia convulsiva, si raccomanda di evitare attivitร  quali guidare veicoli o utilizzare macchinari, in particolare durante le prime settimane di trattamento.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco