Merrem polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso (Meropenem Triidrato): sicurezza e modo d’azione
Merrem polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso (Meropenem Triidrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Merrem è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini di età uguale o superiore ai 3 mesi (vedere paragrafì 4.4 e 5.1):
Polmonite grave, compresa polmonite acquisita in ospedale e polmonite associata a ventilazione
Infezioni broncopolmonari nella fibrosi cistica
Infezioni complicate delle vie urinarie
Infezioni complicate intraaddominali
Infezioni intra e postpartum
Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli
Meningite batterica acuta
Merrem può essere usato nella gestione dei pazienti neutropenici con febbre di sospetta origine d’infezione batterica.
Trattamento di pazienti con batteriemia che si verifica in associazione, o sembra essere associata a una qualsiasi delle infezioni sopra elencate.
È necessario consultare le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.
Merrem polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso: come funziona?
Ma come funziona Merrem polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Merrem polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso
Categoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico, carbapenemici, codice ATC: J01DH02 Meccanismo d’azione
Meropenem esercita la sua attività battericida inibendo la sintesi della parete cellulare nei batteri Gram-positivi e Gram-negativi attraverso il legame con le penicillin-binding proteins (PBPs).
Relazione farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD)
Come con altri agenti antibatterici betalattamici, il periodo di tempo in cui la concentrazione di meropenem si mantiene superiore alla MIC (T > MIC) si è mostrato essere meglio correlato con l’efficacia. Nei modelli preclinici meropenem ha mostrato attività quando le concentrazioni plasmatiche superavano la MIC degli organismi infettanti per circa il 40% dell’intervallo tra le dosi. Questo dato non è stato stabilito clinicamente.
Meccanismo di resistenza
La resistenza batterica al meropenem può risultare da:
diminuita permeabilità della membrana esterna dei batteri Gram-negativi (dovuta ad una diminuzione della produzione di porine),
ridotta affinità per le PBPs bersaglio,
aumento dell’espressione dei componenti delle pompe di efflusso, e
produzione di betalattamasi che possono idrolizzare i carbapenemi.
Sono stati riportati nell’Unione Europea ceppi localizzati di infezioni dovute a batteri resistenti ai carbapenemi.
Non esiste resistenza crociata a livello del sito bersaglio tra meropenem e agenti quali i chinoloni, gli aminoglicosidi, i macrolidi e classi di tetracicline. Tuttavia, i batteri possono mostrare resistenza ad una o più classi di agenti antibatterici quando il meccanismo coinvolto include l’impermeabilità e/o una/alcune pompa/e di efflusso.
Breakpoints
I breakpoints clinici dello European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) per la misurazione della MIC sono presentati di seguito.
Breakpoints EUCAST in termini di MIC per meropenem (2013-02-11, v 3.1)
| Organismo |
Sensibile (S) (mg/l) |
Resistente (R) (mg/l) |
|---|---|---|
| Enterobacteriaceae | ? 2 | > 8 |
| Pseudomonas spp. | ? 2 | > 8 |
| Acinetobacter spp. | ? 2 | > 8 |
| Streptococcus gruppi A, B, C e G | nota 6 | nota 6 |
| Streptococcus pneumoniae1 | ? 2 | > 2 |
| Gruppo Viridans streptococchi2 | ?2 | >2 |
| Enterococcus spp. | — | — |
| Staphylococcus spp. | nota 3 | nota 3 |
|
Haemophilus influenzae1, 2 e Moraxella catarrhalis 2 |
? 2 | > 2 |
| Neisseria meningitidis2, 4 | ? 0,25 | > 0,25 |
| Anaerobi Gram-positivi escluso il Clostridium difficile | ? 2 | > 8 |
| Anaerobi Gram-negativi | ? 2 | > 8 |
| Listeria monocytogenes | ? 0,25 | > 0,25 |
| Breakpoints non correlati alla specie5 | ? 2 | > 8 |
1.I breakpoints di meropenem per Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae nella meningite sono 0,25 mg/l (Sensibili) e 1 mg/l (Resistenti).
2 Le colonie con valori di MIC superiori al breakpoint sensibile sono molto rare o non ancora riportate. L’identificazione e i test di sensibilità antimicrobica su tali isolati devono essere ripetuti e se il risultato viene confermato l’isolato deve essere mandato ad un laboratorio di riferimento. Fino a quando il responso clinico non conferma la presenza di isolati con valori di MIC superiore all’attuale breakpoint di resistenza i microorganismi devono essere considerati resistenti.
3 La sensibilità degli stafilococchi ai carbapemeni è desunta dalla sensibilità alla cefoxitina.
4 I breakpoints riguardano solo la meningite.
5 I breakpoints non correlati alla specie sono stati determinati usando dati PK/PD e sono indipendenti dalla distribuzione di MIC specie specifiche. Devono essere usati solo per organismi che non hanno specifici breakpoints.
I breakpoints non correlati alla specie sono basati sui seguenti dosaggi: gli EUCAST breakpoints si applicano a meropenem 1000 mg x 3 volte al giorno somministrato per via endovenosa in circa 30 minuti alla dose più bassa. La dose di 2 g x 3 volte al giorno deve essere considerata per le infezioni gravi e nei breakpoints I/R stabiliti.
6 La sensibilità degli streptococchi gruppi A, B, C e G alle beta-lattamasi viene dedotta dalla sensibilità alla penicillina.
— = Test di sensibilità non raccomandato, poichè la specie rappresenta un target di scarso valore per la terapia con il farmaco.
Gli isolati possono essere segnalati come R senza test preliminari.
La prevalenza di forme di resistenza acquisita può variare geograficamente e con il tempo per selezionate specie ed è auspicabile disporre di informazioni locali sulla resistenza, particolarmente
quando si trattano infezioni gravi. Se necessario, quando la diffusione della resistenza a livello locale è tale da mettere in dubbio l’utilità del farmaco in alcuni tipi di infezione, si dovrà consultare un esperto.
La tabella seguente di patogeni elencati è tratta dall’esperienza clinica e dalle linee guida terapeutiche. Specie comunemente sensibili
Aerobi Gram-positivi
Enterococcus faecalis$
Staphylococcus aureus (sensibile alla meticillina)
£
Staphylococcus species (sensibile alla meticillina) compreso Staphylococcus epidermidis Streptococcus agalactiae (Gruppo B)
Gruppo Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus, e S. intermedius) Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes (Gruppo A)
Aerobi Gram-negativi
Citrobacter freundii Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Neisseria meningitidis Proteus mirabilis Proteus vulgaris Serratia marcescens
Anaerobi Gram-positivi
Clostridium perfringens Peptoniphilus asaccharolyticus
Peptostreptococcus species (compreso P. micros, P. anaerobius, P. magnus)
Anaerobi Gram-negativi
Bacteroides caccae
Gruppo Bacteroides fragilis Prevotella bivia
Prevotella disiens
Specie per le quali la resistenza acquisita potrebbe costituire un problema Aerobi Gram-positivi
Enterococcus faecium
$† Aerobi Gram-negativi Acinetobacter species Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa
Organismi intrinsecamente resistenti Aerobi Gram-negativi Stenotrophomonas maltophilia Specie Legionella
Altri micro-organismi
Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae
$Specie che mostrano una sensibilità naturale intermedia
£Tutti gli stafilococchi meticillino-resistenti sono resistenti al meropenem
† Tasso di resistenza ? 50% in uno o più Paesi europei.
Morva e mieiloidosi: l’uso di meropenem negli umani si basa sui dati di sensibilità in vitro di B. mallei e B. pseudomallei e su dati limitati nell’uomo. Il medico deve far riferimento ai documenti di consenso nazionali e/o internazionali riguardanti il trattamento di morva e mieiloidosi.
Merrem polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Merrem polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Merrem polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso
Nei soggetti sani l’emivita plasmatica media è di circa 1 ora; il volume medio di distribuzione è di circa 0,25 l/kg (11-27 l) e la clearance media è di 287 ml/min con 250 mg, che scende a 205 ml/min con 2 g. Dosi di 500, 1000 e 2000 mg infuse in 30 minuti determinano valori medi di Cmax pari rispettivamente a circa 23, 49 e 115 ?g/ml; i corrispondenti valori di AUC sono stati pari a 39,3, 62,3 e 153 ?g.h/ml. Dopo infusione di 5 minuti, i valori di Cmax sono di 52 e 112 ?g/ml dopo dosi rispettivamente di 500 e 1000 mg. Nei soggetti con normale funzionalità renale dosi multiple somministrate ad intervalli di 8 ore non hanno determinato accumulo di meropenem.
Uno studio condotto su 12 pazienti trattati post-chirurgicamente con 1000 mg di meropenem ad intervalli di 8 ore per infezioni intra-addominali ha mostrato Cmax ed emivita comparabili a quelle dei soggetti normali, ma un volume di distribuzione maggiore di 27 l.
Distribuzione
Il legame medio con le proteine plasmatiche del meropenem è di circa il 2% ed è indipendente dalla concentrazione. Dopo somministrazione rapida (5 minuti o meno) la farmacocinetica è biesponenziale, ma ciò è molto meno evidente dopo 30 minuti di infusione. Si è osservato che il meropenem ha una buona penetrazione nella maggior parte dei fluidi e dei tessuti corporei, inclusi polmoni, secrezioni bronchiali, bile, liquido cerebrospinale, tessuti ginecologici, cute, fascia, muscoli ed essudati peritoneali.
Biotrasformazione
Il meropenem viene metabolizzato per idrolisi dell’anello betalattamico che genera un metabolita microbiologicamente inattivo. In vitro meropenem mostra una sensibilità ridotta all’idrolisi della diidropeptidasi-I umana (DHP-I) rispetto a imipenem e non vi è necessità di somministrazione congiunta di un inibitore della DHP-I.
Eliminazione
Il meropenem viene escreto prevalentemente in forma immodificata dai reni; circa il 70% (50 – 75%) della dose viene escreto in forma immodificata nell’arco delle 12 ore. Un ulteriore 28% è rinvenuto come metabolita microbiologicamente inattivo. L’eliminazione fecale rappresenta solo circa il 2% della dose somministrata. La clearance renale misurata e l’effetto del probenecid mostrano che il meropenem è soggetto sia a filtrazione che secrezione tubulare.
La compromissione renale determina valori di AUC plasmatica maggiori ed emivita prolungata per meropenem. Ci sono stati aumenti dell’AUC di 2,4 volte nei pazienti con insufficienza renale moderata (CLCr 33-74 ml/min), di 5 volte nella compromissione grave (CLCr 4-23 ml/min) e di 10 volte nei pazienti emodializzati (CLCr <2 ml/min) rispetto ai soggetti sani (CLCr >80 ml/min). Anche l’AUC dei metaboliti microbiologicamente inattivi ad anello aperto risulta considerevolmente aumentata nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Si raccomanda un aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (vedere paragrafo 4.2).
Il meropenem viene rimosso dal circolo mediante emodialisi, con una clearance durante emodialisi maggiore di circa 4 volte rispetto ai pazienti anurici.
Insufficienza epatica
Uno studio in pazienti con cirrosi alcolica non ha mostrato effetti correlati all’epatopatia sulla farmacocinetica del meropenem dopo dosi ripetute.
Pazienti adulti
Gli studi farmacocinetici eseguiti nei pazienti non hanno mostrato differenze farmacocinetiche significative rispetto ai soggetti sani con funzione renale equivalente. Un modello di popolazione, sviluppato dai dati relativi a 79 pazienti con infezione intra-addominale o polmonite, ha mostrato una dipendenza del volume centrale sul peso, sulla clearance della creatinina e sull’età.
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica nei lattanti e nei bambini con infezioni alle dosi di 10, 20 e 40 mg/kg ha mostrato valori di Cmax vicini a quelli registrati negli adulti dopo dosi di 500, 1000 e 2000 mg rispettivamente. Il confronto ha mostrato una farmacocinetica consistente fra le dosi e le emivite simile a quella osservata negli adulti in tutti i soggetti tranne che nei più giovani (< 6 mesi t½ 1,6 ore). I valori medi di clearance per meropenem erano di 5,8 ml/min/kg (6-12 anni), 6,2 ml/min/kg (2-5 anni),
5,3 ml/min/kg (6-23 mesi) e 4,3 ml/min/kg (2-5 mesi). Circa il 60% della dose viene escreto nelle urine nell’arco delle 12 ore come meropenem, mentre un ulteriore 12% come metabolita. Le concentrazioni di meropenem nel liquido cerebrospinale dei bambini affetti da meningite sono pari a circa il 20% dei livelli plasmatici concomitanti, sebbene vi sia una significativa variabilità interindividuale.
La farmacocinetica del meropenem nei neonati che necessitavano di trattamento antinfettivo ha mostrato una clearance superiore nei neonati con età cronologica o gestazionale maggiore, con una emivita totale media di 2,9 ore. La simulazione Monte Carlo basata su un modello di popolazione farmacocinetica ha mostrato che un regime posologico di 20 mg/kg ad intervalli di 8 ore ha raggiunto il 60% T>MIC per lo P. aeruginosa nel 95% dei neonati pretermine e per il 91% dei neonati a termine.
Anziani
Gli studi di farmacocinetica in soggetti sani anziani (65-80 anni) hanno mostrato una riduzione della clearance plasmatica, correlata alla riduzione della clearance della creatinina associata all’età, e con una riduzione minore per la clearance non renale. Non è richiesto aggiustamento della dose nei pazienti anziani, tranne in caso di compromissione renale da moderata a grave (vedere paragrafo 4.2).
Merrem polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Merrem polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Merrem polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Merrem polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso: dati sulla sicurezza
Gli studi condotti sull’animale indicano che meropenem è ben tollerato a livello renale. Evidenza istologica di danno renale tubulare si è osservata solo nel topo e nel cane a dosi uguali o superiori a 2000 mg/kg dopo una singola somministrazione ed oltre e nelle scimmie a 500 mg/kg in uno studio a 7 giorni.
Meropenem è generalmente ben tollerato a livello del sistema nervoso centrale. Sono stati osservati degli effetti negli studi di tossicità acuta nei roditori alle dosi superiori a 1000 mg/kg.
La DL50 del meropenem per via endovenosa nei roditori è superiore a 2000 mg/kg.
Negli studi di tossicità per somministrazione ripetuta fino a 6 mesi sono stati osservati solo effetti minori, inclusa una diminuzione dei parametri dei globuli rossi nei cani.
Non c’è stata evidenza di potenziale mutageno in una batteria di test convenzionali e di tossicità a livello riproduttivo e teratogenico negli studi condotti nel ratto fino a 750 mg/kg e nella scimmia fino a 360 mg/kg.
Non c’è stata evidenza di aumento di sensibilità al meropenem negli animali giovani rispetto agli animali adulti. La formulazione endovenosa è stata ben tollerata negli studi animali.
L’unico metabolita di meropenem ha mostrato negli studi sugli animali un profilo simile di tossicità.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Merrem polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Merrem polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso
Merrem polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso: interazioni
Non sono stati effettuati studi specifici di interazione con medicinali, ad eccezione del probenecid. Probenecid compete con il meropenem nella secrezione tubulare attiva, inibendo così l’escrezione renale di meropenem con conseguente aumento della sua emivita di eliminazione e della concentrazione plasmatica. È richiesta cautela se probenecid è co-somministrato con meropenem.
Il potenziale effetto di meropenem sul legame proteico di altri medicinali o sul loro metabolismo non è stato studiato. Tuttavia, il legame proteico è così basso che non sono attese interazioni con altri composti sulla base di questo meccanismo.
È stata riportata diminuzione dei livelli di acido valproico nel sangue quando co-somministrato con agenti carbapenemici risultante in una riduzione dei livelli di acido valproico in circa due giorni del 60-100%. Per il rapido inizio ed estensione della diminuzione la co-somministrazione di acido valproico/sodio valproato/valpromide con agenti carbapenemici non può essere considerata gestibile e pertanto deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4).
Anticoagulanti orali
La somministrazione contemporanea di antibiotici con warfarin può aumentare il suo effetto anticoagulante. Vi sono molte segnalazioni dell’aumento dell’effetto anticoagulante di anticoagulanti somministrati per via orale, incluso warfarin, nei pazienti che ricevevano contemporaneamente agenti antibatterici. Il rischio può variare con un’infezione sottostante, l’età e lo stato generale del paziente cosicché è difficile valutare il contributo dell’antibiotico all’aumento dell’INR (International Normalized Ratio). Si raccomanda di controllare frequentemente l’INR durante e subito dopo la co- somministrazione di antibiotici con un agente anticoagulante orale.
Popolazione pediatrica
Studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.
Merrem polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Merrem polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, quando si guidano veicoli e si usano macchinari, si deve tenere in considerazione che mal di testa, parestesie e convulsioni sono state riportate per meropenem.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco
