Tiartan 600 mg/12,5 mg compresse rivestite con film (Eprosartan Mesilato + Idroclorotiazide): sicurezza e modo d’azione
Tiartan 600 mg/12,5 mg compresse rivestite con film (Eprosartan Mesilato + Idroclorotiazide) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Ipertensione essenziale. Tiartan 600 mg/12,5 mg è indicato nel trattamento dei pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dall’eprosartan utilizzato da solo.
Tiartan 600 mg/12,5 mg compresse rivestite con film: come funziona?
Ma come funziona Tiartan 600 mg/12,5 mg compresse rivestite con film? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Tiartan 600 mg/12,5 mg compresse rivestite con film
Categoria farmacoterapeutica: Eprosartan in associazione con diuretici. Codice ATC: C09DA02.
Eprosartan
L’eprosartan è un antagonista del recettore dell’angiotensina II non peptidico, non tetrazolico, non difenilico, attivo per via orale che si lega selettivamente al recettore AT1.
L’angiotensina II gioca un ruolo importante nella fisiopatologia dell’ipertensione.
È il principale ormone attivo del sistema renina-angiotensina- aldosterone ed è un potente vasocostrittore.
L’eprosartan antagonizza nell’uomo l’effetto dell’angiotensina II sulla pressione arteriosa, sul flusso ematico renale e sulla secrezione dell’aldosterone.
Il controllo della pressione arteriosa si mantiene per 24 ore senza indurre ipotensione posturale da prima dose o tachicardia riflessa. La sospensione del trattamento con eprosartan non comporta un brusco incremento della pressione arteriosa.
L’eprosartan non compromette i meccanismi di autoregolazione renale. In soggetti maschi adulti sani l’eprosartan ha mostrato di aumentare il flusso plasmatico renale medio.
L’eprosartan non potenzia gli effetti indotti dalla bradichinina (mediati dall’ACE) come ad es. la tosse.
Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE- inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.
Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.
Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE- inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.
L’idroclorotiazide è un noto diuretico tiazidico. I tiazidici agiscono sul meccanismo di riassorbimento degli elettroliti a livello dei tubuli renali, aumentando l’escrezione di acqua, sodio e cloro. L’azione diuretica dell’idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, aumenta l’attività reninica plasmatica, aumenta la secrezione dell’aldosterone con conseguente aumento della eliminazione urinaria di potassio e bicarbonato e diminuzione della concentrazione sierica di potassio.
L’effetto antiipertensivo dell’idroclorotiazide sembra dovuto alla combinazione del meccanismo d’azione diuretico e vascolare diretto (riduzione delle resistenze vascolari).
Tiartan 600 mg/12,5 mg
In uno studio clinico controllato con placebo della durata di 8 settimane eseguito su 473 pazienti con ipertensione essenziale si è visto che la combinazione di eprosartan, alla dose di 600 mg e di idroclorotiazide alla dose di 12,5 mg, è ben tollerata ed efficace.
Tiartan 600 mg/12,5 mg ha ridotto la pressione sistolica e diastolica in maniera clinicamente significativa ed è risultato statisticamente superiore ai due componenti somministrati singolarmente e al placebo, malgrado una elevata risposta del placebo (p=0.08 tra eprosartan da solo e placebo).
La tollerabilità è risultata equivalente per entrambe le associazioni eprosartan/idroclorotiazide 600 mg /12,5 mg, eprosartan e placebo.
In un altro studio clinico, pazienti con pressione diastolica compresa tra 98 e 114 mmHg, che non avevano risposto sufficientemente al trattamento di 3 settimane con eprosartan 600 mg utilizzato da
solo, sono stati trattati con eprosartan/idroclorotiazide 600 mg/12,5 mg o eprosartan 600 mg da solo per 8 settimane.
L’associazione ha provocato una diminuzione ulteriore della pressione sistolica e diastolica statisticamente significativa e clinicamente rilevante in pazienti che non avevano risposto sufficientemente all’eprosartan in monoterapia.
La tollerabilità è risultata ugualmente buona sia per l’associazione che per la monoterapia.
Sono disponibili informazioni limitate nei pazienti con più di 80 anni .
Gli effetti dell’associazione eprosartan/idroclorotiazide sulla morbilità e mortalità non sono stati studiati. Studi epidemiologici hanno mostrato che il trattamento a lungo termine con idroclorotiazide riduce il rischio di mortalità e morbilità cardiovascolare.
Tiartan 600 mg/12,5 mg compresse rivestite con film: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Tiartan 600 mg/12,5 mg compresse rivestite con film, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Tiartan 600 mg/12,5 mg compresse rivestite con film
Eprosartan
La biodisponibilità assoluta a seguito di somministrazione orale di eprosartan è circa il 13%. Il picco di concentrazione plasmatica di eprosartan è raggiunto da 1 a 2 ore dopo la sua somministrazione a digiuno. L’emivita di eliminazione terminale di eprosartan è tipicamente compresa tra 5 e 9 ore.
Un lieve accumulo (14%) si verifica in relazione all’utilizzo cronico di eprosartan. La somministrazione di eprosartan durante i pasti ne ritarda l’assorbimento, ma non ne riduce la biodisponibilità.
Nel range di dose compreso tra 100 e 800 mg si registra un aumento nell’esposizione a eprosartan leggermente inferiore rispetto a un aumento proporzionale alla dose, probabilmente dovuto alle caratteristiche fisico-chimiche del farmaco.
Il legame di eprosartan con le proteine plasmatiche è del 98% e non è influenzato da sesso, età, disfunzioni epatiche o compromissione renale da lieve a moderata.
Il legame con le proteine plasmatiche diminuisce in un ristretto numero di pazienti con grave compromissione renale.
Il volume di distribuzione di eprosartan è circa 13 litri. La clearance plasmatica totale è circa 130 ml/min.
Dopo somministrazione orale di eprosartan marcato [14C] circa il 90% della radioattività viene recuperata nelle feci. Circa il 7% della dose è escreta nelle urine, l’80% della quale come eprosartan.
Sia il valore di AUC che quello di Cmax dell’eprosartan sono più alti nell’anziano (mediamente di circa due volte), ma ciò non richiede modifiche delle dosi.
I valori di AUC (ma non di Cmax) dell’eprosartan aumentano, mediamente, di circa il 40% in pazienti con insufficienza epatica, ma ciò non richiede modifiche delle dosi.
Rispetto ai valori osservati in soggetti con funzione renale normale, i valori medi di AUC e di Cmax sono risultati di circa il 30% più elevati in pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina tra 30–59 ml/min) e di circa il 50% più elevati in pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina tra 5– 29 ml/min).
Non vi è differenza nella farmacocinetica tra uomini e donne.
Idroclorotiazide
L’assorbimento dell’idroclorotiazide dopo somministrazione orale è relativamente rapido. Quando viene somministrata a digiuno, l’emivita di eliminazione è 5-15 ore.
L’idroclorotiazide non viene metabolizzata e viene rapidamente eliminata per via renale. Almeno il 61% di una dose orale viene eliminato immodificato nell’arco di 24 ore. L’idroclorotiazide attraversa la barriera placentare, ma non quella ematoencefalica e viene escreta nel latte materno.
Tiartan 600 mg/12,5 mg
La somministrazione di eprosartan e idroclorotiazide in associazione non produce effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di ciascuno dei due principi attivi. La biodisponibilità di eprosartan e idroclorotiazide non viene influenzata dal cibo, ma l’assorbimento risulta rallentato. Il picco di concentrazione plasmatica viene raggiunto dopo 4 ore per l’eprosartan e dopo 3 ore per l’idroclorotiazide.
Tiartan 600 mg/12,5 mg compresse rivestite con film: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Tiartan 600 mg/12,5 mg compresse rivestite con film agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Tiartan 600 mg/12,5 mg compresse rivestite con film è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Tiartan 600 mg/12,5 mg compresse rivestite con film: dati sulla sicurezza
La potenziale tossicità della combinazione eprosartan/idroclorotiazide dopo somministrazione orale è stata studiata nel topo e nel cane in studi di durata fino a 3 mesi. Non sono emersi effetti tali da escludere l’uso di dosi terapeutiche nell’uomo.
L’organo bersaglio tossicologico è stato il rene. L’associazione eprosartan/idroclorotiazide ha indotto modifiche della funzione renale (aumento dell’urea e della creatinina sieriche). Inoltre, la degenerazione e la rigenerazione tubulare renale sono state indotte a dosi più alte nel topo e nel cane, probabilmente a causa di alterazioni dell’emodinamica renale (riduzione della perfusione
renale come conseguenza dell’ipotensione che determina ipossia tubulare con degenerazione delle cellule tubulari).
Inoltre, l’associazione ha indotto iperplasia delle cellule juxtaglomerulari, riduzione dei parametri dei globuli rossi e riduzione del peso del cuore.
Tali effetti, che si verificano anche con gli ACE-inibitori, sembrano essere dovuti all’azione farmacologica di alte dosi di eprosartan. La rilevanza di tali effetti nell’uomo, in relazione all’utilizzo a dosi terapeutiche dell’associazione eprosartan/idroclorotiazide, non è nota.
I risultati di studi in vitro e in vivo con eprosartan e idroclorotiazide da soli o in associazione non evidenziano un potenziale genotossico rilevante.
Non sono stati eseguiti studi di carcinogenesi con l’associazione eprosartan/idroclorotiazide.
La carcinogenesi non è stata osservata in ratti e in topi trattati per due anni con eprosartan alla dose di 600 o 2000 mg/kg/die. L’ampia esperienza d’uso nell’uomo di idroclorotiazide non ha mostrato associazioni tra l’utilizzo di questa sostanza e un aumento delle neoplasie.
L’eprosartan, somministrato a coniglie gravide, ha provocato mortalità materna e fetale a 10 mg/kg/die solo durante la fase finale della gravidanza. L’idroclorotiazide non aumenta la tossicità embrio- fetale di eprosartan. L’associazione eprosartan/idroclorotiazide somministrata per via orale a dosi fino a 3/1 mg/kg/die (eprosartan/idroclorotiazide) non ha indotto effetti tossici materni o fetali.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Tiartan 600 mg/12,5 mg compresse rivestite con film: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Tiartan 600 mg/12,5 mg compresse rivestite con film
Tiartan 600 mg/12,5 mg compresse rivestite con film: interazioni
Interazioni potenziali relative sia all’eprosartan sia all’idroclorotiazide:
Uso concomitante non raccomandato
Sono stati segnalati aumenti reversibili dei livelli sierici di litio e tossicità durante la somministrazione concomitante di litio con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina e raramente con antagonisti del recettore dell’angiotensina II. Inoltre, la clearance renale del litio è ridotta dalle tiazidi con conseguente possibile aumento del rischio di tossicità da litio. Pertanto non è raccomandato l’uso di Tiartan 600 mg/12,5 mg e del litio in combinazione (vedere paragrafo 4.4).
Se l’utilizzo dell’associazione risulta necessario, devono essere attentamente monitorati i livelli sierici di litio.
Uso concomitante da considerare con cautela
Baclofen
Può verificarsi un potenziamento dell’effetto antiipertensivo.
Farmaci antiinfiammatori non steroidei:
Come con gli ACE-inibitori la somministrazione concomitante di antagonisti del recettore dell’angiotensina II e di FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzione renale che può comprendere insufficienza renale acuta e un aumento dei livelli sierici di potassio, soprattutto in quei pazienti con pre-esistente funzione renale debole. La combinazione deve essere utilizzata con cautela soprattutto negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere eseguito un accurato monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio del trattamento concomitante e successivamente in maniera periodica. L’uso concomitante di losartan con il FANS indometacina ha portato ad una diminuzione dell’efficacia degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, un effetto di classe che non può essere escluso.
Uso concomitante da tenere in considerazione
Può verificarsi un potenziamento dell’effetto antiipertensivo.
Altri antiipertensivi
L’effetto antiipertensivo di Tiartan può essere aumentato dall’uso concomitante di altri medicinali antiipertensivi.
Alcool, barbiturici, narcotici e antidepressivi
Può verificarsi un potenziamento dell’ipotensione ortostatica.
Interazioni potenziali relative all’eprosartan:
Uso concomitante non raccomandato
Medicinali che influenzano i livelli di potassio
In base all’esperienza relativa all’utilizzo di altri medicinali che
influenzano il sistema renina-angiotensina, l’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio e altri medicinali che possono aumentare i livelli sierici di potassio (es. eparina, ACE inibitori) può indurre iperkaliemia.
È consigliato il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio quando un medicinale che influenza i livelli di potassio deve essere prescritto insieme a Tiartan 600 mg/ 12,5 mg (vedere paragrafo 4.4).
I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale
acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 5.1).
Interazioni potenziali relative all’idroclorotiazide:
Uso concomitante non raccomandato
Medicinali che influenzano i livelli di potassio
L’effetto di riduzione della kaliemia indotto dall’idroclorotiazide può essere potenziato dall’uso concomitante di medicinali che determinano perdita di potassio e ipokaliemia (es. altri diuretici kaliuretici, lassativi, corticosteroidi, ACTH, amfotericina, carbenoxolone, penicillina G sodica o derivati dell’acido salicilico). Tale utilizzo concomitante non è pertanto raccomandato (vedere paragrafo 4.4).
Uso concomitante da considerare con cautela
Sali di calcio e Vitamina D
I diuretici tiazidici possono provocare un aumento della concentrazione sierica di calcio come risultato della sua diminuita escrezione. Se devono essere prescritti integratori di calcio o medicinali che influenzano i livelli sierici di calcio (es. terapia con vitamina D), occorre monitorare attentamente i livelli sierici di calcio e aggiustare di conseguenza le dosi di calcio.
Colestiramina e resine a base di colestipolo
L’assorbimento dell’idroclorotiazide viene ridotto in presenza di resine a scambio anionico come colestiramina o colestipolo.
Tuttavia, l’interazione può essere minimizzata con assunzione graduale di idroclorotiazide e resina in modo che l’idroclorotiazide venga assunta almeno 4 ore prima o 4-6 ore dopo le resine.
Glicosidi digitalici:
L’ipokaliemia o l’ipomagnesiemia da tiazidi possono favorire l’insorgenza di aritmie cardiache indotte da digitale.
Medicinali influenzati da alterazioni del potassio sierico
Si raccomanda il monitoraggio periodico del potassio sierico e l’elettrocardiogramma quando Tiartan viene somministrato insieme a medicinali influenzati da alterati livelli di potassio sierico (ad esempio glicosidi digitalici e antiaritmici) e medicinali (inclusi alcuni antiaritmici) che inducono torsioni di punta (tachicardia ventricolare), essendo l’ipokaliemia di per sé un fattore predisponente le torsioni di punta (tachicardia ventricolare):
Antiaritmici di classe I (es. chinidina, idrochinidina, disopiramide).
Antiaritmici di classe III (es. amiodarone, sotalolo, dofetilide,
ibutilide).
Alcuni antipsicotici:(es. tioridazina, clorpromazina, levomepromazina,
trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride,
pimozide, aloperidolo, droperidolo).
Altri (es. bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina i.v., alofantrina,
mizolastina, pentamidina, terfenadina, vincamina i.v.).
Rilassanti della muscolatura scheletrica non depolarizzanti (es. tubocurarina)
Gli effetti dei rilassanti della muscolatura scheletrica non depolarizzanti possono essere potenziati dall’idroclorotiazide.
Agenti anticolinergici (es. atropina, biperiden)
Aumento della biodisponibilità dei diuretici tiazidici tramite la riduzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento gastrico.
Medicinali antidiabetici (ipoglicemizzanti orali, insulina)
Il trattamento con un tiazidico può influenzare la tolleranza al glucosio. Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio dei medicinali antidiabetici (vedere paragrafo 4.4).
La metformina deve essere usata con cautela per il rischio di acidosi lattica indotta da una possibile insufficienza renale legata all’utilizzo dell’idroclorotiazide.
Beta-bloccanti e diazossido
L’effetto iperglicemizzante dei beta bloccanti e del diazossido può essere potenziato dalle tiazidi.
Amine pressorie (es. noradrenalina):
L’effetto delle amine pressorie può risultare ridotto.
Medicinali impiegati per il trattamento della gotta (probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo)
Considerato che l’idroclorotiazide può indurre un aumento della concentrazione sierica di acido urico, può rendersi necessario un aggiustamento del dosaggio dei medicinali uricosurici. Può risultare necessario un aumento del dosaggio di probenecid o sulfinpirazone. La somministrazione concomitante di una tiazide può aumentare l’incidenza delle reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.
Le tiazidi possono aumentare il rischio di effetti indesiderati da amantadina.
Sostanze citotossiche (es.ciclofosfamide, metotrexato)
I diuretici tiazidici possono ridurre l’escrezione renale dei medicinali citotossici e aumentare il loro effetto mielosoppressivo.
La somministrazione concomitante di diuretici tiazidici e tetracicline aumenta il rischio di incremento della concentrazione di urea indotto dalle tetracicline. Questa interazione è probabile che non si verifichi con la doxiciclina.
Medicinali che abbassano il livello sierico del sodio
L’effetto iponatremico dell’idroclorotiazide può essere intensificato dalla somministrazione concomitante di farmaci come antidepressivi, antipsicotici, antiepilettici, etc. Si consiglia cautela nella somministrazione a lungo termine di questi farmaci.
Tiartan 600 mg/12,5 mg compresse rivestite con film: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Tiartan 600 mg/12,5 mg compresse rivestite con film: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, tuttavia, sulla base delle sue proprietà farmacodinamiche, è improbabile che Tiartan 600 mg/12,5 mg
possa interferire con questa capacità. Quando si guidano veicoli o si utilizzano macchinari, occorre tener presente che, in corso di trattamento dell’ipertensione possono occasionalmente verificarsi capogiri o affaticamento.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco