Proquad (Vaccino Morbillo + Parotite + Rosolia + Varicella): sicurezza e modo d’azione
Proquad (Vaccino Morbillo + Parotite + Rosolia + Varicella) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
ProQuad è indicato per la vaccinazione simultanea contro morbillo, parotite, rosolia e varicella, in individui a partire da 12 mesi di età.
ProQuad può essere somministrato ad individui a partire da 9 mesi di età in circostanze particolari (ad es., per conformità con le schedule di vaccinazione nazionale, epidemie, o viaggi in zone con alta prevalenza di morbillo; vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).
Proquad: come funziona?
Ma come funziona Proquad? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Proquad
Categoria farmacoterapeutica: Vaccino virale, codice ATC: J07BD54. Efficacia
Non sono stati effettuati studi ufficiali per valutare l’efficacia di ProQuad. Tuttavia, l’efficacia del
vaccino della varicella vivo (Oka/Merck) e del vaccino del morbillo, della parotite e della rosolia, prodotti da Merck & Co., Inc. è stata dimostrata in numerosi studi.
L’efficacia delle componenti morbillo, parotite, e rosolia di ProQuad è stata stabilita precedentemente in una serie di studi di settore controllati in doppio cieco con i vaccini monovalenti prodotti da Merck & Co., Inc., che hanno dimostrano un alto grado di efficacia protettiva. In questi studi la sieroconversione in risposta alla vaccinazione contro morbillo, parotite e rosolia, ha rispecchiato una protezione nei confronti di queste malattie. ProQuad determina livelli di risposta anticorpale contro il morbillo, la parotite, e la rosolia, simili a quelli osservati dopo la vaccinazione con il vaccino del morbillo, della parotite e della rosolia prodotto da Merck & Co., Inc.
Più di 518 milioni di dosi del vaccino del morbillo, della parotite e della rosolia prodotto da Merck & Co., Inc. sono state distribuite nel mondo (dal 1978 al 2007). L’impiego diffuso di una schedula vaccinale a 2 dosi negli Stati Uniti ed in paesi quali la Finlandia e la Svezia ha portato ad una riduzione > 99% nell’incidenza di ciascuna delle 3 malattie interessate.
In studi clinici combinati su una singola dose di vaccino della varicella vivo (Oka/Merck) in bambini sani, l’efficacia protettiva del vaccino contro tutte le complicanze da varicella è stata compresa tra l’81% ed il 100%. In un ampio studio caso-controllo il vaccino si è dimostrato efficace nell’85% dei casi contro tutte le forme di varicella ed efficace nel 97% dei casi contro forme moderatamente gravi o gravi della malattia.
In uno studio che paragonava 1 dose (N=1.114) a 2 dosi (N=1.102) del vaccino della varicella vivo (Oka/Merck), l’efficacia stimata del vaccino contro tutte le complicanze da varicella per il periodo di osservazione di 10 anni è stata del 94% per 1 dose e del 98% per 2 dosi (p < 0,001). Per un periodo di osservazione superiore a 10 anni l’incidenza complessiva di varicella è stata del 7,5% dopo 1 dose e del 2,2% dopo 2 dosi. La maggior parte dei casi di varicella osservati nei soggetti vaccinati con 1 o
2 dosi di vaccino è stata di lieve entità.
È stato dimostrato che risposte anticorpali contro il virus della varicella ? 5 unità gpELISA/ml con glycoprotein enzyme-linked immunosorbent assay (gpELISA, saggio altamente sensibile non disponibile in commercio) sono strettamente correlate ad una protezione a lungo termine. Studi clinici hanno mostrato che l’immunizzazione con ProQuad determina livelli di risposta anticorpale contro il virus della varicella ? 5 unità gpELISA/ml simili a quelli osservati dopo la vaccinazione con il vaccino della varicella vivo (Oka/Merck).
Immunogenicità
L’immunogenicità è stata studiata in bambini di età compresa tra 12 e 23 mesi, con anamnesi clinica negativa di morbillo, parotite, rosolia e varicella, che hanno partecipato a 5 studi clinici randomizzati. L’immunogenicità dell’attuale formulazione refrigerata si è dimostrata simile all’immunogenicità della precedente formulazione di ProQuad a sei settimane dopo la somministrazione di una dose singola di vaccino. L’immunogenicità di una singola dose della precedente formulazione di ProQuad è stata paragonabile all’immunogenicità di una singola dose delle singole componenti vacciniche (vaccino della varicella vivo (Oka/Merck) e vaccino del morbillo, della parotite e della rosolia prodotti da Merck & Co., Inc.) attualmente impiegate in alcuni paesi nella vaccinazione di routine.
Studi clinici condotti su 6.987 soggetti che hanno ricevuto ProQuad hanno mostrato risposte immunitarie al morbillo, parotite, rosolia e varicella, rilevabili in un’alta percentuale di individui. La presenza di anticorpi rilevabili è stata saggiata con enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)
adeguatamente sensibile per il morbillo, la parotite (ceppi selvaggio e vaccinico), la rosolia, e con gpELISA per la varicella. A seguito di una singola dose di ProQuad i livelli di risposta del vaccino sono stati del 97,7% per il morbillo, dal 96,3% al 98,8% per la parotite, e del 98,8% per la rosolia. Mentre il tasso di sieroconversione per la varicella è stato uniformemente elevato (da 97,9% a 99,8% per tutti gli studi), non è stato mostrato che la sieroconversione sia ben correlata alla protezione. Il tasso di risposta al vaccino è stato del 90,9% (intervallo da 80,8% a 94,5%) per la varicella, basato su un titolo anticorpale post-vaccinazione ? 5 unità gpELISA/ml (un titolo anticorpale che è stato dimostrato essere strettamente correlato alla protezione a lungo termine). Questi risultati sono stati simili ai livelli di risposta immunitaria indotti dalla somministrazione contemporanea di una singola dose del vaccino della varicella vivo (Oka/Merck) e del vaccino del morbillo, della parotite e della rosolia prodotti da Merck & Co., Inc., in differenti siti di iniezione.
Valutazione dell’immunogenicità nei bambini da 9 a 12 mesi di età al momento della prima dose
È stato condotto uno studio clinico con ProQuad somministrato sulla base di una schedula a 2 dosi, e le dosi sono state somministrate a 3 mesi di distanza in 1.620 soggetti sani da 9 a 12 mesi di età al momento della prima dose. Il profilo di sicurezza dopo la dose 1 e la dose 2 è stato generalmente comparabile per tutte le coorti di età.
Nella popolazione Full Analysis Set (soggetti vaccinati a prescindere dal loro titolo anticorpale al basale) si sono sviluppati alti tassi di sieroprotezione, di > 99%, verso parotite, rosolia e varicella dopo la dose 2, indipendentemente dall’età dei vaccinati alla prima dose. Dopo la dose 2, il tasso di sieroprotezione contro il morbillo era del 98,1%, quando la prima dose era stata somministrata a
11 mesi, rispetto al 98,9% quando la prima dose era stata somministrata a 12 mesi (obiettivo dello studio di non inferiorità raggiunto). Dopo due dosi, i tassi di sieroprotezione contro il morbillo erano del 94,6%, quando la prima dose era stata somministrata a 9 mesi, rispetto al 98,9% quando la prima dose era stata somministrata a 12 mesi (obiettivo dello studio di non inferiorità non raggiunto).
I tassi di sieroprotezione verso il morbillo, la parotite, la rosolia e la varicella 6 settimane dopo la dose 1 e 6 settimane dopo la dose 2, per la popolazione Full Analysis Set , sono riportati nella tabella seguente.
| Valenza (livello di sieroprote zione) | tempo |
Dose 1 a 9 mesi / Dose 2 a 12 mesi N = 527 |
Dose 1 a 11 mesi / Dose 2 a 14 mesi N = 480 |
Dose 1 a 12 mesi / Dose 2 a 15 mesi N = 466 |
|---|---|---|---|---|
|
Tassi di sieroprotezione [IC 95%] |
Tassi di sieroprotezione [IC 95%] |
Tassi di sieroprotezione [IC 95%] |
||
| Morbillo | Post- | 72,3% | 87,6% | 90,6% |
| (titolo | dose 1 | [68,2 – 76,1] | [84,2 – 90,4] | [87,6 – 93,1] |
| ?255 | Post- | 94,6% | 98,1% | 98,9% |
| mUI/mL) | dose 2 | [92,3 – 96,4] | [96,4 – 99,1] | [97,5 – 99,6] |
| Parotite | Post- | 96,4% | 98,7% | 98,5% |
| (titolo ?10 | dose 1 | [94,4 – 97,8] | [97,3 – 99,5] | [96,9 – 99,4] |
| ELISA Ab | Post- | 99,2% | 99,6% | 99,3% |
| unità/mL) | dose 2 | [98,0 – 99,8] | [98,5 – 99,9] | [98,1 – 99,9] |
| Rosolia | Post- | 97,3% | 98,7% | 97,8% |
| (titolo ?10 | dose 1 | [95,5 – 98,5] | [97,3 – 99,5] | [96,0 – 98,9] |
| UI/mL) | Post- | 99,4% | 99,4% | 99,6% |
| dose 2 | [98,3 – 99,9] | [98,1 – 99,9] | [98,4 – 99,9] | |
| Varicella | Post- | 93,1% | 97,0% | 96,5% |
| (titolo | dose 1 | [90,6 – 95,1] | [95,1 – 98,4] | [94,4 – 98,0] |
|
?5 gp ELISA unità/mL) |
Post- dose 2 |
100% [99,3 – 100] |
100% [99,2 – 100] |
100% [99,2 – 100] |
La media geometrica dei titoli anticorpali (GMTs) dopo la dose
2 contro parotite, rosolia, varicella è stata confrontabile rispetto a tutte le fasce di età, mentre le GMTs contro il morbillo sono state più basse nei soggetti che hanno ricevuto la prima dose a 9 mesi di età rispetto a quelli che hanno ricevuto la prima dose a 11-12 mesi di età.
Bambini che hanno ricevuto una seconda dose di ProQuad
Nel corso di 2 studi clinici, a 1.035 soggetti è stata somministrata una seconda dose di ProQuad approssimativamente 3 mesi dopo la prima dose. I livelli di risposta al vaccino sono stati del 99,4% per il morbillo, 99,9% per la parotite, 98,3% per la rosolia, e 99,4% per la varicella (? 5 unità gpELISA/ml). La media geometrica dei titoli anticorpali (GMTs) a seguito della seconda dose di ProQuad è aumentata approssimativamente di 2 volte per il morbillo, la parotite e la rosolia, ed approssimativamente di 41 volte per la varicella (per le informazioni sulla sicurezza, vedere paragrafo 4.8).
Bambini che hanno ricevuto 2 dosi di ProQuad per via intramuscolare o sottocutanea
In uno studio clinico, 405 bambini hanno ricevuto 2 dosi di ProQuad, per via intramuscolare o per via sottocutanea. Le due dosi di ProQuad somministrate per via i.m. hanno mostrato la stessa immunogenicità delle due dosi somministrate per via s.c., in termini di tasso di risposta anticorpale e di titoli anticorpali per morbillo, parotite, rosolia e varicella.
Bambini che hanno ricevuto ProQuad tra i 4 e i 6 anni d’età dopo vaccinazione primaria con il vaccino della varicella vivo (Oka/Merck) ed il vaccino del morbillo, della parotite e della rosolia prodotti da Merck & Co., Inc.
L’immunogenicità e la sicurezza di ProQuad sono state valutate in uno studio clinico su 799 soggetti di età compresa tra 4 e 6 anni che avevano ricevuto il vaccino della varicella vivo (Oka/Merck) ed il vaccino del morbillo, della parotite e della rosolia prodotti da Merck & Co., Inc. almeno un mese prima di essere arruolati nello studio. A seguito della somministrazione di ProQuad i valori di GMTs per il morbillo, la parotite, la rosolia e la varicella, sono stati simili a quelli osservati a seguito di una seconda dose di vaccino della varicella vivo (Oka/Merck) e di vaccino del morbillo, della parotite e della rosolia prodotti da Merck & Co., Inc, somministrati in concomitanza, in diversi siti di iniezione. Inoltre, i valori di GMTs per il morbillo, per la parotite e per la rosolia, sono stati simili a quelli osservati a seguito di una seconda dose del vaccino del morbillo, della parotite e della rosolia prodotto da Merck & Co., Inc. somministrato in concomitanza con il placebo (per le informazioni di sicurezza, vedere paragrafo 4.8).
Persistenza della risposta immunitaria
La persistenza di anticorpi ad un anno dalla vaccinazione è stata valutata in un sottogruppo di
2.108 soggetti che sono stati coinvolti in uno studio clinico. I livelli di persistenza anticorpale nell’anno seguente la vaccinazione nei soggetti vaccinati con una singola dose di ProQuad sono stati del 98,9% (1.722/1.741) per il morbillo, 96,7% (1.676/1.733) per la parotite, 99,6% (1.796/1.804) per la rosolia, e 97,5% (1.512/1.550) per la varicella (? 5 unità gpELISA/ml).
L’esperienza con il vaccino del morbillo, della parotite e della rosolia prodotto da Merck & Co., Inc. dimostra che gli anticorpi per i virus del morbillo, parotite e rosolia, sono ancora rilevabili nella maggior parte degli individui da 11 a 13 anni dopo la prima dose. In studi clinici condotti su soggetti sani che hanno ricevuto una dose del vaccino della varicella vivo (Oka/Merck), anticorpi rilevabili contro la varicella erano presenti nella maggior parte degli individui coinvolti nello studio fino a
10 anni dopo la vaccinazione.
Studi osservazionali sull’efficacia del vaccino contro la varicella a lungo termine
Dati di sorveglianza provenienti da due studi osservazionali statunitensi di efficacia nella reale pratica clinica (effectiveness) hanno confermato che una diffusa vaccinazione contro la varicella riduce il rischio di infezione di circa il 90% e che la protezione è mantenuta per un periodo di almeno 15 anni sia nei vaccinati che nei non vaccinati. Questi dati inoltre suggeriscono che la vaccinazione contro la varicella può ridurre il rischio di herpes zoster negli individui vaccinati.
Nel primo studio, uno studio a lungo termine, di coorte, prospettico, approssimativamente
7.600 bambini vaccinati nel 1995 con il vaccino della varicella nel loro secondo anno di vita sono stati
monitorati attivamente per 14 anni al fine di stimare l’incidenza di varicella ed herpes zoster. Durante tutta la durata del follow-up, l’incidenza della varicella è stata approssimativamente 10 volte più bassa tra i vaccinati rispetto ai bambini della stessa età nell’epoca pre-vaccinale (l’effectiveness stimata del vaccino durante il periodo di studio è stata tra il 73% e il 90%). Rispetto all’herpes zoster, durante il periodo di follow-up si è verificato tra i vaccinati contro la varicella un numero inferiore di casi di herpes zoster rispetto a quanto previsto dai tassi di incidenza osservati in bambini della stessa età, con precedente infezione naturale da varicella, nell’epoca pre-vaccinale (rischio relativo = 0,61, IC 95% 0,43 – 0,89). I casi di varicella ed herpes zoster tra i vaccinati sono stati in genere di lieve entità.
In un secondo studio di sorveglianza a lungo termine, sono state condotte 5 indagini trasversali sull’incidenza di varicella, ognuna su un campione random di approssimativamente 8.000 bambini ed adolescenti di età da 5 a 19 anni, per un periodo di 15 anni, dal 1995 (epoca pre-vaccinale) al 2009. I risultati hanno dimostrato un graduale declino dei tassi di incidenza di varicella fino al 90-95% (approssimativamente da 10 a 20 volte) dal 1995 al 2009 in tutti i gruppi di età, nei bambini ed adolescenti sia vaccinati che non vaccinati. Inoltre, è stata osservata una diminuzione di circa il 90% (circa 10 volte) nei tassi di ospedalizzazione per varicella in tutti i gruppi di età.
Studio di sorveglianza di sicurezza osservazionale post-marketing
La sicurezza è stata valutata in uno studio osservazionale che ha incluso 69.237 bambini di età compresa tra 12 mesi e 12 anni vaccinati con ProQuad, e 69.237 bambini corrispondenti, appartenenti ad un gruppo di confronto storico, che sono stati vaccinati in concomitanza con il vaccino del morbillo, della parotite e della rosolia prodotto da Merck & Co., Inc., e con il vaccino della varicella vivo (Oka/Merck). Inoltre, al fine di stimare l’incidenza di crisi convulsive febbrili entro i 30 giorni dalla prima dose (vedere paragrafo 4.8), lo studio ha anche valutato la sicurezza generale di ProQuad nel periodo di 30 giorni successivo alla prima o seconda dose. In aggiunta all’incremento delle crisi convulsive febbrili dopo la prima dose, non è stata identificata nessuna problematica di sicurezza dopo la prima o seconda dose.
Proquad: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Proquad, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Proquad
Non pertinente.
Proquad: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Proquad agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Proquad è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Proquad: dati sulla sicurezza
Non sono stati effettuati i tradizionali studi non-clinici, ma non ci sono aspetti non-clinici considerati rilevanti per la sicurezza clinica oltre i dati già inclusi negli altri paragrafi del Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP).
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Proquad: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Proquad
Proquad: interazioni
Deve trascorrere almeno un mese tra la somministrazione di un vaccino a virus vivo e ProQuad.
I soggetti vaccinati devono evitare l’uso di salicilati per le 6 settimane successive alla vaccinazione con ProQuad (vedere paragrafo 4.4).
Non somministrare immunoglobuline (IG) o Immunoglobuline Varicella-Zoster (VZIG) in concomitanza con ProQuad.
La somministrazione di immunoglobuline in concomitanza con ProQuad può interferire con la risposta immunitaria attesa. La vaccinazione deve essere posticipata di almeno 3 mesi dopo trasfusioni di sangue o plasma, o somministrazione di immunoglobuline (IG). Tuttavia, l’adeguato intervallo di tempo raccomandato tra una trasfusione o somministrazione di IG e la vaccinazione varierà a seconda del tipo di trasfusione o indicazione e dose di IG (ad es., 5 mesi per VZIG).
La somministrazione di derivati del sangue contenenti anticorpi contro il virus della varicella zoster, incluse le VZIG o altre preparazioni di immunoglobuline, entro 1 mese dopo una dose di ProQuad, può ridurre la risposta immunitaria al vaccino e quindi la sua efficacia protettiva. Pertanto la somministrazione di uno qualunque di questi prodotti deve essere evitata nel primo mese successivo ad una dose di ProQuad, a meno che non venga ritenuta indispensabile.
È stato segnalato che i vaccini a virus vivi attenuati del morbillo, della parotite e della rosolia, somministrati separatamente possono determinare una depressione temporanea della intradermoreazione alla tubercolina. Perciò, se si dovesse eseguire un test alla tubercolina, è necessario effettuarlo prima, contemporaneamente oppure da 4 a 6 settimane dopo l’immunizzazione con ProQuad.
Uso concomitante con altri vaccini:
Gli studi clinici condotti hanno dimostrato che ProQuad può essere somministrato in concomitanza (ma in siti di iniezione separati) con: Prevenar e/o un vaccino dell’epatite A, o con vaccini monovalenti o combinati contenenti gli antigeni difterite, tetano, pertosse acellulare, Haemophilus influenzae tipo b, poliomielite inattivata, o epatite B. Nel corso di tali studi clinici è stato dimostrato che le risposte immunitarie sono rimaste inalterate. I profili di sicurezza dei vaccini somministrati sono risultati comparabili (vedere paragrafo 4.8).
I dati a supporto dell’uso di ProQuad con qualsiasi altro vaccino sono insufficienti.
Proquad: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Proquad: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non ci sono studi riguardanti gli effetti sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
È atteso che ProQuad non abbia alcuna influenza o abbia un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco