Revatio 20 mg compresse rivestite con film (Sildenafil Citrato): sicurezza e modo d’azione
Revatio 20 mg compresse rivestite con film (Sildenafil Citrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Adulti
Trattamento di pazienti adulti con ipertensione arteriosa polmonare di classe funzionale II e III dell’OMS, al fine di migliorare la capacità di fare esercizio fisico. L’efficacia è stata dimostrata nell’ipertensione polmonare primaria e nell’ipertensione polmonare associata a malattia del tessuto connettivo.
Popolazione pediatrica
Trattamento di pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 17 anni con ipertensione arteriosa polmonare. L’efficacia in termini di miglioramento della capacità di fare esercizio fisico o di emodinamica polmonare è stata dimostrata nell’ipertensione polmonare primaria e nell’ipertensione polmonare associata a malattia cardiaca congenita (vedere paragrafo 5.1).
Revatio 20 mg compresse rivestite con film: come funziona?
Ma come funziona Revatio 20 mg compresse rivestite con film? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Revatio 20 mg compresse rivestite con film
Categoria farmacoterapeutica: Urologici, Farmaci impiegati per la disfunzione erettile, codice ATC: G04B E03
Meccanismo d’azione
Il sildenafil è un potente inibitore selettivo della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5) cGMP-specifica, l’enzima responsabile della degradazione di cGMP. Oltre alla presenza di questo enzima nel corpo carvenoso del pene, la PDE5 è presente anche nella muscolatura liscia dei vasi polmonari. Pertanto, il sildenafil aumenta la cGMP nelle cellule della muscolatura liscia vascolare polmonare con un conseguente rilassamento. Nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare questo può determinare una vasodilatazione del letto vascolare polmonare e, in minor misura, una vasodilatazione della circolazione sistemica.
Effetti farmacodinamici
Gli studi in vitro hanno dimostrato che il sildenafil ha una selettività per la PDE5. Il suo effetto è superiore per la PDE5 rispetto alle altre fosfodiesterasi. Ha una selettività 10 volte superiore rispetto a quella per la PDE6, coinvolta nella fototrasduzione della retina. Ha una selettività 80 volte superiore rispetto a quella per la PDE1 e oltre 700 volte per la PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 e 11. In particolare, la selettività del sildenafil per la PDE5 è 4.000 volte superiore a quella per la PDE3, l’isoenzima della fosfodiesterasi cAMP specifico coinvolto nel controllo della contrattilità cardiaca.
Il sildenafil causa riduzioni lievi e transitorie della pressione sanguigna sistemica che, nella maggior parte dei casi, non si traducono in effetti clinici. Dopo somministrazione cronica di 80 mg tre volte al giorno in pazienti con ipertensione sistemica l’alterazione media della pressione sistolica e diastolica rispetto al basale è stata una riduzione rispettivamente di 9,4 mmHg e 9,1 mmHg. Dopo somministrazione cronica di 80 mg tre volte al giorno in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare sono stati osservati effetti minori della riduzione pressoria (una riduzione di entrambe la pressione sistolica e diastolica di 2 mmHg). Alla dose raccomandata di 20 mg tre volte al giorno non sono state riscontrate riduzioni della pressione sistolica o diastolica.
La somministrazione di dosi singole orali di sildenafil fino a 100 mg in volontari sani non ha prodotto effetti clinicamente rilevanti sull’ECG. A seguito di somministrazione cronica di 80 mg tre volte al giorno in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare non sono stati segnalati effetti clinicamente rilevanti all’ECG.
In uno studio sugli effetti emodinamici di una singola dose orale di sildenafil 100 mg condotto su 14 pazienti con grave coronaropatia (Coronary Artery Disease, CAD) (stenosi di almeno un’arteria coronarica > 70%), i valori della pressione sistolica e diastolica media a riposo sono diminuiti rispettivamente del 7% e del 6% rispetto al basale. La pressione polmonare sistolica media è diminuita del 9%. Il sildenafil non ha alterato la gittata cardiaca e non ha compromesso la circolazione sanguigna attraverso le arterie coronariche stenotiche.
In alcuni soggetti, con l’ausilio del test di Farnsworth-Munsell 100 HUE, a distanza di un’ora dalla somministrazione di una dose da 100 mg sono state rilevate alterazioni lievi e transitorie della percezione cromatica (blu/verde), senza effetti evidenti a distanza di 2 ore dalla somministrazione. Si suppone che il meccanismo alla base di questa alterazione nella percezione dei colori sia correlato alla inibizione della PDE6, la quale è coinvolta nella cascata della fototrasduzione nella retina. Il sildenafil non altera l’acutezza visiva o il senso cromatico. In uno studio controllato verso placebo condotto su un esiguo numero di pazienti (n = 9) con degenerazione maculare documentata in fase iniziale correlata all’età, l’impiego del sildenafil (singola dose da 100 mg) non ha evidenziato alterazioni clinicamente significative ai test della vista effettuati (acutezza visiva, reticolo di Amsler, capacità di percepire i colori con simulazione delle luci del semaforo, perimetria di Humphrey e fotostress).
Efficacia e sicurezza clinica
Efficacia in pazienti adulti con ipertensione arteriosa polmonare (PAH)
E’ stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo su 278 pazienti con ipertensione arteriosa polmonare primaria, ipertensione arteriosa polmonare associata a malattia del tessuto connettivo e ipertensione arteriosa polmonare successiva a riparazione chirurgica di lesioni cardiache congenite. I pazienti sono stati randomizzati ad uno dei quattro gruppi di trattamento: placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg o sildenafil 80 mg, tre volte al giorno. Dei 278 pazienti randomizzati, 277 hanno ricevuto almeno una dose del medicinale in studio. La popolazione in studio era composta di 68 (25%) uomini e 209 (75%) donne con un’età media di 49 anni (range: 18-81 anni) e con una misurazione della distanza percorsa in 6 minuti al basale tra 100 e 450 metri (inclusi) (media = 344 metri). In 175 pazienti (63%) è stata diagnosticata ipertensione polmonare primaria, in 84 pazienti (30%) è stata diagnosticata ipertensione arteriosa polmonare con malattia del tessuto connettivo e in 18 pazienti (7%) è stata diagnostica ipertensione arteriosa polmonare conseguente a intervento chirurgico riparativo di malformazioni cardiache congenite. La maggior parte dei pazienti rientrava nella Classe Funzionale II (107/277; 39%) o III (160/277; 58%) dell’OMS con una distanza media percorsa a piedi in 6 minuti al basale rispettivamente di 378 e 326 metri; un numero minore di pazienti era di Classe I (1/277; 0,4%) o IV (9/277; 3%). I pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra < 45% o con frazione di accorciamento del ventricolo sinistro < 0,2% non sono stati studiati.
Il sildenafil (o placebo) è stato aggiunto alla terapia di base dei pazienti che avrebbe potuto includere una combinazione di anticoagulanti, digossina, calcioantagonisti, diuretici o ossigeno. L’uso di prostaciclina, analoghi della prostaciclina e antagonisti dei recettori dell’endotelina non è stato consentito quale terapia aggiuntiva e non è stata consentita neanche l’aggiunta di arginina. I pazienti che non hanno risposto al trattamento precedente con bosentan sono stati esclusi dallo studio.
L’endpoint primario di efficacia è stato il cambiamento, rispetto ai valori basali, della distanza percorsa a piedi in 6 minuti (6MWD – 6-minute walk distance) dopo 12 settimane. Un aumento statisticamente significativo della 6MWD è stato osservato in tutti e 3 i gruppi trattati con sildenafil confrontato al placebo. Gli aumenti, corretti per il placebo, della 6MWD sono stati di 45 metri
(p < 0,0001), 46 metri (p < 0,0001) e 50 metri (p < 0,0001) rispettivamente per sildenafil 20 mg,
40 mg ed 80 mg TID. Non è stata osservata una differenza significativa dell’effetto in relazione alle diverse dosi. Per i pazienti con una 6MWD al basale < 325 m, è stato osservato un miglioramento dell’efficacia con i dosaggi più elevati (miglioramenti corretti per il placebo di 58 metri, 65 metri e 87 metri, rispettivamente per dosi da 20 mg, 40 mg e 80 mg TID).
Quando analizzata in base alla classe funzionale OMS, nel gruppo trattato alla dose di 20 mg è stato osservato un incremento statisticamente significativo della 6MWD. Per la classe II e III sono stati osservati incrementi corretti per il placebo rispettivamente pari a 49 metri (p = 0,0007) e 45 metri (p = 0,0031).
Il miglioramento della 6MWD è stato evidente dopo 4 settimane di trattamento e questo effetto si è mantenuto alle settimane 8 e 12. I risultati sono stati generalmente in linea nei sottogruppi in base all’eziologia (ipertensione arteriosa polmonare primaria e associata a Malattia del Tessuto Connettivo), classe funzionale OMS, sesso di appartenenza, razza, area geografica, pressione arteriosa polmonare media (mean Pulmonary Arterial Pressure – mPAP) e indice di resistenza vascolare polmonare (Pulmonary Vascular Resistance Index – PVRI).
I pazienti con tutte le dosi di sildenafil hanno ottenuto una riduzione statisticamente significativa della pressione arteriosa polmonare media (mPAP) e della resistenza vascolare polmonare (PVR) rispetto ai pazienti trattati con placebo. Gli effetti del trattamento corretto per il placebo sulla mPAP sono stati
– 2,7 mmHg (p = 0,04), – 3,0 mmHg (p = 0,01) e – 5,1 mmHg (p < 0,0001), rispettivamente per sildenafil 20 mg, 40 mg e 80 mg TID. Gli effetti del trattamento corretto per il placebo sulla PVR sono stati – 178 dyne.sec/cm5 (p = 0,0051), – 195 dyne.sec/cm5 (p = 0,0017) e – 320 dyne.sec/cm5
(p < 0,0001), rispettivamente per sildenafil 20 mg, 40 mg e 80 mg TID. La riduzione percentuale della PVR (11,2%, 12,9%, 23,3%) a 12 settimane per sildenafil 20 mg, 40 mg e 80 mg TID è stata proporzionalmente superiore alla riduzione della resistenza vascolare sistemica (SVR) (7,2%, 5,9%, 14,4%). Non si conosce l’effetto di sildenafil sulla mortalità.
Una percentuale maggiore di pazienti in trattamento con ciascuna delle dosi di sildenafil (cioè 28%, 36% e 42% dei soggetti che hanno assunto sildenafil rispettivamente a dosi di 20 mg, 40 mg e 80 mg TID) ha mostrato un miglioramento almeno ad una classe funzionale OMS a 12 settimane, rispetto al placebo (7%). I rispettivi odds ratio erano 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) e 5,75 (p < 0,0001).
Dati di sopravvivenza a lungo termine nella popolazione naive
I pazienti arruolati nello studio principale erano eleggibili per partecipare ad uno studio di estensione a lungo termine in aperto. Dopo 3 anni, l’87% dei pazienti assumeva una dose di 80 mg TID. Un totale di 207 pazienti sono stati trattati con Revatio nello studio principale e la loro condizione di sopravvivenza a lungo termine è stata valutata per un minimo di 3 anni. In questa popolazione, le stime di sopravvivenza di Kaplan-Meier ad 1, 2 e 3 anni sono state rispettivamente del 96%, 91% e 82%. Nei pazienti con classe funzionale II dell’OMS al basale la sopravvivenza ad 1, 2 e 3 anni è stata rispettivamente del 99%, 91% e 84% e per i pazienti con classe funzionale III dell’OMS al basale è stata rispettivamente del 94%, 90% e 81%.
Efficacia in pazienti adulti con ipertensione arteriosa polmonare (quando Revatio è utilizzato in combinazione ad epoprostenolo)
E’ stato eseguito uno studio randomizzato in doppio cieco controllato verso placebo in 267 pazienti con ipertensione arteriosa polmonare stabilizzati con epoprostenolo per via endovenosa. I pazienti con ipertensione arteriosa polmonare includevano quelli con ipertensione arteriosa polmonare primaria (212/267; 79%) e con ipertensione arteriosa polmonare associata a malattia del tessuto connettivo (55/267; 21%). La maggior parte dei pazienti era di Classe Funzionale OMS II (68/267; 26%) o III (175/267; 66%); un numero inferiore di pazienti era di classe funzionale I (3/267; 1%) o IV (16/267; 6%) al basale; per un esiguo numero di pazienti (5/267; 2%), la Classe Funzionale OMS non era nota. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con placebo o con sildenafil (con titolazione prestabilita inziando da 20 mg e passando a 40 mg fino ad arrivare ad 80 mg, tre volte al giorno, in base alla tollerabilità) quando utilizzato in associazione ad epoprostenolo per via endovenosa.
L’endpoint primario di efficacia è stato la variazione dal basale alla settimana 16 al test della distanza percorsa a piedi in 6 minuti. Vi è stato un beneficio clinico statisticamente significativo del sildenafil rispetto al placebo in una distanza percorsa a piedi in 6 minuti. Un incremento medio corretto per il placebo in una distanza di 26 metri è stato osservato a favore del sildenafil (95% IC: 10,8; 41,2)
(p = 0,0009). Per i pazienti con una distanza percorsa al basale ? 325 metri, l’effetto del trattamento è
stato di 38,4 metri a favore del sildenafil; per i pazienti con una distanza percorsa al
basale < 325 metri, l’effetto del trattamento è stato di 2,3 metri a favore del placebo. Per i pazienti con ipertensione arteriosa polmonare primaria, l’effetto del trattamento è stato di 31,1 metri rispetto ai
7,7 metri per i pazienti con ipertensione arteriosa polmonare associata a malattia del tessuto connettivo. La differenza nei risultati tra questi sottogruppi di randomizzazione può essere casuale in considerazione del campione limitato.
I pazienti in trattamento con sildenafil hanno raggiunto una riduzione statisticamente significativa della Pressione Arteriosa Polmonare media (mPAP) rispetto ai pazienti trattati con placebo. E’ stato osservato un effetto medio del trattamento corretto per il placebo di -3,9 mmHg a favore del sildenafil (95% IC: -5,7; -2,1) (p = 0,00003). Un endpoint secondario è stato il tempo del peggioramento clinico, definito come il tempo trascorso dalla randomizzazione fino all’insorgenza del primo evento di peggioramento clinico (decesso, trapianto di polmoni, istituzione di terapia con bosentan o deterioramento clinico che richieda una modifica della terapia con epoprostenolo). Il trattamento con sildenafil ha significativamente prolungato il tempo del peggioramento clinico dell’ipertensione arteriosa polmonare rispetto al placebo (p = 0,0074). Eventi di peggioramento clinico si sono verificati in 23 pazienti del gruppo trattato con placebo (17,6%), rispetto a 8 pazienti del gruppo in trattamento con sildenafil (6,0%).
Dati di sopravvivenza a lungo termine nello studio con terapia di base con epoprostenolo
I pazienti arruolati nello studio sulla terapia aggiuntiva ad epoprostenolo erano eleggibili per l’arruolamento in uno studio di estensione in aperto a lungo termine. A 3 anni, il 68% dei pazienti assumeva una dose di 80 mg TID. In totale, 134 pazienti sono stati trattati con Revatio nello studio iniziale e la loro sopravvivenza a lungo termine è stata valutata per un minimo di 3 anni. In questa popolazione, le stime di sopravvivenza Kaplan-Meier a 1, 2 e 3 anni sono state rispettivamente del 92%, 81% e 74%.
Efficacia e sicurezza in pazienti adulti affetti da PAH (uso in combinazione con bosentan)
È stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su 103 soggetti clinicamente stabili affetti da PAH (classe funzionale II e III dell’OMS) in terapia con bosentan da almeno tre mesi. I pazienti affetti da PAH includevano soggetti con PAH primaria e PAH associata a malattia del tessuto connettivo. I pazienti sono stati randomizzati all’assunzione di placebo o di sildenafil (20 mg tre volte al giorno) in combinazione con bosentan (62,5-125 mg due volte al giorno). L’endpoint primario di efficacia era una variazione della 6MWD rispetto al basale alla settimana 12. I risultati indicano che non esiste una differenza significativa della variazione media rispetto al basale della 6MWD riscontrata tra sildenafil (20 mg tre volte al giorno) e placebo (13,62 m (95% IC: da
-3.89 a 31.12) e 14,08 m (95% IC: da -1,78 a 29,95), rispettivamente).
Sono state osservate differenze della 6MWD tra pazienti con PAH primaria e pazienti con PAH associata a malattia del tessuto connettivo. Per i soggetti con PAH primaria (67 soggetti), le variazioni medie rispetto al basale sono state 26,39 m (95% IC: da 10,70 a 42,08) e 11,84 m (95% IC: da -8,83 a 32.52), rispettivamente per i gruppi sildenafil e placebo. Tuttavia, per i soggetti con PAH associata a malattia del tessuto connettivo (36 soggetti), le variazioni medie rispetto al basale sono state -18,32 m (95% IC: da -65,66 a 29,02) e 17,50 m (95% IC: da -9,41 a 44,41), rispettivamente per i gruppi sildenafil e placebo.
Nel complesso, gli eventi avversi erano generalmente simili tra i due gruppi di trattamento (sildenafil più bosentan vs. solo bosentan) e coerenti con il profilo di sicurezza noto di sildenafil assunto come monoterapia (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).
Popolazione pediatrica
Ipertensione arteriosa polmonare
In totale sono stati trattati 234 soggetti di età compresa tra 1 e 17 anni in uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo, a gruppi paralleli e dosi variabili. I soggetti
(38% maschi e 62% femmine) avevano un peso corporeo ? 8 kg, e presentavano ipertensione polmonare primaria (PPH) [33%], oppure ipertensione arteriosa polmonare (PAH) secondaria a malattia cardiaca congenita [shunt sistemico-polmonare 37%, intervento di riparazione chirurgica 30%]. In questa sperimentazione, 63 su 234 pazienti (27%) avevano età < 7 anni (dose bassa di sildenafil = 2; dose media = 17; dose alta = 28; placebo = 16) e 171 su 234 pazienti (73%) avevano 7 anni o più (dose bassa di sildenafil = 40; dose media = 38; e dose alta = 49; placebo = 44). La maggior parte dei soggetti apparteneva alla classe funzionale I dell’OMS (75/234; 32%) o alla classe II (120/234; 51%) al basale; un numero inferiore di pazienti apparteneva alla classe III (35/234; 15%) o alla classe IV (1/234; 0,4%); per alcuni pazienti (3/234; 1,3%), la classe funzionale OMS non era nota.
L’obiettivo primario dello studio era di valutare l’efficacia di 16 settimane di trattamento cronico con sildenafil orale nei pazienti pediatrici, per migliorare la capacità di fare esercizio fisico, in base al test Esercizio Cardiopolmonare (Cardiopulmonary Exercise Test, CPET) nei pazienti che presentavano uno sviluppo tale da consentire di effettuare il test (n = 115). Gli endpoint secondari comprendevano monitoraggio dell’emodinamica, valutazione dei sintomi, classe funzionale OMS, modifiche del trattamento di base e misurazioni della qualità della vita.
I soggetti sono stati distribuiti in uno dei tre gruppi di trattamento con sildenafil: venivano somministrati tre volte al giorno regimi di Revatio a dosi basse (10 mg), medie (10-40 mg) o alte (20- 80 mg), oppure placebo. Le dosi effettive somministrate in un gruppo dipendevano dal peso corporeo (vedere paragrafo 4.8). La percentuale di pazienti trattati con medicinali di supporto al basale (anticoagulanti, digossina, calcio-antagonisti, diuretici e/o ossigeno) è stata simile nel gruppo di trattamento combinato con sildenafil (47,7%) e nel gruppo di trattamento con placebo (41,7%).
L’endpoint primario era la variazione percentuale corretta dal placebo dei VO2 di picco dal basale alla settimana 16, in base al CPET nei gruppi con dosi combinate (Tabella 2). E’ risultato valutabile al CPET un totale di 106 su 234 soggetti (45%), che comprendeva i bambini ? 7 anni che presentavano uno sviluppo tale da consentire di effettuare il test. I bambini < 7 anni (dosi combinate di
sildenafil = 47; placebo = 16) erano valutabili soltanto per gli endpoint secondari. Il volume di picco medio al basale dei valori di ossigeno consumato (VO2) era paragonabile in tutti i gruppi di trattamento con sildenafil (da 17,37 a 18,03 ml/kg/min), e leggermente più elevato per il gruppo di trattamento con placebo (20,02 ml/kg/min). I risultati dell’analisi principale (gruppi di dosaggio combinati versus placebo) non sono stati statisticamente significativi (p = 0,056) (vedere Tabella 2). La differenza stimata tra la dose media di sildenafil e il placebo è stata 11,33% (95% IC: da 1,72 a 20,94) (vedere Tabella 2).
Tabella 2: Variazione percentuale corretta con placebo dei VO2 di picco dal basale per gruppi di trattamento attivo
| Gruppo di trattamento | Differenza stimata | 95% Intervallo di confidenza |
|---|---|---|
| Dose bassa | 3,81 | -6,11; 13,73 |
| (n=24) | ||
| Dose media | 11,33 | 1,72; 20,94 |
| (n=26) | ||
| Dose alta | 7,98 | -1,64; 17,60 |
| (n=27) | ||
| Gruppi di dose combinati | 7,71 | -0,19; 15,60 |
| (n=77) | (p = 0,056) |
n=29 per il gruppo con placebo
Stime basate su ANCOVA con aggiustamenti per le covariate dei VO2, di picco al basale, eziologia e gruppi di peso corporeo
Sono stati osservati miglioramenti correlati al dosaggio con l’indice di resistenza vascolare polmonare (Pulmonary Vascular Resistance Index, PVRI) e la pressione arteriosa polmonare media (mean Pulmonary Arterial Pressure, mPAP). I gruppi con dosi di sildenafil media e alta hanno evidenziato entrambi riduzioni del PVRI rispetto al placebo, del 18% (95% IC: da 2% a 32%) e del 27% (95% IC: da 14% a 39%), rispettivamente; mentre il gruppo con dose bassa non ha mostrato nessuna differenza significativa rispetto al placebo (differenza del 2%). I gruppi con dose di sildenafil media e alta hanno evidenziato variazioni di mPAP dal basale rispetto al placebo, pari a -3,5 mmHg (95% IC: -8,9; 1,9) e
-7,3 mmHg (95% IC: -12,4; -2,1), rispettivamente; mentre il gruppo con dose bassa ha mostrato una piccola differenza rispetto al placebo (differenza di1,6 mmHg). Con l’indice cardiaco sono stati osservati miglioramenti in tutti e tre i gruppi di sildenafil rispetto al placebo, 10%, 4% e 15% rispettivamente per i gruppi con dose bassa, media e alta.
Miglioramenti significativi della classe funzionale sono stati dimostrati soltanto nei soggetti con dose di sildenafil alta rispetto al placebo. Gli odds ratio per i gruppi con dose di sildenafil bassa, media e alta rispetto al placebo sono stati 0,6 (95% IC: 0,18; 2,01), 2,25 (95% IC: 0,75; 6,69) e 4,52 (95% IC:
1,56; 13,10), rispettivamente.
Dati dello studio di estensione a lungo termine
Dei 234 soggetti in età pediatrica trattati nello studio a breve termine controllato con placebo, 220 sono entrati nello studio di estensione a lungo termine. I soggetti che erano stati assegnati al gruppo placebo nello studio a breve termine sono stati nuovamente randomizzati al trattamento con sildenafil; i soggetti che pesavano ? 20 kg sono entrati nei gruppi con dose media o alta (1:1), mentre i soggetti che pesavano > 20 kg sono entrati nei gruppi con dose bassa, media o alta (1:1:1). Dei 229 soggetti che complessivamente hanno ricevuto sildenafil, 55, 74 e 100 soggetti erano rispettivamente nei gruppi con dose bassa, media e alta. Durante gli studi a breve e a lungo termine, la durata complessiva del trattamento dall’inizio del doppio cieco per ogni singolo soggetto è risultata compresa fra 3 e
3.129 giorni. Nei gruppi di trattamento con sildenafil, la durata mediana del trattamento con sildenafil è stata di 1.696 giorni (escludendo i 5 soggetti che hanno ricevuto il placebo in doppio cieco e che non sono stati trattati nello studio di estensione a lungo termine).
Le stime di sopravvivenza Kaplan-Meier a 3 anni nei pazienti > 20 kg di peso al basale sono state pari a 94%, 93% e 85% rispettivamente nei gruppi con dose bassa, media e alta; per i pazienti ? 20 kg di peso al basale, le stime di sopravvivenza sono state pari a 94% e a 93% per i soggetti nei gruppi con dose media e alta rispettivamente (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).
Durante lo studio è stato segnalato un totale di 42 decessi, sia in trattamento sia segnalati durante il follow-up di sopravvivenza. 37 decessi si sono verificati prima della decisione del Data Monitoring Committee di scalare il dosaggio nei pazienti assegnandoli a una dose più bassa, sulla base dello sbilanciamento dei dati di mortalità riscontrato con l’aumentare delle dosi di sildenafil. Tra questi 37 decessi, il numero (%) di decessi è stato 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) e 22/100 (22%) rispettivamente nei gruppi con dose bassa, media e alta. Successivamente sono stati segnalati altri 5 decessi. Le cause dei decessi erano correlate all’ipertensione arteriosa polmonare. Nei pazienti pediatrici con ipertensione arteriosa polmonare non devono essere usate dosi più alte di quelle raccomandate (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Il VO2 di picco è stato valutato a 1 anno dall’inizio dello studio controllato con placebo. Dei soggetti trattati con sildenafil che presentavano uno sviluppo tale da consentire di effettuare il CPET, 59/114 soggetti (52%) non hanno mostrato alcun peggioramento del VO2 di picco dall’inizio del trattamento con sildenafil. Analogamente, 191 soggetti su 229 (83%), che avevano ricevuto sildenafil avevano o mantenuto o migliorato la classe funzionale OMS di appartenenza alla valutazione a 1 anno di distanza.
Ipertensione polmonare persistente del neonato
È stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, a due bracci, in gruppo parallelo, controllato con placebo su 59 neonati con ipertensione polmonare persistente del neonato (PPHN) o insufficienza respiratoria ipossica (HRF) e a rischio di PPHN con indice di ossigenazione (OI)> 15 e
<60. L’obiettivo primario era valutare l’efficacia e la sicurezza del sildenafil endovena (EV) quando aggiunto all’ossido nitrico per inalazione (iNO) rispetto al solo iNO.
Gli endpoint co-primari erano il tasso di fallimento del trattamento, definito come necessità di un trattamento aggiuntivo mirato alla PPHN, necessità di ossigenazione extracorporea della membrana (ECMO), o morte durante lo studio; e tempo per il trattamento iNO dopo l’inizio del farmaco EV in studio per pazienti senza fallimento del trattamento. La differenza nei tassi di fallimento del trattamento non era statisticamente significativa tra i due gruppi di trattamento (27,6% e 20,0% nel gruppo iNO + sildenafil EV e nel gruppo iNO + placebo rispettivamente). Per i pazienti senza fallimento del trattamento, il tempo medio di trattamento con iNO dopo l’inizio del farmaco EV in studio è stato lo stesso, circa 4.1 giorni, per i due gruppi di trattamento.
Gli eventi avversi emergenti dal trattamento ed eventi avversi gravi sono stati riportati rispettivamente in 22 (75,9%) e in 7 (24,1%) soggetti nel gruppo di trattamento iNO + sildenafil EV, e rispettivamente in 19 (63,3%) e in 2 (6,7%) soggetti nel gruppo iNO + placebo. Gli eventi avversi emergenti dal trattamento più comunemente riportati sono stati ipotensione (8 [27,6%] soggetti), ipopotassiemia (7 [24,1%] soggetti), anemia e sindrome da astinenza da farmaco (4 [13,8%] soggetti per ciascun evento avverso) e bradicardia (3 [10,3% ] soggetti) nel gruppo di trattamento iNO + sildenafil EV e pneumotorace (4 [13,3%] soggetti), anemia, edema, iperbilirubinemia, aumento della proteina C reattiva e ipotensione (3 [10,0%] %] soggetti per ciascun evento avverso) nel gruppo di trattamento iNO + placebo (vedere paragrafo 4.2).
Revatio 20 mg compresse rivestite con film: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Revatio 20 mg compresse rivestite con film, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Revatio 20 mg compresse rivestite con film
Assorbimento
Il sildenafil viene assorbito rapidamente. Le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte entro 30-120 minuti (mediana 60 minuti) dalla somministrazione orale a digiuno. La biodisponibilità media assoluta dopo somministrazione orale è del 41% (range 25-63%). Dopo somministrazione orale tre volte al giorno, l’AUC e la Cmax aumentano proporzionalmente nell’intervallo posologico di 20-
40 mg. Dopo somministrazione orale di 80 mg tre volte al giorno è stato osservato un incremento dei livelli plasmatici del sildenafil superiore ad un incremento proporzionale alla dose. Nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare, la biodisponibilità orale del sildenafil dopo somministrazione di 80 mg tre volte al giorno è stata in media del 43% (90 % IC: 27%-60%) superiore rispetto ai dosaggi più bassi.
Quando il sildenafil viene assunto insieme ai pasti, la velocità di assorbimento si riduce con un ritardo medio nel Tmax di 60 minuti ed una riduzione media della Cmax del 29%. Tuttavia, l’entità dell’assorbimento non è stata influenzata in modo significativo (AUC ridotta dell’11%).
Distribuzione
Il volume medio di distribuzione del sildenafil allo steady state (Vss), ovvero la distribuzione nei tessuti, è pari a 105 l. In seguito all’impiego di dosi orali da 20 mg tre volte al giorno, la concentrazione plasmatica totale media-massima del sildenafil allo steady state è di circa 113 ng/ml. Sildenafil ed il suo principale metabolita in circolo N-desmetil sono legati alle proteine plasmatiche per il 96% Il legame proteico è indipendente dalle concentrazioni totali del medicinale.
Biotrasformazione
sildenafil ed una potenza in vitro per la PDE5 pari a circa il 50% di quella del medicinale immodificato.
L’N-desmetil metabolita viene ulteriormente metabolizzato, con un’emivita terminale di circa 4 ore. In pazienti con ipertensione arteriosa polmonare le concentrazioni plasmatiche del N-desmetil metabolita sono circa il 72% di quelle del sildenafil dopo somministrazione di 20 mg tre volte al giorno (il che si traduce in un contributo del 36% agli effetti farmacologici del sildenafil). Non è noto il conseguente effetto sull’efficacia.
Eliminazione
La clearance corporea totale del sildenafil è di 41 l/h e l’emivita terminale è di 3-5 ore. Dopo somministrazione orale o endovenosa il sildenafil viene eliminato sotto forma di metaboliti, principalmente nelle feci (circa l’80% della dose orale somministrata) ed in misura minore nelle urine (circa il 13% della dose orale somministrata).
Farmacocinetica in gruppi particolari di pazienti
Anziani
Nei volontari sani anziani ( ? 65 anni) è stata osservata una riduzione nella clearance del sildenafil, con concentrazioni plasmatiche del sildenafil e del metabolita attivo N-desmetil di circa il 90% superiori a quelle rilevate nei volontari sani più giovani (18-45 anni). A causa delle differenze età- correlate nel legame con le proteine plasmatiche, il corrispondente incremento nelle concentrazioni plasmatiche del sildenafil libero è stato di circa il 40%.
Compromissione renale
Nei volontari con compromissione renale di grado da lieve a moderato (clearance della creatinina = 30-80 ml/min) non sono state rilevate alterazioni nella farmacocinetica del sildenafil
dopo somministrazione di una singola dose orale da 50 mg. Nei volontari con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) è stata osservata una riduzione della clearance del sildenafil, con conseguenti incrementi medi della AUC e della Cmax rispettivamente del 100% e dell’88% rispetto ai volontari di età confrontabile che non presentavano compromissione renale.
Inoltre, la AUC e la Cmax del N-desmetil metabolita sono aumentate significativamente, rispettivamente del 200% e 79% in soggetti con compromissione grave della funzionalità renale rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale.
Compromissione epatica
Nei volontari con cirrosi epatica da lieve a moderata (Child-Pugh A e B) è stata osservata una riduzione della clearance del sildenafil, con un conseguente aumento della AUC (85%) e della Cmax
(47%), rispetto a volontari di età confrontabile che non presentavano compromissione epatica. Inoltre, la AUC e la Cmax del N-desmetil metabolita sono aumentate significativamente del 154 % e dell’87 % rispettivamente in pazienti con cirrosi rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. La farmacocinetica del sildenafil nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica non è stata studiata.
Farmacocinetica di popolazione
In pazienti con ipertensione arteriosa polmonare, le concentrazioni medie allo steady state sono state del 20-50% superiori nell’ambito del range posologico studiato pari a 20-80 mg tre volte al giorno rispetto ai volontari sani. E’ stato rilevato un aumento del doppio della Cmin rispetto ai volontari sani. Entrambi questi dati suggeriscono una clearance inferiore e/o una maggiore biodisponibilità orale del sildenafil in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare rispetto ai volontari sani.
Popolazione pediatrica
Dall’analisi del profilo di farmacocinetica di sildenafil nei pazienti coinvolti negli studi clinici pediatrici, il peso corporeo si è dimostrato un buon predittore dell’esposizione al medicinale nei bambini. Si è calcolato che i valori dell’emivita plasmatica di sildenafil variavano da 4,2 a 4,4 ore nell’intervallo di peso corporeo tra 10 e 70 kg e non mostravano differenze che potessero apparire
clinicamente rilevanti. La Cmax dopo una dose singola di sildenafil 20 mg somministrata per via orale è stata stimata a 49, 104 e 165 ng/ml rispettivamente per i pazienti di 70, 20 e 10 kg. La Cmax dopo una dose singola di sildenafil 10 mg somministrata per via orale è stata stimata a 24, 53 e 85 ng/ml rispettivamente per i pazienti di 70, 20 e 10 kg. La Tmax è stata calcolata a circa 1 ora ed era quasi indipendente dal peso corporeo.
Revatio 20 mg compresse rivestite con film: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Revatio 20 mg compresse rivestite con film agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Revatio 20 mg compresse rivestite con film è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Revatio 20 mg compresse rivestite con film: dati sulla sicurezza
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno, tossicità riproduttiva e sviluppo.
Nei piccoli dei topi trattati prima e dopo la nascita con 60 mg/kg di sildenafil, sono state osservate una riduzione della dimensione dei piccoli, una riduzione del peso dei piccoli al 1° giorno ed una riduzione della sopravvivenza al 4° giorno con un’esposizione al medicinale di circa cinquanta volte l’esposizione prevista nell’uomo con il dosaggio da 20 mg tre volte al giorno. Gli effetti negli studi non clinici sono stati osservati con esposizioni considerate sufficientemente in eccesso rispetto all’esposizione massima nell’uomo e ciò indica la scarsa rilevanza ai fini dell’uso clinico.
Non ci sono state reazioni avverse, con possibile rilevanza per l’uso clinico, negli animali a livelli di esposizione clinicamente rilevanti che non siano state anche osservate negli studi clinici.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Revatio 20 mg compresse rivestite con film: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Revatio 20 mg compresse rivestite con film
Revatio 20 mg compresse rivestite con film: interazioni
Effetti di altri medicinali sul sildenafil
Studi in vitro
Studi in vivo
E’ stata valutata la co-somministrazione di sildenafil orale e epoprostenolo per via endovenosa (vedere paragrafì 4.8 e 5.1).
L’efficacia e la sicurezza di sildenafil somministrato insieme ad altri trattamenti per l’ipertensione arteriosa polmonare (p.es. ambrisentan, iloprost) non è stata studiata nell’ambito di studi clinici controllati. Pertanto, si raccomanda cautela in caso di co-somministrazione.
La sicurezza e l’efficacia di sildenafil quando somministrato insieme ad altri inibitori della PDE-5 non è stata studiata in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare (vedere paragrafo 4.4).
co-somministrazione di bosentan, simile a quella osservata in volontari sani (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).
aggiustamento del dosaggio, ma l’uso concomitante di sildenafil e succo di pompelmo non è raccomandato.
La somministrazione di dosi singole di antiacido (idrossido di magnesio/idrossido di alluminio) non ha modificato la biodisponibilità del sildenafil.
La co-somministrazione di contraccettivi orali (etinilestradiolo 30 ?g e levonorgestrel 150 ?g) non ha alterato la farmacocinetica di sildenafil.
Nicorandil è un ibrido che ha effetto come nitrato e come medicinale che attiva i canali di potassio. In qualità di nitrato può causare gravi interazioni quando somministrato insieme al sildenafil (vedere paragrafo 4.3).
Effetti del sildenafil su altri medicinali
Studi in vitro
Non ci sono dati sulle interazioni tra il sildenafil e gli inibitori non specifici delle fosfodiesterasi, come teofillina o dipiridamolo.
Studi in vivo
Non sono state osservate interazioni tra sildenafil (singola dose da 100 mg) ed acenocumarolo.
Il sildenafil (50 mg) non ha potenziato l’incremento del tempo di emorragia causato dall’acido acetilsalicilico (150 mg).
Il sildenafil (50 mg) non ha potenziato gli effetti ipotensivi dell’alcool in volontari sani con livelli ematici massimi di alcool corrispondenti in media a 80 mg/dl.
In uno studio condotto su volontari sani, sildenafil allo steady state (80 mg tre volte al giorno) ha determinato un aumento del 50% dell’AUC di bosentan (125 mg due volte al giorno). Un’analisi farmacocinetica dei dati di popolazione in uno studio condotto su pazienti adulti affetti da PAH in terapia di base con bosentan (62,5 mg – 125 mg due volte al giorno) ha indicato un aumento (20% (95% IC:9,8 – 30,8) dell’AUC di bosentan in caso di co-somministrazione di sildenafil allo steady state (20 mg tre volte al giorno), di entità minore di quella osservata in volontari sani in caso di co- somministrazione di 80 mg di sildenafil tre volte al giorno (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).
Nel corso di uno studio specifico di interazione, in cui il sildenafil (100 mg) è stato somministrato insieme all’amlodipina in pazienti ipertesi, la riduzione aggiuntiva sulla pressione sistolica in posizione supina è stata di 8 mmHg. La corrispondente riduzione aggiuntiva sulla pressione diastolica in posizione supina è stata di 7 mmHg. Queste riduzioni pressorie aggiuntive sono state sovrapponibili a quelle riscontrate quando il sildenafil è stato somministrato in monoterapia nei volontari sani.
In tre studi specifici di interazione l’alfa-bloccante doxazosin (4 mg e 8 mg) ed il sildenafil (25 mg, 50 mg o 100 mg) sono stati somministrati contemporaneamente in pazienti con ipertrofia prostatica benigna (BPH) stabilizzati con la terapia a base di doxazosin. In queste popolazioni in studio sono state osservate riduzioni medie aggiuntive della pressione sistolica e diastolica in posizione supina rispettivamente di 7/7 mmHg, 9/5 mmHg e 8/4 mmHg e riduzioni medie aggiuntive della pressione in
posizione eretta rispettivamente di 6/6 mmHg, 11/4 mmHg e 4/5 mmHg. Quando sildenafil e doxazosin sono stati somministrati insieme in pazienti stabilizzati con la terapia a base di doxazosin raramente sono stati segnalati casi di pazienti che hanno riportato ipotensione posturale sintomatica. Questi casi hanno incluso capogiri e sensazione di testa vuota, ma non sincope. La co- somministrazione di sildenafil con alfa-bloccanti ai pazienti in trattamento può causare ipotensione sintomatica nei soggetti sensibili (vedere paragrafo 4.4).
In accordo con gli effetti accertati sulla via ossido di azoto/cGMP (vedere paragrafo 5.1), è stato osservato che il sildenafil potenzia gli effetti ipotensivi dei nitrati e pertanto la co-somministrazione con i donatori di ossido di azoto o con i nitrati in qualsiasi forma è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Riociguat: Studi preclinici hanno mostrato un effetto sistemico additivo di riduzione della pressione sanguigna quando gli inibitori della PDE5 sono stati associati a riociguat. Studi clinici hanno mostrato che riociguat aumenta l’effetto ipotensivo dei PDE5 inibitori. Non c’era evidenza di un effetto clinico favorevole della associazione nella popolazione studiata. L’uso concomitante di riociguat con gli inibitori della PDE5, compreso sildenafil, è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Sildenafil non ha avuto un impatto clinicamente significativo sui livelli plasmatici dei contraccettivi orali (etinilestradiolo 30 ?g e levonorgestrel 150 ?g).
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi di interazione soltanto negli adulti.
Revatio 20 mg compresse rivestite con film: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Revatio 20 mg compresse rivestite con film: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Revatio altera moderatamente la capacità di guidare o di usare macchinari.
Poiché nel corso degli studi clinici con sildenafil sono stati segnalati episodi di capogiro e disturbi della vista, prima di guidare o di usare macchinari i pazienti devono essere consapevoli di come reagiscono a Revatio.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco