Qtern (Saxagliptin + Dapagliflozin Propanediolo Monoidrato): sicurezza e modo d’azione

Qtern (Saxagliptin + Dapagliflozin Propanediolo Monoidrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Qtern, associazione fissa di saxagliptin e dapagliflozin, è indicato in pazienti adulti a partire dai 18 anni di età con diabete mellito di tipo 2:

per migliorare il controllo glicemico quando metformina e/o sulfonilurea (SU) e uno dei principi attivi di Qtern non forniscono un adeguato controllo glicemico,

già in trattamento con la combinazione libera di dapagliflozin e saxagliptin.

(Vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.5 e 5.1 per i dati disponibili sulle diverse associazioni studiate).

Qtern: come funziona?

Ma come funziona Qtern? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Qtern

Categoria farmacoterapeutica: farmaci usati nel diabete, associazioni di antidiabetici orali, codice ATC: A10BD21

Meccanismo d’azione di Qtern

Qtern associa saxagliptin e dapagliflozin – due medicinali dotati di meccanismi d’azione complementari – per migliorare il controllo glicemico. Saxagliptin, attraverso l’inibizione selettiva della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4), aumenta la secrezione di insulina mediata dal glucosio (effetto incretinico). Dapagliflozin, un inibitore selettivo del trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT-2), inibisce il riassorbimento renale di glucosio indipendentemente dall’insulina. Le azioni di entrambi i medicinali sono regolate dal livello plasmatico di glucosio.

Meccanismo d’azione di saxagliptin

Saxagliptin è un inibitore molto potente (Ki: 1,3 nM), selettivo, reversibile e competitivo della DPP-4, un enzima responsabile della scissione degli ormoni incretinici. Ciò determina un aumento glucosio- dipendente della secrezione di insulina, che riduce in tale modo la glicemia a digiuno e postprandiale.

Meccanismo d’azione di dapagliflozin

Dapagliflozin è un inibitore molto potente (Ki: 0,55 nM), selettivo e reversibile del cotrasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT-2). Dapagliflozin blocca il riassorbimento di glucosio filtrato dal segmento S1 del tubulo renale, abbassando efficacemente la glicemia in modo dipendente dal glucosio e indipendente dall’insulina. Dapagliflozin migliora sia la glicemia a digiuno sia postprandiale, riducendo il riassorbimento di glucosio renale che porta all’escrezione urinaria di glucosio. L’aumento

dell’escrezione urinaria di glucosio in seguito all’inibizione del SGLT-2 causa una diuresi osmotica e può determinare una diminuzione della pressione sistolica.

Effetti farmacodinamici

Nei pazienti affetti da diabete di tipo 2, la somministrazione di saxagliptin ha inibito l’attività dell’enzima DPP-4 per un periodo di tempo di 24 ore. L’inibizione dell’attività plasmatica della DPP-4 ad opera di saxagliptin per almeno 24 ore, ottenuta in seguito alla somministrazione orale di saxagliptin, è dovuta alla potenza elevata, all’alta affinità e al prolungato legame al sito attivo. In seguito ad un carico orale di glucosio, questo medicinale ha determinato un incremento dei livelli in circolo di peptide-1 simil-glucagone (GLP-1) e di polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP) pari a 2-3 volte, una diminuzione delle concentrazioni di glucagone e un aumento della responsività delle cellule beta, determinando concentrazioni più alte di insulina e del peptide C. Questo aumento dell’insulina prodotta dalle cellule beta pancreatiche e la diminuzione del glucagone prodotto dalle cellule alfa pancreatiche sono stati associati a concentrazioni più basse di glucosio a digiuno e a una riduzione delle oscillazioni di glucosio in seguito a un carico orale di glucosio o a un pasto.

L’effetto glicosurico di dapagliflozin è osservato dopo la prima dose, è continuo per un intervallo di somministrazione di 24 ore ed è mantenuto per la durata del trattamento. Sono stati osservati incrementi della quantità di glucosio escreto nelle urine di soggetti sani e con diabete mellito di tipo 2 in seguito alla somministrazione di dapagliflozin. All’incirca 70 g di glucosio al giorno sono stati escreti nelle urine (corrispondenti a 280 kcal/giorno) a una dose di dapagliflozin pari a 10 mg/die in soggetti con diabete mellito di tipo 2 per 12 settimane. Sono emerse evidenze a conferma di un’escrezione prolungata di glucosio nei soggetti con diabete mellito di tipo 2 che hanno ricevuto una dose di 10 mg/die di dapagliflozin fino a 2 anni. Anche l’escrezione urinaria di acido urico è aumentata temporaneamente (per 3-7 giorni) ed era associata a una diminuzione prolungata della concentrazione sierica di acido urico. A 24 settimane, le riduzioni delle concentrazioni sieriche di acido urico variavano da -48,3 a -18,3 micromoli/L (da -0,87 a -0,33 mg/dL).

Efficacia e sicurezza clinica

La sicurezza e l’efficacia dell’associazione a dose fissa di 5 mg di saxagliptin/10 mg di dapagliflozin sono state valutate in tre studi clinici di fase 3 randomizzati, in doppio cieco e controllati verso farmaco attivo/placebo, condotti in 1169 soggetti adulti affetti da diabete mellito di tipo 2. Uno studio con saxagliptin e dapagliflozin in associazione a metformina è stato condotto per 24 settimane. Anche i due studi sulla terapia di associazione di dapagliflozin a saxagliptin + metformina o di saxagliptin a dapagliflozin + metformina, sono stati condotti per 24 settimane, seguite da un periodo di estensione del trattamento di 28 settimane. In questi studi il profilo di sicurezza dell’uso combinato di saxagliptin

+ dapagliflozin fino a 52 settimane è risultato simile ai profili di sicurezza dei monocomponenti.

Controllo glicemico

Terapia concomitante con saxagliptin e dapagliflozin in pazienti trattati con metformina non adeguatamente controllati

Un totale di 534 pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 in monoterapia con metformina e con controllo glicemico inadeguato (HbA1c ? 8 % e ? 12 %) hanno partecipato a questo studio clinico di superiorità della durata di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso farmaco attivo, volto a confrontare l’associazione di saxagliptin e dapagliflozin con metformina, versus saxagliptin (inibitore della DPP-4) o dapagliflozin (inibitore del SGLT-2) in associazione a metformina. I pazienti sono stati randomizzati a uno dei tre gruppi di trattamento in doppio cieco per ricevere saxagliptin 5 mg e dapagliflozin 10 mg in associazione a metformina, saxagliptin 5 mg e placebo in associazione a metformina, o dapagliflozin 10 mg e placebo in associazione a metformina.

Il gruppo di trattamento con saxagliptin e dapagliflozin ha ottenuto riduzioni significativamente maggiori dei livelli di emoglobina glicata (HbA1c) rispetto al gruppo trattato con saxagliptin o al gruppo trattato con dapagliflozin a 24 settimane (vedere tabella 2).

Tabella 2. Livelli di HbA1c rilevati alla settimana 24 nello studio clinico controllato verso farmaco attivo, che ha confrontato l’associazione di saxagliptin e dapagliflozin con metformina versus saxagliptin o dapagliflozin in associazione a metformina

Parametro relativo all’efficacia Saxagliptin 5 mg
+ dapagliflozin 10 mg
+ metformina N=1792
Saxagliptin 5 mg
+ metformina N=1762
Dapagliflozin 10 mg
+ metformina N=1792
HbA1c (%) alla settimana 241
Basale (media) 8,93 9,03 8,87
Variazione rispetto al basale (media aggiustata3)
(Intervallo di confidenza [IC] 95 %)
?1,47
(?1,62; ?1,31)
?0,88
(?1,03; ?0,72)
?1,20
(?1,35; ?1,04)
Differenza rispetto a saxagliptin
+ metformina (media aggiustata3)
(IC 95 %)
?0,594
(?0,81; ?0,37)
Differenza rispetto a dapagliflozin + metformina (media aggiustata3)
(IC 95 %)
?0,275
(?0,48; ?0,05)

1. LRM = misure ripetute longitudinali (usando valori registrati prima della terapia di salvataggio).

2. Pazienti randomizzati e trattati con una valutazione di efficacia al basale e almeno 1 valutazione successiva al basale.

3. Metodo dei minimi quadrati aggiustato per il valore basale.

4. Valore di p <0,0001.

5. Valore di p=0,0166.

In questo studio la maggior parte dei pazienti aveva un livello basale di HbA1c > 8 % (vedere tabella 3). L’associazionedi saxagliptin e dapagliflozin con a metformina ha dimostrato in maniera consistente di determinare riduzioni maggiori di HbA1c a prescindere dal livello basale di HbA1c, rispetto a saxagliptin o dapagliflozin in monoterapia in associazione a metformina. In un’analisi separata prespecificata di sottogruppi, le riduzioni medie di HbA1c dal basale erano generalmente superiori per i pazienti con valori basali più alti di HbA1c.

Tabella 3. Analisi dei sottogruppi di HbA1c in base al livello basale di HbA1c effettuata alla settimana 24 nei soggetti randomizzati

Trattamenti Variazione media aggiustata rispetto al basale secondo il livello basale di HbA1c
<8,0 % da ?8 % a <9,0 % ?9,0 %
Saxagliptin + Dapagliflozin +
Metformina
Variazione media aggiustata rispetto al basale –0,80
(n=37)
–1,17
(n=56)
–2,03
(n=65)
(IC 95 %) (–1,12; –0,47) (–1,44; –0,90) (–2,27; –1,80)
Saxagliptin + Metformina
Variazione media aggiustata rispetto al basale –0,69
(n=29)
–0,51
(n=51)
–1,32
(n=63)
(IC 95 %) (–1,06; –0,33) (–0,78; –0,25) (–1,56; –1,09)
Dapagliflozin + Metformina
Variazione media aggiustata rispetto al basale –0,45
(n=37)
–0,84
(n=52)
–1,87
(n=62)
(IC 95 %) (–0,77; –0,13) (–1,11; –0,57) (–2,11; –1,63)

n = numero di soggetti che disponevano dei valori basali e di un valore rilevato alla settimana 24.

Percentuale dei pazienti che hanno ottenuto HbA1c < 7 %

Una percentuale corrispondente al 41,4 % (IC 95 % [34,5-48,2]) dei pazienti nel gruppo trattato con l’associazione di saxagliptin e dapagliflozin ha ottenuto livelli di HbA1c < 7 %, rispetto al al 18,3 % (IC 95 %[13,0-23,5]) dei pazienti nel gruppo trattato con saxagliptin e al 22,2 % (IC 95 %[16,1-28,3]) dei pazienti nel gruppo trattato con dapagliflozin.

Terapia di associazione aggiuntiva con dapagliflozin in pazienti con controllo inadeguato con saxagliptin + metformina

Uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di

24 settimane, ha confrontato l’aggiunta sequenziale di 10 mg di dapagliflozin a 5 mg di saxagliptin e metformina versus l’aggiunta di placebo a 5 mg di saxagliptin (inibitore della DPP-4) e metformina in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e controllo glicemico inadeguato (HbA1c ? 7 % e ? 10,5 %).

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Trecentoventi (320) soggetti sono stati randomizzati in numero uguale al gruppo di trattamento con dapagliflozin in associazione a saxagliptin + metformina o al gruppo di trattamento con placebo in associazione a saxagliptin + metformina. I pazienti che hanno completato il periodo iniziale di studio della durata di 24 settimane avevano i requisiti necessari per partecipare ad un’estensione dello studio a lungo termine controllato della durata di 28 settimane (52 settimane).

Il gruppo trattato con dapagliflozin aggiunto sequenzialmente a saxagliptin e metformina ha ottenuto riduzioni maggiori statisticamente significative (valore p < 0,0001) di HbA1c rispetto al gruppo che ha ricevuto il placebo aggiunto sequenzialmente a saxagliptin + metformina a 24 settimane (vedere tabella 4). L’effetto su HbA1c osservato alla settimana 24 è stato mantenuto alla settimana 52.

Terapia di associazione aggiuntiva con saxagliptin in pazienti con controllo inadeguato con dapagliflozin + metformina

Uno studio clinico della durata di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco e controllato verso placebo, condotto in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e controllo glicemico inadeguato

(HbA1c ? 7 % e ? 10,5 %) con metformina e dapagliflozin in monoterapia, ha confrontato l’aggiunta sequenziale di 5 mg di saxagliptin a 10 mg di dapagliflozin e metformina versus l’aggiunta di placebo a 10 mg di dapagliflozin e metformina; 153 pazienti sono stati randomizzati nel gruppo di trattamento con saxagliptin in associazione a dapagliflozin + metformina, mentre 162 pazienti sono stati randomizzati nel gruppo di trattamento con placebo in associazione a dapagliflozin + metformina. I pazienti che hanno completato il periodo di studio iniziale di 24 settimane avevano i requisiti necessari per partecipare a un’estensione dello studio a lungo termine controllato della durata di 28 settimane (52 settimane). Il profilo di sicurezza di saxagliptin in associazione a dapagliflozin + metformina nel periodo di trattamento a lungo termine è risultato compatibile con quello osservato precedentemente nelle sperimentazioni cliniche per lo studio della terapia concomitante e con quello osservato nel periodo di trattamento di 24 settimane in questo studio.

Il gruppo trattato con saxagliptin aggiunto sequenzialmente a dapagliflozin e metformina ha ottenuto riduzioni maggiori statisticamente significative (valore di p < 0,0001) di HbA1c rispetto al gruppo trattato con placebo aggiunto sequenzialmente a dapagliflozin + metformina a 24 settimane (vedere tabella 4). L’effetto su HbA1c osservato alla settimana 24 è stato mantenuto alla settimana 52.

Tabella 4. Variazione dei livelli di HbA1c rispetto al basale alla settimana 24, escludendo i dati raccolti dopo la terapia di salvataggio, per i soggetti randomizzati – studi MB102129 e CV181168

Parametro relativo all’efficacia Studi clinici sulla terapia di associazione aggiuntiva
Studio MB102129 Studio CV181168
Dapagliflozin 10 mg in associazione a saxagliptin

5 mg + metformina
(N=160)

Placebo + saxagliptin 5 mg + metformina
(N=160)
Saxagliptin 5 mg in associazione a dapagliflozin

10 mg + metformina
(N=153)

Placebo + dapagliflozin 10 mg + metformina
(N=162)
HbA1c (%) alla settimana 24*
Basale (media) 8,24 8,16 7,95 7,85
Variazione rispetto al basale (media aggiustata) ?0,82 ?0,10 ?0,51 ?0,16
(IC 95 %) (?0,96; 0,69) (?0,24; 0,04) (?0,63; ?0,39) (?0,28; ?0,04)
Differenza
dell’effetto su
HbA1c
Media
aggiustata ?0,72 ?0,35
(IC 95 %) (?0,91; ?0,53) (?0,52; ?0,18)
Valore di p <0,0001 <0,0001

LRM = misure ripetute longitudinali (usando valori registrati prima della terapia di salvataggio).

† N indica il numero di pazienti randomizzati e trattati con una valutazione di efficacia al basale e almeno 1 valutazione successiva al basale.

‡ Metodo dei minimi quadrati aggiustato per il valore basale.

Percentuale dei pazienti che hanno ottenuto HbA1c < 7 %

La percentuale di pazienti che hanno ottenuto HbA1c < 7,0 % alla settimana 24 nello studio sulla terapia di associazione aggiuntiva con dapagliflozin e saxagliptin + metformina era più alta nel gruppo trattato con dapagliflozin e saxagliptin + metformina 38,0 % (IC 95 % [30,9-45,1]), rispetto al gruppo trattato con placebo + saxagliptin + metformina 12,4 % (IC 95 % [7,0-17,9]). L’effetto su HbA1c osservato alla settimana 24 è stato mantenuto alla settimana 52. La percentuale di pazienti che hanno ottenuto HbA1c < 7 % alla settimana 24 nello studio sulla terapia di associazione aggiuntiva con saxagliptin e dapagliflozin + metformina era più alta nel gruppo trattato con saxagliptin + dapagliflozin + metformina 35,3 % (IC 95 % [28,2-42,2]), rispetto al gruppo trattato con placebo + dapagliflozin+ metformina 23,1 % (IC 95 % [16,9-29,3]). L’effetto su HbA1c osservato alla

settimana 24 è stato mantenuto alla settimana 52.

Peso corporeo

Nello studio sulla terapia concomitante, la variazione media aggiustata del peso corporeo rispetto albasale alla settimana 24 (escludendo i dati raccolti dopo la terapia di salvataggio) era pari a ?2,05 kg (IC 95 %:[?2,52; ?1,58]) nel gruppo trattato con saxagliptin 5 mg + dapagliflozin 10 mg + metformina e ?2,39 kg (IC 95 % [ ?2,87; ?1,91]) nel gruppo trattato con dapagliflozin 10 mg + metformina, mentre il gruppo di trattamento con saxagliptin 5 mg + metformina non ha evidenziato alcuna variazione (0,00 kg; IC 95 % [?0,48; 0,49]).

Pressione sanguigna

Il trattamento con Qtern ha determinato una variazione rispetto al basale della pressione sistolica da– 1,3 a –2,2 mmHg e della pressione diastolica da–0,5 a –1,2 mmHg, dovuta all’effetto diuretico lieve di Qtern. Gli effetti modesti di abbassamento della pressione sanguigna erano costanti nel tempo e un

numero simile di soggetti aveva la pressione sistolica < 130 mmHg o la pressione diastolica

< 80 mmHg alla settimana 24 in tutti i gruppi di trattamento.

Sicurezza cardiovascolare

Dapagliflozin: è stata condotta una metanalisi degli eventi cardiovascolari registrati nell’ambito del programma clinico. Nel programma clinico, al basale il 34,4 % dei soggetti aveva un’anamnesi positiva per malattia cardiovascolare (esclusa l’ipertensione arteriosa) e il 67,9 % presentava ipertensione arteriosa. L’hazard ratio tra dapagliflozin e il medicinale di confronto era di 0,79 (IC 95 %: 0,58-1,07), indicando che in questa analisi il trattamento con dapagliflozin non è stato associato ad un aumento del rischio cardiovascolare nei pazienti con diabete mellito di tipo 2. Morte cardiovascolare, IM (infarto miocardico) e ictus sono stati osservati con un hazard ratio di 0,77 (IC 95 %: 0,54-1,10).

Studio SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in patients with diabetes mellitus – thrombolysis in myocardial infarction)

SAVOR è uno studio di esito cardiovascolare condotto in 16.492 pazienti con HbA1c ? 6,5 % e < 12

% (12.959 con patologie cardiovascolari confermate; 3.533 solo con fattori di rischio multipli) che sono stati randomizzati per ricevere saxagliptin (n=8.280) o placebo (n=8.212) in associazione agli standard locali di cura per i fattori di rischio HbA1c e cardiovascolari. La popolazione dello studio includeva soggetti di età ? 65 anni (n=8.561) e ? 75 anni (n=2.330), con funzionalità renale normale o compromissione renale lieve (n=13.916), moderata (n=2.240) o severa (n=336).

L’endpoint primario di sicurezza (non inferiorità) ed efficacia (superiorità) è stato un endpoint combinato costituito dal tempo di prima insorgenza di uno qualsiasi dei seguenti eventi avversi maggiori cardiovascolari (MACE): morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus ischemico non fatale.

Dopo un follow-up medio di 2 anni, lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario di sicurezza dimostrando che saxagliptin non aumenta il rischio cardiovascolare nei pazienti con diabete di tipo 2 rispetto al placebo quando somministrato in associazione alla terapia preesistente.

Non è stato osservato alcun beneficio per i MACE o per mortalità per qualunque causa.

Una componente dell’endpoint secondario combinato, l’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, si è verificata più frequentemente nel gruppo trattato con saxagliptin (3,5 %) rispetto al placebo (2,8 %), con significatività statistica nominale a favore del placebo [HR=1,27(IC 95 %: 1,07;1,51) p=0,007].

Fattori clinicamente rilevanti predittivi di un aumento del rischio relativo con saxagliptin non possono essere identificati con sicurezza. I soggetti ad alto rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, indipendentemente dal trattamento assegnato, possono essere identificati conoscendo i fattori di rischio per insufficienza cardiaca come un’anamnesi positiva per l’insufficienza cardiaca o una funzione renale ridotta. Tuttavia, i soggetti in trattamento con saxagliptin con anamnesi positiva per insufficienza cardiaca o con funzione renale ridotta al basale, non hanno avuto un aumento del rischio rispetto al placebo per gli endpoint primari o secondari combinati o per la mortalità per qualunque causa.

Un altro endpoint secondario, mortalità per qualunque causa, si è verificato con una frequenza del 5,1

% nel gruppo trattato con saxagliptin e con una frequenza del 4,6 % nel gruppo trattato con placebo. Le morti per cause cardiovascolari sono risultate bilanciate nei gruppi di trattamento. È stato osservato uno squilibrio numerico nelle morti non dovute a cause cardiovascolari, con un numero di eventi maggiore per saxagliptin (1,8 %) rispetto al placebo (1,4 %) [HR: 1,27 (IC 95 % 1,00;1,62); P= 0,051];

Compromissione renale

Compromissione renale moderata CKD 3A(eGFR da ? 45 a < 60 mL/min/1,73 m2) Dapagliflozin

L’efficacia di dapagliflozin è stata valutata in uno studio dedicato con pazienti diabetici con eGFR

? 45 a < 60 mL/min/1.73 m2 che hanno un controllo inadeguato della glicemia con un trattamento

abituale. Il trattamento con dapaglifozin ha portato a una diminuzione dell’HbA1c e del peso corporeo rispetto al placebo (Tabella 5).

Tabella 5. Risultati alla settimana 24 di uno studio con dapaglifozin controllato verso placebo in pazienti diabetici con una eGFR ? 45 a < 60 mL/min/1.73 m2

Dapagliflozina

10 mg

Placeboa

Nb 159 161
HbA1c (%)
Valore basale (medio)
8.35 8.03
Variazione dal basaleb Differenza rispetto al placebob -0.37
-0.34*
-0.03
(95% IC) (-0.53, -0.15)
Peso corporeo (kg)
Valore basale (medio) 92.51 88.30
Percentuale di variazione rispetto al basalec -3.42 -2.02

Differenza in percentuale rispetto al placeboc

(95% IC)

-1.43*

(-2.15, -0.69)

a Metformina o metformina cloridrato fanno parte del trattamento abituale nel 69.4% e 64.0% dei pazienti per i gruppi trattati con dapagliflozin e placebo, rispettivamente.

b Media dei minimi quadrati aggiustata per valore basale

c Derivati dalla media dei minimi quadrati aggiustata per valore basale

* p<0.001

Alla settimana 24, il trattamento con dapagliflozin ha dimostrato una riduzione della glicemia a digiuno (FPG) ?1,19 mmol / L (?21,46 mg / dL) rispetto a ?0,27 mmol/L (?4,87 mg / dL) per il gruppo placebo (p ? 0,001) e riduzioni della pressione arteriosa sistolica in posizione seduta (SBP)

?4,8 mmHg rispetto a ?1,7 mmHg per il gruppo placebo (p <0,05).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Qtern in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del diabete tipo 2 (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).


Qtern: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Qtern, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Qtern

Associazione di saxagliptin/dapagliflozin: nel complesso i profili farmacocinetici di saxagliptin e dapagliflozin non sono stati influenzati in maniera clinicamente rilevante in caso di somministrazione sotto forma di Qtern, rispetto all’impiego di dosi indipendenti di saxagliptin e dapagliflozin.

Quanto riportato di seguito rispecchia le proprietà farmacocinetiche di Qtern, a meno che sia indicato che i dati riportati riguardano la somministrazione di saxagliptin o dapagliflozin.

È stata confermata la bioequivalenza tra la compressa da 5 mg/10 mg Qtern e le singole compresse di saxagliptin 5 mg e dapagliflozin 10 mg in seguito alla somministrazione di una dose singola in soggetti sani a digiuno. I parametri farmacocinetici di dapagliflozin e saxagliptin e del suo principale metabolita sono risultati simili in soggetti sani e in pazienti affetti da diabete di tipo 2.

La co-somministrazione di Qtern con un pasto ad alto contenuto di grassi diminuisce la Cmax di dapagliflozin del 35 % al massimo e prolunga il Tmax approssimativamente di 1,5 ore, ma non altera l’AUC, rispetto a quanto riscontrato in condizioni di digiuno. Queste variazioni non sono considerate clinicamente rilevanti. Non è stato osservato alcun effetto del cibo per saxagliptin. Qtern può essere assunto con o senza cibo.

Interazioni farmacologiche

Associazione di saxagliptin/dapagliflozin: non sono stati condotti studi di interazione farmacologica con Qtern e altri medicinali. Tali studi sono stati condotti con i singoli principi attivi.

Assorbimento

Saxagliptin:

saxagliptin è stato rapidamente assorbito dopo somministrazione orale a digiuno, con una concentrazione plasmatica massima (Cmax) di saxagliptin e del suo principale metabolita raggiunta, rispettivamente, entro 2 e 4 ore (Tmax). I valori di Cmax e AUC di saxagliptin e del suo principale metabolita aumentavano proporzionalmente all’aumentare della dose di saxagliptin, e questa proporzionalità è stata osservata fino alla dose massima di 400 mg. In seguito alla somministrazione orale di una singola dose orale di 5 mg di saxagliptin in soggetti sani, i valori plasmatici medi di AUC per saxagliptin e del suo principale metabolita sono stati, rispettivamente, di 78 ng·h/mL e 214 ng ·h/mL. I valori delle corrispondenti concentrazioni plasmatiche di Cmax erano, rispettivamente, di 24 ng/mL e 47 ng/mL. I coefficienti di variazione tra soggetti per la Cmax e l’AUC di saxagliptin sono stati inferiori al 12 %.

Dapagliflozin:

dapagliflozin è assorbito in modo rapido ed efficace dopo somministrazione orale. Le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) di dapagliflozin vengono raggiunte generalmente entro

2 ore dalla somministrazione in condizioni di digiuno. La media geometrica dei valori di Cmax e AUC?

di dapagliflozin allo stato stazionario, rilevati in seguito alla somministrazione in singola dose giornaliera di dapagliflozin 10 mg, sono rispettivamente di 158 ng/mL e di 628 ng· h/mL. La biodisponibilità orale assoluta di dapagliflozin in seguito alla somministrazione di una dose di 10 mg è del 78 %.

Distribuzione

Saxagliptin: il legame in vitro di saxagliptin e del suo principale metabolita con le proteine nel siero umano è trascurabile. Quindi, non è atteso che le modifiche dei livelli delle proteine ematiche nelle diverse condizioni di malattia (es. compromissione renale o epatica) alterino la disponibilità di saxagliptin. Il volume di distribuzione di saxagliptin era di 205 litri.

Dapagliflozin: dapagliflozin è legato alle proteine per circa il 91 %. Il legame con le proteine non è stato alterato in presenza di vari stati di malattia (es. compromissione renale o epatica). Il volume medio di distribuzione di dapagliflozin allo stato stazionario è risultato pari a 118 litri.

Biotrasformazione

Dapagliflozin: dapagliflozin viene ampiamente metabolizzato, principalmente a

dapagliflozin 3-O-glucuronide, che è un metabolita inattivo. Dapagliflozin 3-O-glucuronide o gli altri metaboliti non contribuiscono a produrre gli effetti ipoglicemizzanti. La formazione di

dapagliflozin 3-O-glucuronide è mediata da UGT1A9, un enzima presente nel fegato e nel rene, e il processo metabolico mediato da CYP rappresentava una via secondaria di clearance nell’uomo.

Eliminazione

Saxagliptin: i valori di emivita plasmatica medi terminali (t1/2) di saxagliptin e del suo principale metabolita sono rispettivamente 2,5 ore e 3,1 ore, mentre il valore medio plasmatico di t1/2 per l’inibizione della DPP-4 è stata di 26,9 ore. Saxagliptin viene eliminato sia per via renale sia per via epatica. In seguito alla dose singola di 50 mg di

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C-saxagliptin, il 24 %, 36 % e 75 % della dose

sono stati escreti nelle urine, rispettivamente, come saxagliptin, come il suo principale metabolita e come radioattività totale. La media della clearance renale di saxagliptin (~230 mL/min) è risultata superiore rispetto alla velocità media di filtrazione glomerulare stimata (~120 mL/min), suggerendo una qualche escrezione renale attiva.

Dapagliflozin: l’emivita plasmatica terminale media (t1/2) di dapagliflozin è stata di 12,9 ore in seguito alla somministrazione di una dose orale singola di dapagliflozin 10 mg in soggetti sani. La clearance sistemica media totale di dapagliflozin, somministrato per via endovenosa, era pari a 207 mL/min.

Dapagliflozin e i relativi metaboliti sono eliminati principalmente attraverso l’escrezione urinaria, con meno del 2 % come dapagliflozin in forma immodificata.

Linearità

Saxagliptin: la Cmax e l’AUC di saxagliptin e del suo principale metabolita sono aumentati proporzionalmente alla dose di saxagliptin. Non è stato osservato nessun apprezzabile accumulo né di saxagliptin né del suo principale metabolita con la dose giornaliera ripetuta a qualsiasi livello di dose. Non è stata osservata né dose né tempo-dipendenza della clearance di saxagliptin e del suo principale metabolita nel corso dei 14 giorni di somministrazione di una dose singola giornaliera di saxagliptin in un intervallo di dosaggio da 2,5 mg a 400 mg.

Dapagliflozin: l’esposizione a dapagliflozin è aumentata in modo proporzionale rispetto all’incremento della dose di dapagliflozin nell’intervallo di 0,1-500 mg e il suo profilo farmacocinetico non è mutato nel tempo in seguito a somministrazioni giornaliere ripetute fino a un massimo di 24 settimane.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Saxagliptin:

in seguito alla somministrazione di una dose singola di saxagliptin in soggetti con compromissione renale lieve, moderata o severa (o ESRD) classificato in base alla clearance della creatinina, i valori medi dell’AUC di saxagliptin erano rispettivamente 1,2 e fino a 2,1 e 4,5 volte superiori rispetto ai valori dell’AUC rilevati in soggetti con funzione renale normale. Anche i valori dell’AUC di 5-OH-saxagliptin erano aumentati. Il grado di compromissione renale non ha influito sulla Cmax di saxagliptin o del suo principale metabolita.

Dapagliflozin: allo stato stazionario (20 mg di dapagliflozin somministrati una volta al giorno per 7 giorni), i soggetti con diabete mellito di tipo 2 e compromissione renale lieve, moderata o severa

(secondo quanto stabilito in base alla clearance plasmatica dello ioexolo) evidenziavano esposizioni sistemiche medie a dapagliflozin rispettivamente del 32 %, del 60 % e più dell’87 %, rispetto a quelle dei pazienti con diabete mellito di tipo 2 e una funzione renale normale. L’escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore allo stato stazionario è risultata altamente dipendente dalla funzione renale e nei soggetti con diabete mellito di tipo 2 e una funzione renale normale o compromissione renale lieve, moderata o severa sono stati escreti rispettivamente 85, 52, 18 e 11 g di glucosio/giorno. Non è noto l’impatto dell’emodialisi sull’esposizione a dapagliflozin.

Compromissione epatica

Saxagliptin: nei soggetti con compromissione epatica lieve (classe Child-Pugh A), moderata (classe Child Pugh B) o severa (classe Child-Pugh C), l’esposizione a saxagliptin è stata rispettivamente 1,1, 1,4 e 1,8 volte maggiore, mentre l’esposizione a BMS-510849 (metabolita di saxagliptin) è stata, rispettivamente, 22 %, 7 % e 33 % più bassa rispetto a quella osservata nei soggetti sani.

Dapagliflozin:

nei soggetti con compromissione epatica lieve o moderata (Classi Child-Pugh A e B), valori medi di Cmax e AUC di dapagliflozin erano rispettivamente fino al 12 % e 36 % maggiori, rispetto a quelli rilevati nei soggetti sani di controllo appaiati. Queste differenze non sono state considerate clinicamente significative. Nei soggetti con compromissione epatica grave

(Classe Child-Pugh C), i valori medi di Cmax e AUC di dapagliflozin erano rispettivamente del 40 % e del 67 % superiori rispetto ai controlli sani appaiati.

Anziani

Saxagliptin: i pazienti anziani (65-80 anni) hanno mostrato un aumento di circa il 60 % dell’AUC di saxagliptin rispetto ai pazienti giovani (18-40 anni). Questo non è considerato clinicamente significativo; pertanto, non è raccomandato un adattamento della dosedi saxagliptin sulla base della sola età.

Dapagliflozin: non risulta alcun incremento clinicamente significativo nell’esposizione in base unicamente all’età nei soggetti fino a 70 anni; tuttavia, si può prevedere un aumento dell’esposizione dovuto a una diminuzione della funzione renale correlata all’età. Non sono disponibili dati sufficienti per poter trarre conclusioni in merito all’esposizione nei pazienti di età > 70 anni.

Sesso

Saxagliptin: le donne hanno evidenziato valori dell’esposizione sistemica di saxagliptin più alti del 25

% circa. Non sono state osservate differenze clinicamente in significative relazione ai parametri farmacocinetici di saxagliptin tra gli uomini e le donne.

Dapagliflozin: l’AUCss media di dapagliflozin nelle donne è stata stimata superiore del 22 % circa rispetto a quella rilevata negli uomini.

Etnia

Saxagliptin: l’etnia non è stata identificata come una covariata stasticamente significativa sulla clearance apparente di saxagliptin e del suo metabolita.

Dapagliflozin: non sono state riscontrate differenze clinicamente rilevanti nelle esposizioni sistemiche tra i soggetti di etnia Bianca, Nera o Asiatica.

Peso corporeo

Dapagliflozin: è stato riscontrato che l’esposizione a dapagliflozin diminuisce con l’aumentare del peso corporeo. Di conseguenza, i pazienti con un peso corporeo ridotto possono avere talvolta un’esposizione aumentata e i soggetti con un peso corporeo elevato possono avere talvolta un’esposizione ridotta. Tuttavia, le differenze relative all’esposizione non sono state considerate clinicamente significative.

Saxagliptin: il peso corporeo ha avuto un impatto esiguo e clinicamente non significativo sull’esposizione a saxagliptin. Le donne hanno mostrato valori di esposizione sistemica a saxagliptin circa 25 % più alti, questa differenza non è considerata clinicamente significativa.


Qtern: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Qtern agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Qtern è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Qtern: dati sulla sicurezza

I dati preclinici sia di saxagliptin sia di dapagliflozin non hanno rivelato rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità, carcinogenicità.

Nella scimmia cynomolgus saxagliptin ha prodotto lesioni cutanee reversibili (croste, ulcerazioni e necrosi) alle estremità (coda, dita, scroto e/o naso). La dose senza effetto osservabile (NOEL) per le lesioni è 1 e 2 volte l’esposizione umana, rispettivamente, a saxagliptin e al principale metabolita, alla dose umana raccomandata di 5 mg/die (recommended human dose, RHD). La rilevanza clinica delle lesioni cutanee non è nota; comunque, non sono state osservate lesioni cutanee nell’uomo.

Ad esposizioni 7 volte l’RHD, in tutte le specie sono state riportate osservazioni correlate al sistema immunitario di iperplasia linfoide minima, non progressiva, nella milza, nei linfonodi e nel midollo osseo senza conseguenze.

Saxagliptin causa tossicità gastrointestinale nei cani, con la comparsa di sangue/muco nelle feci ed enteropatia alle dosi più alte con NOEL pari a 4 e 2 volte l’esposizione umana rispettivamente per saxagliptin e il suo princiaple metabolita all’RHD. Gli effetti sul peso corporeo della prole sono stati rilevati fino al giorno postnatale 92 e fino al 120, rispettivamente, in maschi e femmine.

Tossicità riproduttiva e dello sviluppo

Sono stati osservati effetti di saxagliptin sulla fertilità nei maschi e nelle femmine di ratto alle alte dosi che hanno causato segni di palese tossicità. Saxagliptin non è risultato teratogeno a nessuna dose valutata in ratti e conigli. A dosi elevate nei ratti, saxagliptin ha causato una riduzione dell’ossificazione (un ritardo dello sviluppo) del bacino fetale e diminuito peso corporeo fetale (in presenza di tossicità materna), con NOEL 303 e 30 volte l’esposizione umana per saxagliptin ed il principale metabolita, rispettivamente, alla RHD. Nei conigli, l’effetto di saxagliptin è stato limitato a variazioni scheletriche minori osservate solo a dosi tossiche per la madre (NOEL 158 e 224 volte superiore all’esposizione umana per saxagliptin ed il principale metabolita, rispettivamente, alla RHD). In uno studio di sviluppo pre- e postnatale nei ratti, saxagliptin ha causato una diminuzione del peso dei cuccioli a dosi tossiche per la madre, con NOEL 488 e

45 volte l’esposizione umana per saxagliptin ed il principale metabolita, rispettivamente, alla RHD. Gli effetti sul peso corporeo della prole sono stati rilevati fino al giorno postnatale 92 e fino al 120, rispettivamente, in maschi e femmine.

La somministrazione diretta di dapagliflozin in ratti giovani appena svezzati e l’esposizione indiretta nel corso dell’ultima fase della gravidanza (corrispondente al secondo e al terzo trimestre di gravidanza rispetto allo sviluppo renale nell’uomo) e durante l’allattamento sono associate ciascuna a un aumento dell’incidenza e/o della gravità delle dilatazioni tubulari e pelviche renali nella progenie.

Nell’ambito di uno studio condotto su animali giovani, quando dapagliflozin è stato somministrato direttamente a ratti giovani a partire dal 21° giorno fino al 90° giorno successivo alla nascita, sono state rilevate dilatazioni tubulari e pelviche renali (in associazione ad aumenti dose-correlati del peso dei reni e a ingrossamento macroscopico dei reni) a tutti i livelli di dose; le esposizioni dei cuccioli alla dose più bassa testata erano ? 15 volte la dose massima raccomandata nell’uomo. Le dilatazioni della pelvi renale e tubulari, osservate negli animali giovani, non sono completamente scomparse entro il periodo approssimativo di recupero pari a 1 mese.

Dapagliflozin è stato somministrato nelle femmine di ratto a partire dal 6° giorno di gestazione fino al 21° giorno postnatale e i cuccioli sono stati esposti indirettamente in utero e per tutto il periodo dell’allattamento. È stato osservato un aumento dell’incidenza o della gravità della dilatazione della pelvi renale nella progenie adulta di madri trattate, benché soltanto alla dose massima testata (a esposizioni delle madri e dei cuccioli a dapagliflozin rispettivamente 1415 volte e 137 volte i valori osservati nell’uomo alla dose massima raccomandata nell’uomo [MRHD]). L’ulteriore tossicità sullo sviluppo era limitata a riduzioni dose-correlate del peso corporeo dei cuccioli ed è stata osservata soltanto a dosi ? 15 mg/kg/die (esposizioni dei cuccioli ? 29 volte i valori osservati nell’uomo alla dose massima raccomandata nell’uomo, MRHD). La tossicità nelle madri è risultata evidente soltanto alla dose massima testata ed era limitata a riduzioni transitorie del peso corporeo e del consumo di cibo alla somministrazione della dose. Il livello senza effetti avversi osservabili (NOAEL) per la tossicità sullo sviluppo è associato a un’esposizione sistemica materna 19 volte i valori osservati nell’uomo alla dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD).

In studi sullo sviluppo embrio-fetale condotti su conigli, dapagliflozin non ha causato alcuna forma di tossicità nelle madri o sullo sviluppo a qualsiasi dose testata; il dosaggio massimo testato è stato associato a un’esposizione sistemica 1191 volte la dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD). Nei ratti, dapagliflozin non è risultato embrioletale né teratogeno ad esposizioni fino a 1.441 volte la dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD).


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Qtern: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Qtern

Qtern: interazioni

Interazioni farmacodinamiche

Diuretici

Dapagliflozin può aumentare l’effetto diuretico dei diuretici tiazidici e dei diuretici dell’ansa, e può incrementare il rischio di disidratazione e ipotensione (vedere paragrafo 4.4).

Uso con medicinali che causano notoriamente ipoglicemia

Se Qtern è somministrato in associazione con un secretagogo di insulina (sulfanilurea), può essere necessario ridurre la dose di sulfanilurea per minimizzare il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4).

Interazioni farmacocinetiche

Dapagliflozin: dapagliflozin viene metabolizzato principalmente attraverso la coniugazione con glucuronide mediata dalla UDP glucuronosiltransferasi 1A9 (UGT1A9).

Interazione con altri medicinali antidiabetici orali o per il trattamento di patologie cardiovascolari

Saxagliptin: Saxagliptin non altera significativamente la farmacocinetica di dapagliflozin, metformina, glibenclamide, pioglitazone, digossina, diltiazem o simvastatina. Questi medicinali non alterano la farmacocinetica di saxagliptin né del suo principale metabolita attivo.

Dapagliflozin: Dapagliflozin non altera significativamente la farmacocinetica di saxagliptin, metformina, pioglitazone, sitagliptin, glimepiride, voglibose, idroclorotiazide, bumetanide, valsartan o simvastatina. Questi medicinali non alterano la farmacocinetica di dapagliflozin.

Effetto di altri medicinali su saxagliptin o dapagliflozin

Saxagliptin:

Negli studi condotti su soggetti sani, la farmacocinetica sia di saxagliptin che del suo principale metabolita non è significativamente alterata da metformina, glibenclamide, pioglitazone, digossina, simvastatina, omeprazolo, antiacidi o famotidina.

Dapagliflozin: in seguito alla co-somministrazione di dapagliflozin con rifampicina (un induttore di diversi trasportatori attivi e di enzimi che metabolizzano medicinali) è stata osservata una riduzione del 22 % nell’esposizione sistemica di dapagliflozin (AUC), ma senza alcun effetto clinicamente significativo sull’escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. Non è atteso un effetto clinicamente rilevante con altri induttori (ad es. carbamazepina, fenitoina, fenobarbital).

In seguito alla cosomministrazione di dapagliflozin con acido mefenamico (un inibitore del UGT1A9), è stato osservato un incremento del 55 % nell’esposizione sistemica di dapagliflozin, ma senza alcun effetto clinicamente significativo sull’escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore.

Effetto di saxagliptin o dapagliflozin su altri medicinali

Interferenza con l’analisi del 1,5-anidro-glucitolo (1,5 AG)

Il monitoraggio del controllo glicemico attraverso l’analisi del 1,5 AG non è raccomandato in quanto le misurazioni del 1,5 AG non sono attendibili nella valutazione del controllo glicemico nei pazienti che assumono inibitori del SGLT2. Si consiglia l’uso di metodi alternativi per monitorare il controllo glicemico.


Qtern: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Qtern: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Qtern non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Quando si guida o si usano macchinari, si deve tenere presente che in studi con saxagliptin e dapagliflozin sono stati segnalati capogiri. Inoltre, i pazienti devono essere messi al corrente del rischio di ipoglicemia quando Qtern è usato in associazione con altri medicinali antidiabetici noti per causare ipoglicemia (ad es. sulfaniluree).

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

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