Triplinor 5 mg 1 25 mg 10 mg cp riv film 2 x 30 cp in cont (Perindopril Arginina + Indapamide + Amlodipina Besilato): sicurezza e modo d’azione
Triplinor 5 mg 1 25 mg 10 mg cp riv film 2 x 30 cp in cont (Perindopril Arginina + Indapamide + Amlodipina Besilato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Triplinor è indicato come terapia di sostituzione per il trattamento dell’ipertensione essenziale, in pazienti già controllati con l’associazione a dose fissa perindopril/indapamide e amlodipina, assunti alla stessa dose.
Triplinor 5 mg 1 25 mg 10 mg cp riv film 2 x 30 cp in cont: come funziona?
Ma come funziona Triplinor 5 mg 1 25 mg 10 mg cp riv film 2 x 30 cp in cont? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Triplinor 5 mg 1 25 mg 10 mg cp riv film 2 x 30 cp in cont
Categoria farmacoterapeutica: ACE inibitori, associazioni. ACE inibitori, bloccanti dei canali del calcio e diuretici. Codice ATC: C09BX01
Triplinor è un’associazione di tre componenti antipertensivi con meccanismo complementare per il controllo della pressione sanguigna nei pazienti con ipertensione. Perindopril sale di arginina è un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina, indapamide, un diuretico clorosulfonamidico, e amlodipina è un inibitore del flusso degli ioni calcio del gruppo delle diidropiridine.
Le proprietà farmacologiche di Triplinor derivano da quelle di ognuno dei suoi componenti assunti separatamente. In aggiunta, l’associazione di perindopril/indapamide produce un’azione sinergica degli effetti antipertensivi dei due componenti.
Meccanismo d’azione
Perindopril:
Perindopril è un inibitore dell’enzima di conversione (ACE) dell’angiotensina I in angiotensina II, sostanza vasocostrittrice; inoltre l’enzima di conversione dell’angiotensina stimola la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale e la degradazione della bradichinina, una sostanza vasodilatatrice, in eptapeptide inattivo.
Ne consegue:
una riduzione della secrezione di aldosterone,
un aumento dell’attività della renina plasmatica, poiché l’aldosterone non esercita più un feed-back negativo,
un calo delle resistenze vascolari periferiche totali con un’attività preferenziale a livello muscolare e renale, non accompagnata da ritenzione idrosalina né da tachicardia riflessa, in trattamento cronico.
L’azione antipertensiva di perindopril si manifesta anche nei pazienti con concentrazioni basse o normali di renina.
Perindopril agisce per mezzo del suo metabolita attivo, perindoprilato; gli altri metaboliti sono inattivi.
Perindopril riduce il carico di lavoro del cuore:
con un effetto vasodilatatorio venoso, probabilmente dovuto ad un cambiamento del metabolismo delle prostaglandine: riduzione del pre- carico,
con una riduzione delle resistenze periferiche totali: riduzione del post- carico.
Gli studi condotti in pazienti con insufficienza cardiaca hanno evidenziato:
un calo della pressione di riempimento ventricolare destra e sinistra,
una riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali,
un aumento della gittata cardiaca ed un miglioramento dell’indice cardiaco,
un aumento dei flussi ematici muscolari regionali.
Anche le prove da sforzo risultano migliorate.
Indapamide:
Indapamide è un derivato sulfonamidico a nucleo indolico, farmacologicamente correlato al gruppo dei diuretici tiazidici. Indapamide inibisce il riassorbimento sodico a livello del segmento corticale di diluizione. Aumenta l’escrezione urinaria del sodio e dei cloruri e, in minore quantità, l’escrezione di potassio e di magnesio, accrescendo in questo modo la diuresi ed esercitando un’azione antipertensiva.
Amlodipina è un inibitore del flusso degli ioni calcio del gruppo delle diidropiridine (bloccante dei canali lenti del calcio o antagonista degli ioni calcio) e inibisce il flusso transmembrana degli ioni calcio a livello del cuore e della muscolatura liscia.
Effetti farmacodinamici
Perindopril/indapamide:
Nell’iperteso, di qualunque età, l’associazione perindopril/indapamide esercita un effetto antipertensivo dose-dipendente sulla pressione arteriosa diastolica e sistolica in posizione supina ed eretta. La somministrazione concomitante del perindopril e dell’indapamide nel corso di studi clinici ha dimostrato effetti antipertensivi di tipo sinergico rispetto ai due prodotti somministrati separatamente.
Perindopril:
Perindopril è attivo a tutti gli stadi dell’ipertensione: da leggera a moderata fino a grave. È stata osservata una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica, in clinostatismo e in ortostatismo.
Il picco dell’effetto antipertensivo sopraggiunge 4-6 ore dopo una somministrazione unica e l’efficacia antipertensiva si mantiene per almeno 24 ore.
L’inibizione residua dell’enzima di conversione dell’angiotensina alla 24a ora è elevata ed è intorno all’80%.
Nei pazienti che rispondono, la normalizzazione della pressione arteriosa è raggiunta dopo un mese di trattamento e viene mantenuta senza tachifilassi.
La sospensione del trattamento non è accompagnata da fenomeni di rebound sull’ipertensione.
Perindopril possiede proprietà vasodilatatorie e restauratrici delle qualità elastiche dei grossi tronchi arteriosi, corregge modifiche istomorfometrichedella resistenza arteriosa e determina una riduzione dell’ipertrofia ventricolare sinistra.
Se necessario, l’aggiunta di un diuretico tiazidico produce una sinergia di tipo additivo.
L’associazione di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina e di un diuretico tiazidico riduce inoltre il rischio di ipokaliemia indotta dal diuretico somministrato in monoterapia.
Indapamide:
Indapamide, in monoterapia, produce un effetto antipertensivo che perdura per
24 ore; tale effetto sopraggiunge a dosi alle quali l’effetto diuretico è poco evidente.
La sua attività antipertensiva si esplica attraverso un miglioramento della compliance arteriosa ed una riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali ed arteriolari.
Indapamide riduce l’ipertrofia ventricolare sinistra.
Oltre una certa dose, si ha un plateau dell’effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici e affini, con un contemporaneo aumento degli effetti indesiderati; in caso di inefficacia del trattamento, non si deve aumentare la dose.
E’ stato inoltre dimostrato a breve, medio e lungo termine nei pazienti ipertesi, che indapamide:
non ha effetti sul metabolismo lipidico: trigliceridi, LDL-colesterolo e HDL- colesterolo
non ha effetti sul metabolismo glucidico, anche nell’iperteso diabetico.
Amlodipina:
Il meccanismo dell’azione antiipertensiva di amlodipina è dovuto ad un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia vascolare. Il meccanismo preciso in base al quale l’amlodipina allevia l’angina non è ancora stato completamente determinato ma l’amlodipina riduce il carico ischemico totale in base ai seguenti due meccanismi d’azione :
Amlodipina dilata le arteriole periferiche, riducendo pertanto la resistenza periferica totale (post-carico) contro la quale lavora il cuore. Poiché la frequenza cardiaca rimane stabile, questa riduzione del post-carico cardiaco riduce il consumo di energia miocardica e le richieste di ossigeno.
Il meccanismo d’azione dell’amlodipina probabilmente coinvolge anche la dilatazione delle arterie coronariche principali e delle arteriole coronariche, sia nelle regioni normalmente ossigenate che in quelle ischemiche. Questa dilatazione aumenta l’apporto di ossigeno al miocardio nei pazienti con spasmo delle arterie coronariche (angina di Prinzmetal o variante).
Nei pazienti ipertesi, una somministrazione una volta al giorno determina riduzioni clinicamente significative della pressione arteriosa sia in clino che in
ortostatismo nell’arco delle 24 ore. A causa della lenta insorgenza dell’azione, l’ipotensione acuta non è una caratteristica della somministrazione di amlodipina.
Amlodipina non è stata associata ad eventi metabolici avversi né a modificazioni dei livelli dei lipidi plasmatici, ed è idonea all’uso nei pazienti con asma, diabete e gotta.
Efficacia e sicurezza clinica
Triplinor non è stato studiato per quanto riguarda morbilità e mortalità.
Perindopril/indapamide
PICXEL, studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, in controllo attivo, ha valutato tramite ecocardiografia l’effetto dell’associazione perindopril/indapamide sull’ipertrofia ventricolare sinistra (IVS) rispetto alla monoterapia con enalapril.
Nello studio PICXEL, i pazienti ipertesi con IVS (definita come indice di massa ventricolare sinistra (IMVS) > 120 g/m2 nell’uomo e > 100g/m2 nella donna) sono stati randomizzati a perindopril tert-butilamina 2 mg (equivalente a 2,5 mg di perindopril arginina)/indapamide 0,625 mg, o a enalapril 10 mg, una volta al giorno per un anno di terapia. La dose è stata adattata sulla base dei valori pressori, fino a perindopril tert-butilamina 8 mg (equivalente a 10 mg di perindopril arginina) e indapamide 2,5 mg o enalapril 40 mg una volta al giorno. Solo il 34% dei pazienti è rimasto in trattamento con perindopril tert- butilamina 2 mg (equivalente a 2,5 mg di perindopril arginina)/indapamide 0,625 mg (contro 20% con enalapril 10 mg).
Al termine del trattamento, l’indice di massa ventricolare sinistra (IMVS) è diminuito in modo significativo nel gruppo perindopril/indapamide (-10,1 g/m2) rispetto al gruppo enalapril (-1,1 g/m2) nell’intera popolazione dei pazienti randomizzati. La differenza tra i gruppi sulla variazione dell’indice di massa ventricolare sinistra (IMVS) è stata di -8,3 (95% CI (-11,5,-5,0), p<0,0001).
Un effetto migliore sull’indice di massa ventricolare sinistra (IMVS) è stato raggiunto con dosi di perindopril/indapamide maggiori rispetto alle dosi autorizzate di perindopril/indapamide 2,5 mg/0,625 mg e perindopril/indapamide 5 mg/1,25 mg.
Per quanto riguarda la pressione arteriosa, le differenze medie stimate tra i gruppi nella popolazione randomizzata sono state rispettivamente -5,8 mmHg (95% CI (-7,9, -3,7), p<0,0001) per la pressione arteriosa sistolica e -2,3 mmHg (95% CI (-3,6, -0,9), p=0,0004) per la pressione arteriosa sistolica, a favore del gruppo perindopril/indapamide.
Lo studio ADVANCE era uno studio multicentrico, internazionale, randomizzato, con disegno fattoriale 2×2, avente lo scopo di determinare i benefici dell’abbassamento della pressione sanguigna con l’associazione fissa perindopril/indapamide vs placebo “on top” alla terapia standard somministrata (confronto in doppio cieco) e della strategia di controllo intensivo del glucosio a base di gliclazide a rilascio modificato (target HbA1c del 6,5% o più bassa) vs controllo standard del glucosio (disegno PROBE [Prospective Randomised Open study with Blinded Evaluation]) o eventi maggiori macrovascolari e microvascolari in pazienti con diabete di tipo 2.
L’end-point primario era un composito di eventi macrovascolari maggiori (morte cardiovascolare, infarto del miocardio non fatale, ictus non fatale) e microvascolari (insorgenza o peggioramento di nefropatia e malattia dell’occhio).
Complessivamente, sono stati coinvolti nello studio 11140 pazienti con diabete di tipo 2 (valori medi: età 66 anni, IMC 28 kg/m2, durata del diabete 8 anni, HbA1c 7,5% e PAS/PAD 145/81 mmHg). Tra questi, l’83% era iperteso, il 32% e il 10% presentavano una storia di macro- o micro- patologie vascolari rispettivamente e il 27% presentava microalbuminuria. Le terapie concomitanti includevano agenti antiipertensivi (75%), agenti ipolipemizzanti (35%, principalmente statine 28%), aspirina o altri antipiastrinici (47%).
Dopo un periodo di run-in di 6 settimane in aperto con perindopril/indapamide e l’usuale trattamento con ipoglicemizzante, i pazienti sono stati assegnati in maniera randomizzata al placebo (n=5571) o all’associazione perindopril/indapamide (n=5569).
Dopo una durata media del follow-up di 4,3 anni, il trattamento con perindopril/indapamide ha dimostrato una significativa riduzione del rischio relativo del 9% nell’endpoint primario (95% CI [0,828; 0,996], p=0,041).
Tale beneficio era costituito da una significativa riduzione del rischio relativo del 14% nella mortalità totale (95% CI [0,75; 0,98], p=0,025), del 18% nelle
morti cardiovascolari (95% CI [0,68; 0,98], p=0,027) e del 21% negli eventi renali totali (95% CI [0,74; 0,86], p<0,001) nel gruppo perindopril/indapamide in confronto al gruppo placebo.
Nel sottogruppo di interesse dei pazienti ipertesi, c’è stata una riduzione del rischio relativo del 9% nella combinazione degli eventi maggiori macrovascolari e microvascolari nel gruppo perindopril/indapamide in confronto al gruppo placebo (95% CI [0,82; 1,00], p=0,052).
C’è stata anche una significativa riduzione del rischio relativo del 16% nella mortalità totale (95% CI [0,73; 0,97], p=0,019), del 20% nelle morti
cardiovascolari (95% CI [0,66; 0,97], p=0,023) e del 20% negli eventi renali totali (95% CI [0,73; 0,87], p<0,001) nel gruppo perindopril/indapamide in confronto al gruppo placebo.
I benefici dell’intervento sull’abbassamento della pressione sanguigna erano indipendenti a quelli osservati con la strategia intensiva di controllo del glucosio.
Amlodipina
Uno studio di morbi-mortalità randomizzato in doppio cieco denominato Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) è stato condotto allo scopo di confrontare le più innovative terapie farmacologiche: amlodipina 2,5-10 mg/d (bloccante del canale del calcio) o lisinopril 10-40 mg/d (ACE-inibitore) come terapie di prima linea rispetto a quelle del diuretico tiazidico, clortalidone 12,5-25 mg/d nell’ipertensione da lieve a moderata.
Un totale di 33.357 pazienti ipertesi di età uguale o superiore a 55 anni sono stati randomizzati e seguiti per una media di 4,9 anni. I pazienti presentavano almeno un fattore di rischio aggiuntivo di malattia cardiaca coronarica (CHD), inclusi: pregresso infarto miocardico o ictus (> 6 mesi prima dell’arruolamento) o documentazione di altre malattie cardiovascolari aterosclerotiche (CVD) (complessivamente il 51,5%), diabete di tipo 2 (36,1%), HDL-C <35 mg/dL
(11,6%), ipertrofia ventricolare sinistra diagnosticata con elettrocardiogramma o ecocardiografia (20,9%), attuale fumo di sigaretta (21,9%).
L’endpoint primario era la combinazione di CHD fatale o infarto miocardico non fatale. Non c’è stata alcuna differenza significativa nell’endpoint primario tra la terapia a base di amlodipina e la
terapia a base di clortalidone: RR 0,98 (95% CI(0,90-1,07) p=0,65). Fra gli endpoint secondari, l’incidenza di insufficienza cardiaca (componente di un endpoint cardiovascolare combinato composito) è stata significativamente più elevata nel gruppo dell’amlodipina rispetto a quello del clortalidone (10,2% contro 7,7%, RR 1,38, (95% CI [1,25-1,52] p<0,001)). Non è stata tuttavia riscontrata nessuna differenza significativa nella mortalità per tutte le cause fra la terapia a base di amlodipina e la terapia a base di clortalidone, RR 0,96 (95% CI [0,89-1,02] p=0,20).
Dati degli studi clinici sul duplice blocco del sistema renina-angiotensina- aldosterone (RAAS):
Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.
ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.
Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.
Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.
Popolazione pediatrica
Non ci sono dati disponibili con Triplinor nei bambini.
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Triplinor in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nell’ipertensione (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Triplinor 5 mg 1 25 mg 10 mg cp riv film 2 x 30 cp in cont: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Triplinor 5 mg 1 25 mg 10 mg cp riv film 2 x 30 cp in cont, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Triplinor 5 mg 1 25 mg 10 mg cp riv film 2 x 30 cp in cont
Triplinor
La co-somministrazione di perindopril/indapamide e amlodipina non modifica i parametri farmacocinetici dei farmaci assunti separatamente.
Perindopril:
Assorbimento e biodisponibilità
Per via orale, l’assorbimento di perindopril è rapido e si raggiunge il picco di concentrazione entro un’ora (perindopril è un profarmaco e il perindoprilato il metabolita attivo). L’emivita plasmatica di perindopril è di un’ora. Poiché l’assunzione di cibo riduce la conversione a perindoprilato, e dunque la biodisponibilità, perindopril arginina deve essere somministrato per via orale in un’unica dose giornaliera al mattino prima del pasto.
Distribuzione
Il volume di distribuzione di perindoprilato libero è di circa 0,2 l/kg. Il legame di perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente all’enzima di conversione dell’angiotensina, ma è concentrazione-dipendente.
Biotrasformazione
Perindopril è un profarmaco. Il 27% della dose di perindopril somministrata raggiunge il flusso sanguigno come perindoprilato, metabolita attivo. In aggiunta al perindoprilato attivo, perindopril produce cinque metaboliti, tutti inattivi. Il picco di concentrazione plasmatica di perindoprilato viene raggiunto in 3-4 ore.
Eliminazione
Il perindoprilato è eliminato con le urine e l’emivita finale della frazione libera è di circa 17 ore, con il raggiungimento dello stato stazionario entro 4 giorni.
Linearità/Non linearità
E’ stata dimostrata una correlazione lineare tra la dose di perindopril assunta e la relativa concentrazione plasmatica.
Popolazioni speciali
Anziani: L’eliminazione di perindoprilato è ridotta nell’anziano, come pure nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale.
Pazienti con danno renale: Nell’insufficienza renale è auspicabile un aggiustamento della posologia in funzione del grado del danno (clearance della creatinina).
In caso di dialisi: La clearance di perindoprilato è di 70ml/min.
Pazienti cirrotici: la cinetica di perindopril viene modificata, la clearance epatica della molecola madre è ridotta della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formatasi non viene ridotta e non è quindi necessario un aggiustamento della posologia (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Indapamide:
Assorbimento
Indapamide è rapidamente e totalmente assorbita dal tratto digestivo.
Il picco plasmatico massimo è raggiunto nell’uomo approssimativamente un’ora dopo l’assunzione orale del farmaco.
Distribuzione
La percentuale di legame con le proteine plasmatiche è del 79%.
Biotrasformazione ed Eliminazione
L’emivita di eliminazione è compresa tra le 14 e le 24 ore (in media 18 ore). Le somministrazioni ripetute non provocano accumulo. L’eliminazione avviene essenzialmente per via urinaria (70% della dose) e fecale (22%) sotto forma di metaboliti inattivi.
Popolazioni speciali
I parametri farmacocinetici non si modificano nei pazienti con insufficienza renale.
Amlodipina:
Assorbimento e biodisponibilità
Dopo assunzione orale di dosi terapeutiche, amlodipina viene ben assorbita, con livelli di picco plasmatico entro le 6-12 ore dalla somministrazione. La biodisponibilità assoluta è stata stimata tra il 64 e l’80%.
L’assunzione di cibo non altera la biodisponibità di amlodipina.
Distribuzione
Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che amlodipina circolante si lega alle proteine plasmatiche per circa il 97,5%.
Biotrasformazione
Amlodipina viene ampiamente metabolizzata dal fegato in composti inattivi; il 10% viene eliminato con le urine come molecola base e il 60% con le urine in forma metabolizzata.
Eliminazione
L’emivita di eliminazione plasmatica terminale è di circa 35-50 ore, il che giustifica la monosomministrazione giornaliera.
Popolazioni speciali
Uso nell’anziano: il tempo necessario per raggiungere il picco di concentrazione plasmatica di amlodipina in pazienti anziani e in soggetti più giovani è simile. Nei pazienti anziani la clearance di amlodipina tende a diminuire causando aumenti dell’AUC e dell’emivita di eliminazione del
farmaco. Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia sono stati rilevati aumenti dell’AUC e dell’emivita di eliminazione sovrapponibili a quelli previsti per questa popolazione di pazienti presa in esame.
Uso in pazienti con funzionalità epatica compromessa: Sono disponibili dati clinici molto limitati relativi alla somministrazione di amlodipina in pazienti con compromissione epatica. I pazienti con insufficienza epatica hanno una minor clearance di amlodipina che risulta in una emivita più lunga e in un aumento dell’AUC di circa il 40-60%.
Triplinor 5 mg 1 25 mg 10 mg cp riv film 2 x 30 cp in cont: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Triplinor 5 mg 1 25 mg 10 mg cp riv film 2 x 30 cp in cont agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Triplinor 5 mg 1 25 mg 10 mg cp riv film 2 x 30 cp in cont è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Triplinor 5 mg 1 25 mg 10 mg cp riv film 2 x 30 cp in cont: dati sulla sicurezza
Perindopril
Negli studi di tossicità cronica con somministrazione del farmaco per via orale (condotti su ratti e scimmie) l’organo bersaglio è il rene, con danno reversibile. Non è stata osservata mutagenicità negli studi eseguiti in vitro o in vivo.
Negli studi di tossicità riproduttiva (ratti, topi, conigli e scimmie) non sono stati evidenziati segni di embriotossicità o teratogenicità. Tuttavia la classe degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina ha dimostrato di provocare effetti indesiderati sullo sviluppo tardivo del feto, che hanno condotto alla morte del feto e a difetti congeniti nei roditori e nei conigli: sono state osservate lesioni renali e un aumento della mortalità peri- e post-natale. La fertilità non è stata compressa nei ratti maschi e femmina.
Negli studi a lungo termine in ratti e topi non è stata osservata carcinogenicità.
Indapamide
Dosi molto elevate somministrate per via orale a differenti specie animali (da 40 a 8.000 volte la dose terapeutica) hanno dimostrato un’esacerbazione delle proprietà diuretiche dell’ indapamide.
Gli studi di tossicità acuta hanno evidenziato che i principali sintomi di avvelenamento in seguito a somministrazione endovenosa o intraperitoneale di indapamide sono correlati alla sua azione farmacologica, p.e. bradipnea e vasodilatazione periferica.
Negli studi sperimentali l’indapamide non ha evidenziato proprietà mutagene, né carcinogeniche.
La fertilità non è stata compromessa nei ratti né maschi né femmine.
Perindopril/indapamide
L’associazione perindopril/indapamide ha una tossicità leggermente superiore a quella dei suoi componenti. Le manifestazioni renali non sembrano potenziate nel ratto; tuttavia l’associazione ha evidenziato una tossicità a carico dell’apparato gastrointestinale nel cane ed effetti tossici sulla madre maggiori nel ratto (rispetto a perindopril).
Ciò nonostante, questi effetti indesiderati si sono manifestati a dosi elevate corrispondenti ad un notevolmente marcato margine di sicurezza rispetto alle dosi terapeutiche utilizzate.
Studi preclinici condotti separatamente con perindopril e indapamide non hanno evidenziato alcun potenziale genotossico, carcinogeno o teratogeno.
Amlodipina
Studi sulla riproduzione in ratti e topi hanno mostrato parto ritardato, travaglio prolungato e ridotta sopravvivenza dei neonati a dosaggi circa 50 volte
superiori rispetto alla dose massima raccomandata nell’uomo in base al rapporto mg/kg.
Non è stato rilevato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattati con amlodipina (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell’accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/die (pari a 8 volte la dose massima di 10 mg su base mg/m2 raccomandata nell’uomo*). Un altro studio condotto su ratti maschi trattati con amlodipina besilato per 30 giorni ad una dose comparabile a quella somministrata nell’uomo (mg/kg) ha mostrato una diminuzione di testosterone e dell’ormone follicolo-stimolante nel plasma, così come diminuzioni di densità dello sperma e del numero di cellule spermatiche mature e cellule di Sertoli.
Ratti e topi trattati per due anni con amlodipina nella dieta, a concentrazioni calcolate in modo da fornire livelli giornalieri di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/die, non hanno dimostrato alcuna evidenza di carcinogenicità. La dose più alta (per i ratti pari a due volte la dose clinica massima di 10 mg su base mg/m2 raccomandata nell’uomo* e per i topi simile a tale dose massima raccomandata) era vicina alla massima dose tollerata dai topi ma non dai ratti. Studi sulla mutagenesi non hanno rilevato effetti collegati al farmaco né a livello genetico né cromosomico.
*Calcolata su un paziente del peso di 50 kg
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Triplinor 5 mg 1 25 mg 10 mg cp riv film 2 x 30 cp in cont: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Triplinor 5 mg 1 25 mg 10 mg cp riv film 2 x 30 cp in cont
Triplinor 5 mg 1 25 mg 10 mg cp riv film 2 x 30 cp in cont: interazioni
I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE- inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 5.1).
Farmaci che inducono iperkaliemia:
Alcuni farmaci o classi terapeutiche possono aumentare l’incidenza di iperkaliemia: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, ACE inibitori, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, FANS, eparine, agenti
immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim. L’associazione di questi farmaci aumenta il rischio di iperkaliemia.
Associazioni controindicate (vedere paragrafo 4.3):
Aliskiren: in pazienti diabetici o con danno renale, rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e della morbilità cardiovascolare e aumento della mortalità.
| Associazioni non raccomandate: | ||
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| Compone nte | Interazioni note con il seguente prodotto | Interazione con altri medicinali |
| perindopril/ indapamid e | Litio |
Durante la somministrazione concomitante di litio con ACE inibitori sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni di litio nel siero e tossicità. L’associazione di perindopril e indapamide con litio non è raccomandata, ma qualora si rendesse necessaria tale associazione, deve essere effettuato un controllo rigoroso dei livelli di litio nel siero (vedere paragrafo 4.4). |
| perindopril | Aliskiren | In pazienti diversi dai diabetici o con danno renale, rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e della morbilità cardiovascolare e aumento della morbilità e della mortalità (vedere paragrafo 4.4). |
| Terapia concomitante con ACE inibitore e bloccante dei recettori dell’angiotensina |
È stato riportato in letteratura che in pazienti con malattia aterosclerotica conclamata, insufficienza cardiaca o diabete con danno d’organo terminale, la terapia concomitante con ACE inibitore e bloccante del recettore dell’angiotensina è associata ad una più elevata frequenza di ipotensione, sincope, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) in confronto all’uso di un singolo agente del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Il doppio blocco (ad es. associando un ACE inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II) deve essere limitato a casi definiti singolarmente con stretto monitoraggio della funzionalità renale, livelli di potassio e pressione sanguigna (vedere paragrafo 4.4). |
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| Estramustina | Rischio di un aumento degli effetti avversi come edema angioneurotico (angioedema). | |
| Diuretici risparmiatori di | Iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente in associazione a danno | |
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potassio (ad es. triamterene, amiloride, …), sali di potassio |
renale (effetti additivi iperkaliemici). L’associazione di perindopril con i farmaci sopramenzionati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Se, nonostante ciò, l’uso concomitante è indicato, devono essere usati con cautela e con un monitoraggio frequente del potassio sierico. Per l’uso dello spironolattone nell’insufficienza cardiaca, vedere “Associazioni che necessitano di particolari precauzioni”. |
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| amlodipina | Dantrolene (infusione) |
Negli animali, in seguito a somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a iperkaliemia. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio come amlodipina in pazienti soggetti ad ipertermia maligna e nel trattamento dell’ipertermia maligna. |
| Pompelmo o succo di pompelmo | La biodisponibilità potrebbe aumentare in alcuni pazienti e, di conseguenza, potenziare l’effetto antipertensivo. | |
| Associazioni che necessitano di particolari precauzioni: | ||
| Compone nte | Interazioni note con il seguente prodotto | Interazione con altri medicinali |
| perindopril/ indapamid e | Baclofene |
Potenziamento dell’effetto antipertensivo. Controllo della pressione arteriosa e adattamento della dose dell’antipertensivo, se necessario. |
| Farmaci antiinfiammatori non steroidei (compreso l’acido acetilsalicilico a dosi elevate) |
Quando gli ACE inibitori vengono somministrati contemporaneamente a farmaci antiinfiammatori non steroidei (ad es. l’acido acetilsalicilico a regimi di dosaggio antiinfiammatorio, inibitori delle COX-2 e FANS non selettivi), può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. L’uso concomitante di ACE inibitori e di FANS può portare ad un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale, compresa una possibile insufficienza renale acuta, e ad un aumento del potassio sierico, in particolare nei pazienti con preesistente bassa funzionalità renale. Tale combinazione deve essere somministrata con cautela, in particolare |
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nei pazienti anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio della terapia concomitante ed, in seguito, periodicamente. |
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| perindopril | Antidiabetici (insulina, agenti ipoglicemizzanti orali) |
Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE inibitori e farmaci antidiabetici (insuline, agenti ipoglicemizzanti orali) possono causare un aumento dell’effetto di abbassamento del glucosio ematico con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno sembra verificarsi maggiormente durante le prime settimane del trattamento in associazione e in pazienti con danno renale. |
| Diuretici non risparmiatori di potassio |
Pazienti che assumono diuretici, e specialmente quelli che presentano deplezione del volume e/o salina, possono presentare una eccessiva riduzione della pressione sanguigna dopo l’inizio della terapia con un ACE inibitore. La possibilità di effetti ipotensivi può essere ridotta con l’interruzione del diuretico, con l’aumento del volume o con l’assunzione di sale prima di iniziare la terapia con dosi basse e progressive di perindopril. Nell’ipertensione arteriosa, quando la terapia diuretica iniziale può aver causato deplezione di sale/volume, il diuretico deve essere interrotto prima di iniziare l’ACE inibitore, nel qual caso un diuretico non risparmiatore di potassio può essere successivamente reintrodotto o l’ACE inibitore deve essere iniziato con un basso dosaggio e progressivamente aumentato. Nell’insufficienza cardiaca congestizia trattata con diuretici, l’ACE inibitore deve essere iniziato con un dosaggio molto basso, possibilmente dopo la riduzione del dosaggio del diuretico non risparmiatore di potassio associato. In tutti i casi, la funzionalità renale (livelli di creatinina) deve essere monitorata durante le prime settimane di terapia con ACE inibitore. |
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| Diuretici risparmiatori di potassio | Con eplerenone o spironolattone a dosi tra 12,5 mg e 50 mg al giorno e con basse dosi di ACE inibitori: |
| (eplerenone, spironolattone) |
nel trattamento dell’insufficienza cardiaca di classe II-IV (NYHA) con frazione di eiezione <40%, e precedentemente trattata con ACE inibitori e diuretici dell’ansa, rischio di iperkaliemia, potenzialmente letale, specialmente in caso di non osservanza delle raccomandazioni prescrittive di questa associazione. Prima di iniziare l’associazione, controllare l’assenza di iperkaliemia e danno renale. Uno stretto monitoraggio della kaliemia e creatinemia è raccomandato una volta a settimana nel primo mese di trattamento e, successivamente una volta al mese. |
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| indapamid e | Farmaci che inducono torsione di punta |
Per il rischio di ipokaliemia, l’indapamide deve essere somministrata con cautela in associazione a farmaci che inducono torsioni di punta come: Prevenzione dell’abbassamento dei livelli di potassio e correzione, se necessario: controllo dell’intervallo QT. |
| Amfotericina B (via ev), glucocorticoidi e mineralcorticoidi (via sistemica), tetracosactide, lassativi stimolanti |
Aumento del rischio di riduzione dei livelli di potassio (effetto additivo). Controllo dei livelli di potassio e correzione, se necessario; si richiede particolare attenzione nei casi trattati con glicosidi cardioattivi. Utilizzare lassativi non stimolanti. |
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| Glicosidi cardioattivi |
La riduzione dei livelli di potassio favorisce gli effetti tossici dei glicosidi cardioattivi. Controllo dei livelli di potassio e dell’ECG e, se necessario, riconsiderare il trattamento. |
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| amlodipina |
antiaritmici di classe IA (chinidina, idrochinidina, disopiramide);
antiaritmici di classe III (amiodarone, dofetilide, ibutilide, bretilio, sotalolo);
alcuni neurolettici (clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina), benzamidi (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butirrofenoni (droperidolo, aloperidolo), altri neurolettici (pimozide);
altre sostanze quali bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina ev, alofantrina, mizolastina, moxifloxacina, pentamidina, sparfloxacina, vincamina ev, metadone, astemizolo, terfenadina.
| sull’amlodipina. | ||
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Il significato clinico di queste variazioni farmacocinetiche può essere più pronunciato negli anziani. |
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| Associazioni da tenere sotto sorveglianza: | ||
| Compone nte | Interazioni note con il seguente prodotto | Interazione con altri medicinali |
| perindopril/ indapamid e/ amlodipina | Antidepressivi imipramino-simili (triciclici), neurolettici | Aumento dell’effetto antipertensivo e aumento del rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo). |
| Altri agenti antipertensivi | L’uso di altri antipertensivi può indurre un ulteriore effetto di abbassamento della pressione sanguigna. | |
| Corticosteroidi, tetracosactide | Riduzione dell’effetto antipertensivo (ritenzione idrosalina da parte dei corticosteroidi). | |
| perindopril | Agenti antipertensivi e vasodilatatori | L’uso concomitante di nitroglicerina e altri nitrati, o altri vasodilatatori, può ulteriormente ridurre la pressione sanguigna. |
| Allopurinolo, citostatici o agenti immunosoppresso ri, corticosteroidi sistemici o procainamide | La somministrazione concomitante con ACE inibitori può portare ad un incremento del rischio di leucopenia. | |
| Farmaci anestetici | Gli ACE inibitori possono potenziare l’effetto ipotensivo di alcuni farmaci anestetici. | |
| Diuretici (tiazidi o diuretici dell’ansa) | Un precedente trattamento con alte dosi di diuretici può comportare una deplezione del volume e un rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con perindopril. | |
| Gliptine (linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) | Aumento del rischio di angioedema, dovuto alla diminuzione dell’attività della dipeptidil peptidasi IV (DPP-IV) causata dalla gliptina, in pazienti co-trattati con ACE inibitori. | |
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| Simpaticomimetici | I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antiipertensivi degli ACE inibitori. | |
| Oro | Raramente sono state riportate reazioni nitritoidi (i sintomi comprendono vampate al volto, nausea, vomito e ipotensione) in pazienti in trattamento con oro per via iniettabile (sodio aurotiomalato) e concomitante terapia con ACE inibitori, incluso perindopril. | |
| indapamid e | Metformina |
Acidosi lattica dovuta alla metformina causata da una eventuale insufficienza renale funzionale legata ai diuretici e più specificamente ai diuretici dell’ansa. Non utilizzare la metformina se i livelli di creatinina plasmatica superano 15 mg/l (135 micromol/l) negli uomini e 12 mg/l (110 micromol/l) nelle donne. |
| Mezzi di contrasto iodati |
In caso di disidratazione provocata dai diuretici, esiste un aumento del rischio di insufficienza renale acuta, in particolare ad alto dosaggio di mezzi di contrasto iodati. Deve essere eseguita una reidratazione prima della somministrazione del mezzo iodato. |
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| Calcio (sali di) | Rischio di un aumento dei livelli di calcio dovuto alla ridotta eliminazione del calcio per via urinaria. | |
| Ciclosporina | Rischio di aumento dei livelli di creatinina senza variazione dei tassi circolanti di ciclosporina, anche in assenza di deplezione idrosalina. | |
| amlodipina | Atorvastatina, digossina, warfarin o ciclosporina | In studi clinici di interazione, amlodipina non ha influenzato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina, warfarin o ciclosporina. |
| Simvastatina |
La co-somministrazione di dosi multiple di
10 mg di amlodipina con 80 mg di simvastatina ha portato ad un aumento del 77% dell’esposizione alla simvastatina in confronto alla simvastatina in monosomministrazione. |
Triplinor 5 mg 1 25 mg 10 mg cp riv film 2 x 30 cp in cont: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Triplinor 5 mg 1 25 mg 10 mg cp riv film 2 x 30 cp in cont: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Triplinor sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Perindopril e indapamide non alterano la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari; tuttavia possono sopraggiungere in alcuni pazienti delle reazioni individuali correlate ad un calo della pressione arteriosa.
Amlodipina altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Se i pazienti che assumono amlodipina soffrono di capogiri, cefalea, affaticamento o nausea, la loro capacità di reazione può essere compromessa. Di conseguenza la capacità di guidare veicoli o usare macchinari può essere compromessa. Si raccomanda cautela soprattutto all’inizio del trattamento.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco