Lopresor (Metoprololo Tartrato): sicurezza e modo d’azione
Lopresor (Metoprololo Tartrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Ipertensione arteriosa: sia in monoterapia che associato ad altri farmaci antipertensivi, per esempio diuretici, vasodilatatori periferici o ACE inibitori.
Angina pectoris: profilassi a lungo termine. Per alleviare le crisi acute, si dovrà usare, se necessario, la nitroglicerina.
Infarto miocardico conclamato o sospetto, come prevenzione secondaria dopo l’infarto miocardico.
Turbe cardiache funzionali con palpitazioni. Prevenzione dell’emicrania.
Lopresor: come funziona?
Ma come funziona Lopresor? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Lopresor
Categoria farmacoterapeutica: betabloccanti cardioselettivi, non associati Codice ATC C07AB02
Il metoprololo è un betabloccante cardioselettivo che agisce sui ß1-recettori adrenergici, prevalentemente localizzati a livello cardiaco, a dosi più basse di quelle che stimolano i ß2-recettori, situati prevalentemente nei bronchi e nei vasi periferici. Il metoprololo non ha effetto stabilizzante di membrana, nè esplica attività agonista parziale (ISA).
L’effetto stimolante delle catecolamine sul cuore viene ridotto o inibito dal metoprololo. Questo determina una diminuzione della frequenza, della contrattilità e della gittata cardiache.
Il metoprololo abbassa l’elevata pressione arteriosa sia in orto- che in clinostatismo. Inoltre riduce l’entità degli innalzamenti pressori che si manifestano in risposta all’esercizio fisico. Il trattamento con metoprololo determina un iniziale aumento delle resistenze vascolari periferiche, che nel corso delle terapie a lungo termine si normalizza o anche diminuisce. Come per tutti i betabloccanti, non è completamente noto il meccanismo preciso dell’effetto antipertensivo del metoprololo. Comunque, la riduzione a lungo termine della pressione arteriosa osservata con metoprololo sembra direttamente proporzionale alla graduale riduzione delle resistenze periferiche totali. Nell’angina pectoris il metoprololo riduce frequenza e gravità degli attacchi ischemici ed aumenta la tolleranza allo sforzo. Questi effetti benefici possono essere dovuti ad una ridotta domanda di ossigeno da parte del miocardio, come risultato della ridotta
frequenza cardiaca e contrattilità miocardica.
In caso di tachicardia sopraventricolare, fibrillazione atriale o extrasistoli ventricolari o altre aritmie ventricolari, il metoprololo ha un effetto regolatore sulla frequenza cardiaca. La sua azione antiaritmica è dovuta principalmente all’inibizione dell’automatismo del nodo seno-atriale ed al prolungamento del tempo di conduzione atrioventricolare.
Nei pazienti con infarto miocardico conclamato o sospetto, il metoprololo riduce la mortalità. Questo effetto può essere attribuibile ad una diminuzione della frequenza di gravi aritmie ventricolari, nonché alla limitazione della dimensioni dell’infarto. E’ stato dimostrato inoltre che il metoprololo riduce l’incidenza di reinfarto miocardico non fatale.
Grazie al suo effetto betabloccante, il metoprololo è indicato per il trattamento di turbe cardiache funzionali con palpitazioni, per la prevenzione dell’emicrania e per l’uso nell’ipertiroidismo come farmaco supplementare.
Il trattamento a lungo termine con metoprololo può ridurre la sensibilità all’insulina. Comunque, l’interferenza del metoprololo con il rilascio di insulina ed il metabolismo dei carboidrati è inferiore rispetto ai betabloccanti non selettivi.
Negli studi a breve termine, è stato dimostrato che il metoprololo può esercitare un’influenza sui lipidi ematici, causando un aumento dei trigliceridi ed una diminuzione degli acidi grassi liberi; in alcuni casi è stata osservata una piccola diminuzione della frazione HDL, sebbene di minore entità rispetto ai betabloccanti non selettivi. In uno studio a lungo termine, durato alcuni anni, i livelli di colesterolo si sono ridotti.
Gli studi di farmacocinetica e farmacodinamica indicano che il 30% della massima attività beta-1-adrenorecettore antagonistica è essenziale per un minimo effetto farmacodinamico che è osservato con circa 45 nmol/L di metoprololo nel plasma.
Lopresor: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Lopresor, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Lopresor
Assorbimento
Dopo somministrazione orale di compresse convenzionali, il metoprololo, viene assorbito rapidamente, in maniera uniforme e quasi completamente lungo il tratto intestinale. L’assorbimento del metoprololo dal Lopresor 200 mg compresse a rilascio prolungato è più lento, ma la biodisponibilità del metoprololo è simile a quella ottenuta con le compresse convenzionali. Concentrazioni di picco plasmatiche si raggiungono dopo 1,5-2 ore ca. con Lopresor 100 mg compresse rivestite e dopo 4- 5 ore ca. con Lopresor 200 mg compresse a rilascio prolungato. Le concentrazioni plasmatiche di metoprololo aumentano in maniera pressoché proporzionale alla dose nel range 50-200 mg .
A causa di una massiccia eliminazione di primo passaggio epatico, solo il 50% circa
dell’eliminazione pre-sistemica differisce a livello individuale, a causa di differenze genetiche nel metabolismo ossidativo. Sebbene i profili plasmatici abbiano un’ampia variabilità intersoggettiva, sono ben riproducibili in un singolo individuo.
In seguito a somministrazione ripetuta, la percentuale della dose disponibile a livello sistemico è superiore del 40% ca. di quella ottenuta con dose singola (cioè il 70% ca.). Ciò può essere dovuto ad una parziale saturazione del metabolismo di primo passaggio o ad una clearance ridotta, come risultato di un ridotto flusso ematico epatico. L’ingestione contemporanea di cibo può aumentare del 20-40% ca. la biodisponibilità sistemica di una dose singola orale.
Distribuzione
Il metoprololo viene estensivamente e rapidamente distribuito, con un volume di distribuzione di 3,2-5,6 l/kg. Il volume apparente di distribuzione all’equilibrio (Vss) nei forti metabolizzatori (4,84 L/kg) è relativamente superiore a quello nei deboli metabolizzatori (2,83 L/kg). L’emivita non è dose dipendente e non cambia in caso di somministrazione ripetuta. Il 10% ca. del metoprololo plasmatico è legato alle proteine. Il metoprololo attraversa la placenta e si ritrova nel latte materno (vedere sezìone 4.6). Nei pazienti con ipertensione le concentrazioni di metoprololo nel liquido cerebrospinale sono simili a quelle plasmatiche.
Metabolismo
Proporzionalità della dose
Il metoprololo mostra un metabolismo pre-sistemico saturabile che, all’aumentare della dose, comporta un aumento non proporzionale dell’esposizione.
Eliminazione
L’emivita media di eliminazione del metoprololo è 3-4 ore; nei soggetti con
metabolizzazione lenta può essere 7-9 ore. Dopo somministrazione orale singola di 100 mg di metoprololo la clearance mediana era di 31, 168 e 367 L/h, rispettivamente
nei deboli metabolizzatori, nei forti metabolizzatori e nei metabolizzatori ultra rapidi. La clearance renale degli stereoisomeri non mostra stereo-selettività nell’escrezione renale. Circa il 95% di una dose orale viene escreta nell’urina. La quantità di farmaco eliminata in forma immodificata è, nella maggioranza dei soggetti (ad ampia metabolizzazione), inferiore al 5% ca., ma può arrivare al 30% nei soggetti con metabolizzazione lenta.
Effetti del cibo
L’assunzione di cibo sembra aumentare la velocità di assorbimento del metoprololo determinando una concentrazione plasmatica massima leggermente superiore in un tempo inferiore. Tuttavia, ciò non ha significativo impatto sulla clearance o sul tempo a cui si osserva la concentrazione massima (Tmax).
Allo scopo di minimizzare la variabilità intraindividuale dell’effetto, si raccomanda di assumere Lopresor in relazione costante con il cibo (vedere sezìone 4.2).
Farmacocinetica in speciali gruppi di pazienti Pazienti geriatrici
Nella popolazione geriatrica si può osservare una concentrazione plasmatica massima di metoprololo leggermente superiore come risultato di un ridotto metabolismo del farmaco nel paziente anziano associato ad un ridotto flusso ematico nel fegato. Tuttavia, questo aumento non è clinicamente significativo o terapeuticamente rilevante. Il metoprololo non si accumula in seguito a somministrazioni ripetute e non c’è necessità di aggiustamenti di dosaggio nella popolazione anziana.
Pazienti con compromissione della funzionalità renale
La farmacocinetica del metoprololo non è influenzata nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Tuttavia, vi è la possibilità di accumulo di un metabolita meno attivo in pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 5 mL/min, ma questo accumulo non influenza le proprietà betabloccanti del farmaco.
I pazienti con compromissione della funzionalità renale possono essere usualmente trattati con dosaggi normali.
Pazienti con compromissione della funzionalità epatica
Poiché il farmaco è principalmente eliminato dal metabolismo epatico, la compromissione della funzionalità epatica può influenzare la farmacocinetica del metoprololo. L’emivita di eliminazione del metoprololo è considerevolmente prolungata, in base alla gravità (fino a 7,2 h), in questi pazienti (vedere sezìone 4.2). Pazienti con anastomosi porta-cava
Pazienti con anastomosi porta-cava, in caso di somministrazione endovenosa, hanno una clearance sistemica di ca. 0,3 l/min e valori di AUC fino a 6 volte maggiori rispetto ai volontari sani.
Pazienti con malattie infiammatorie
Le malattie infiammatorie non influenzano la farmacocinetica del metoprololo.
Pazienti con ipertiroidismo
L’ipertiroidismo può aumentare la clearance pre-sistemica del metoprololo.
Sensibilità etnica
Effetti di genere
Non ci sono prove significative che suggeriscono possibili differenze di eliminazione tra popolazione maschile e femminile, non sono necessarie raccomandazioni genere- specifiche relativamente al dosaggio del metoprololo.
Lopresor: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Lopresor agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Lopresor è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Lopresor: dati sulla sicurezza
Tossicità riproduttiva
Gli studi di tossicità riproduttiva in topo, ratto e coniglio non hanno evidenziato potenziale teratogeno del metoprololo tartrato. Embriotossicità e/o fetotossicità in ratti e conigli sono state osservate da dosi di 50 mg/kg nei ratti e 25 mg/kg nei conigli, come dimostrato da perdite pre-impianto, riduzione del numero di feti vitali per fattrice e/o riduzione della sopravvivenza neonatale. Alte dosi sono state associate con una certa tossicità materna ed un ritardo della crescita della prole, in utero, come mostrato da un minimo deficit ponderale alla nascita. Il metoprololo tartrato è stato associato ad effetti avversi reversibili sulla spermatogenesi da dosi orali di 3,5 mg/kg nei ratti, benché altri studi non abbiano mostrato alcun effetto del metoprololo tartrato sulle capacità riproduttive dei ratti maschi.
Mutagenicità
Nel test di Ames, con cellule batteriche, e nelle prove in vivo con cellule somatiche di mammifero o cellule germinali di topo maschio, il metoprololo tartrato è risultato privo di potenziale mutageno/genotossico.
Cancerogenicità
Dopo somministrazione orale di dosi fino a 800 mg/kg per 21-24 mesi, il metoprololo tartrato non era cancerogeno nel topo e nel ratto.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Lopresor: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Lopresor
Lopresor: interazioni
Interazioni con farmaci il cui uso concomitante non è raccomandato
I seguenti farmaci possono aumentare gli effetti o le concentrazioni plasmatiche di metoprololo
Calcio antagonisti (uso endovenoso)
I calcio antagonisti del tipo verapamil e diltiazem possono potenziare gli effetti depressivi dei beta-bloccanti sulla pressione arteriosa, la frequenza e la contrattilità cardiaca e la conduzione atrioventricolare. I calcio antagonisti del tipo verapamil (fenilalchilamine) non devono essere somministrati per via endovenosa a pazienti in terapia con Lopresor, in quanto esiste il rischio di arresto cardiaco.
Interazioni da prendere in considerazione
Effetti di altri farmaci su metoprololo Altri medicinali antiipertensivi
L’effetto di Lopresor e degli altri farmaci antipertensivi sulla pressione arteriosa è generalmente additivo. I pazienti in trattamento contemporaneo con farmaci che provocano una deplezione delle catecolamine, altri beta-bloccanti (anche in forma di gocce oftalmiche), o inibitori delle monoaminossidasi (MAO) devono essere mantenuti sotto sorveglianza. Inoltre, una significativa ipertensione può teoricamente verificarsi fino a 14 giorni dopo la sospensione della somministrazione concomitante di un inibitore irreversibile delle MAO.
Calcio antagonisti (uso orale)
La somministrazione concomitante di un beta-bloccante con un calcio antagonista può determinare una riduzione additiva della contrattilità miocardica dovuta ad effetti inotropo e cronotropo negativi. I pazienti in terapia orale con un calcio antagonista del tipo verapamil in associazione con Lopresor devono essere attentamente monitorati.
Antiaritmici
I beta-bloccanti possono potenziare l’effetto inotropo negativo degli antiaritmici ed il loro effetto sul tempo di conduzione atriale. In particolare, in pazienti con preesistente disfunzione del nodo del seno, la somministrazione concomitante di amiodarone può determinare effetti elettrofisiologici additivi che comprendono bradicardia, arresto sinusale e blocco atrioventricolare. Antiaritmici come chinidina, tocainide, procainamide, ajmalina, amiodarone, flecainide e disopiramide possono potenziare l’effetto di Lopresor sulla frequenza cardiaca e la conduzione atrioventricolare.
La nitroglicerina può aumentare l’effetto ipotensivo di Lopresor.
Anestetici generali
Alcuni anestetici per inalazione possono aumentare l’effetto cardiodepressivo dei beta-bloccanti (vedere sezìone 4.4).
Idralazina
La somministrazione concomitante di idralazina può inibire il metabolismo pre- sistemico di metoprololo comportando aumento della concentrazione di metoprololo. Glicosidi digitalici
L’uso contemporaneo di glicosidi digitalici può provocare una eccessiva bradicardia e/o un prolungamento del tempo di conduzione atrioventricolare. Si raccomanda il monitoraggio della frequenza cardiaca e dell’intervallo PR all’ECG. Simpaticomimetici
La somministrazione concomitante con un beta-bloccante di sostanze ad attività simpaticomimetica, come adrenalina, noradrenalina, isoprenalina, efedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina e derivati xantinici contenuti nei prodotti antitosse o nelle gocce nasali e oftalmiche, può aumentare la risposta pressoria determinando ipertensione per inibizione reciproca degli effetti terapeutici. Ciò è meno probabile con dosi terapeutiche di farmaci ?
1-selettivi che con beta-bloccanti non cardioselettivi.
Antiinfiammatori non steroidei
La somministrazione concomitante di farmaci antiinfiammatori non steroidei, inclusi gli inibitori della COX-2, con un beta-bloccante può diminuire l’effetto antipertensivo del metoprololo come possibile risultato dell’inibizione della sintesi renale delle prostaglandine e della ritenzione idrica e di sodio causata dai farmaci antiinfiammatori non steroidei..
Induttori degli enzimi epatici
Gli induttori enzimatici possono influire sui livelli plasmatici del metoprololo. Per
esempio, la concentrazione plasmatica del metoprololo viene abbassata dalla rifampicina.
Effetti del metoprololo su altri farmaci Medicinali antiadrenergici
L’effetto antiipertensivo dei bloccanti alfa-adrenergici come guanetidina, betanidina, reserpina, alfa-metildopa o clonidina può essere potenziato dai beta-bloccanti. I bloccanti beta-adrenergici possono anche potenziare l’effetto ipotensivo posturale della prima somministrazione di prazosin, probabilmente prevenendo la tachicardia riflessa. Al contrario, i bloccanti beta-adrenergici possono anche potenziare la risposta ipertensiva alla sospensione della clonidina come nei pazienti che assumono in concomitanza clonidina e beta-bloccanti. Se un paziente è trattato contemporaneamente con clonidina e Lopresor ed il trattamento con clonidina deve essere interrotto, la terapia con Lopresor va sospesa parecchi giorni prima della clonidina.
Antidiabetici e insulina
I beta-bloccanti possono interferire con la risposta emodinamica usuale all’ipoglicemia e determinare un aumento della pressione arteriosa associata a bradicardia severa. Nei pazienti diabetici che usano insulina il trattamento con beta- bloccanti può essere associato ad episodi di ipoglicemia più pronunciata o prolungata. I betabloccanti possono anche antagonizzare l’effetto ipoglicemizzante delle sulfaniluree. Il rischio di questi effetti è minore con un farmaco ?
1-selettivo come Lopresor che con beta-bloccanti non cardioselettivi. Comunque, i pazienti diabetici in trattamento con Lopresor devono essere attentamente sorvegliati per assicurare il controllo del diabete (vedere sezìone 4.4).
Lidocaina (xilocaina)
Il metoprololo può ridurre la clearance della lidocaina, causando un aumento degli effetti della lidocaina stessa.
Prazosina
L’ipotensione posturale acuta che può far seguito alla prima somministrazione di prazosina può essere accentuata nei pazienti già trattati con un beta-bloccante, inclusi Lopresor 100 mg compresse rivestite con film o Lopresor 200 mg compresse a rilascio prolungato.
Alcaloidi della segale cornuta
La somministrazione concomitante con i beta-bloccanti può aumentare l’azione vasocostrittiva degli alcaloidi della segale cornuta.
In generale, la somministrazione di un beta-bloccante dovrebbe essere sospesa prima di un test al dipiridamolo, monitorando attentamente la frequenza cardiaca dopo l’iniezione di dipiridamolo.
Alcool
Il metoprololo può modificare i parametri farmacocinetici dell’alcool.
Lopresor: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Lopresor: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Durante il trattamento con Lopresor possono verificarsi capogiri, affaticamento o disturbi visivi (vedere sezìone 4.8) che possono interferire negativamente sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco