Veltassa (Patiromer Calcio Sorbitolo): sicurezza e modo d’azione
Veltassa (Patiromer Calcio Sorbitolo) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Veltassa è indicato per il trattamento dell’iperkaliemia negli adulti.
Veltassa: come funziona?
Ma come funziona Veltassa? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Veltassa
Categoria farmacoterapeutica: farmaci per il trattamento di iperkaliemia e iperfosfatemia, codice ATC: V03AE09
Meccanismo d’azione
Patiromer è un polimero a scambio cationico non assorbito, che contiene un complesso calcio- sorbitolo come controione.
Patiromer aumenta l’escrezione fecale di potassio mediante il legame al potassio nel lume del tratto gastrointestinale. Il legame al potassio riduce la concentrazione del potassio libero nel lume gastrointestinale portando a una diminuzione dei livelli sierici di potassio.
Effetti farmacodinamici
In soggetti adulti sani patiromer ha causato un aumento dose-dipendente dell’escrezione fecale di potassio e una corrispondente riduzione dell’escrezione urinaria di potassio senza alcuna variazione della concentrazione sierica di potassio. La somministrazione di 25,2 g di patiromer, una volta al giorno per 6 giorni, ha provocato un aumento medio dell’escrezione fecale di potassio di 1.283 mg/die e una riduzione media dell’escrezione urinaria di potassio di 1.438 mg/die. L’escrezione urinaria giornaliera di calcio rispetto al baseline è aumentata di 53 mg/die.
In uno studio in aperto che valutava il momento di inizio dell’attività farmacologica, si è osservata una riduzione statisticamente significativa dei livelli di potassio sierico in pazienti con iperkaliemia a 7 ore dalla prima dose. Dopo l’interruzione dell’assunzione di patiromer, i livelli di potassio rimanevano stabili per 24 ore dopo l’ultima dose, infine aumentavano di nuovo durante un periodo di osservazione di 4 giorni.
Efficacia e sicurezza clinica
La sicurezza e l’efficacia di patiromer sono state dimostrate in uno studio diviso in due parti, randomizzato, in singolo cieco sugli effetti della sospensione che valutava questo trattamento in pazienti con iperkaliemia e malattia renale cronica (CKD) a dosi stabili di almeno un inibitore RAAS [cioè, inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACEI), bloccante del recettore dell’angiotensina II (ARB) o antagonista dell’aldosterone (AA)].
Nella parte A, 243 pazienti sono stati trattati con patiromer per 4 settimane. Pazienti con un livello sierico iniziale di potassio che variava da 5,1 mEq/L a <5,5 mEq/L (mmol/L) ricevevano una dose iniziale di patiromer di 8,4 g di patiromer al giorno (come dose divisa) e i pazienti con un livello sierico iniziale di potassio che variava da 5,5 mEq/L a <6,5 mEq/L ricevevano una dose iniziale di 16,8 g di patiromer al giorno (come dose divisa). La dose era titolata, secondo necessità, in base ai livelli sierici di potassio, valutati a partire dal giorno 3 e poi nelle visite settimanali fino alla conclusione del periodo di trattamento di 4 settimane, allo scopo di mantenere il livello sierico di potassio nell’intervallo di riferimento (da 3,8 mEq/L a <5,1 mEq/L). Le dosi medie giornaliere di patiromer erano 13 g e 21 g in pazienti con livelli di potassio sierico che variavano da 5,1 a
<5,5 mEq/L e da 5,5 a <6,5 mEq/L, rispettivamente.
L’età media dei pazienti era 64 anni (il 54% con età pari o superiore a 65 anni e il 17% con età pari o superiore a 75 anni), il 58% uomini e il 98% caucasici. Circa il 97% dei pazienti soffriva di ipertensione, il 57% aveva il diabete di tipo 2 e il 42% insufficienza cardiaca.
I livelli sierici medi di potassio e la variazione del potassio sierico dal baseline alla settimana 4 della parte A sono mostrati nella Tabella 1. Per l’outcome secondario della parte A il 76% (IC al 95%: 70%, 81%) dei pazienti aveva un livello sierico di potassio all’interno dell’intervallo di riferimento che variava da 3,8 mEq/L a <5,1 mEq/L alla settimana 4 della parte A.
Tabella 1: Fase di trattamento con patiromer (parte A): endpoint primario
| Potassio iniziale | Popolazione totale (n=237) | ||
|---|---|---|---|
| da 5,1 a <5,5 mEq/L (n=90) | da 5,5 a <6,5 mEq/L (n=147) | ||
| Potassio sierico (mEq/L) | |||
| Baseline, media (SD) | 5,31 (0,57) | 5,74 (0,40) | 5,58 (0,51) |
|
Variazione dal baseline alla settimana 4, media ± ES (IC al 95%) |
?0,65 ± 0,05 (?0,74, ?0,55) |
?1,23 ± 0,04 (?1,31, ?1,16) |
?1,01 ± 0,03 (?1,07, ?0,95) |
| valore p | < 0,001 | ||
Nella parte B, 107 pazienti con un livello sierico di potassio al baseline della parte A che variava da 5,5 mEq/L a <6,5 mEq/L e un livello di potassio sierico nell’intervallo di riferimento (da 3,8 mEq/L a
<5,1 mEq/L) alla settimana 4 della parte A e che ricevevano ancora il trattamento con un inibitore RAAS sono stati randomizzati a continuare il trattamento con patiromer o a ricevere il placebo per 8 settimane per valutare l’effetto della sospensione di patiromer sul livello sierico di potassio. Per i
pazienti randomizzati a patiromer la dose giornaliera media era 21 g all’inizio della parte B e durante la parte B.
L’endpoint primario della parte B era la variazione dei livelli sierici di potassio dal baseline alla prima visita in cui il livello sierico di potassio del paziente per la prima volta era al di fuori dell’intervallo che variava da 3,8 a <5,5 mEq/L o alla settimana 4 della parte B, se il livello sierico di potassio del paziente rimaneva nell’intervallo. Nella parte B il livello sierico di potassio nei pazienti trattati con placebo aumentava significativamente, rispetto ai pazienti che continuavano il trattamento con patiromer (p <0,001).
Più pazienti trattati con placebo [91% (IC al 95%: 83%, 99%)] sviluppavano un livello sierico di potassio ?5,1 mEq/L in qualsiasi momento durante la parte B rispetto ai pazienti trattati con patiromer [43% (IC al 95%: 30%, 56%]), p <0,001. Più pazienti trattati con placebo [60% (CI al 95%: 47%, 74%)] sviluppavano un livello sierico di potassio ?5,5 mEq/L in qualsiasi momento durante la parte B rispetto ai pazienti trattati con patiromer [15% (IC al 95%: 6%, 24%]), p <0,001.
Nella parte B è stata anche valutata la potenzialità di patiromer di consentire il trattamento concomitante con l’inibitore RAAS: il 52% dei soggetti che ricevevano placebo ha interrotto il trattamento con l’inibitore RAAS a causa di iperkaliemia ricorrente rispetto al 5% dei pazienti trattati con patiromer.
In uno studio in aperto è stato valutato l’effetto del trattamento di patiromer per un massimo di
52 settimane su 304 pazienti con iperkaliemia, CKD e diabete di tipo 2 in terapia con dosi stabili di un inibitore RAAS. L’età media dei pazienti era 66 anni (il 59,9% con età pari o superiore a 65 anni e il 19,7% con età pari o superiore a 75 anni), il 63% dei pazienti erano uomini e tutti erano caucasici. La diminuzione dei livelli sierici di potassio con il trattamento con patiromer è stata mantenuta per 1 anno di trattamento cronico, come mostrato nella Figura 1, con una bassa incidenza di ipokaliemia (2,3%) e la maggiorparte dei soggetti (97,7%) raggiungeva e manteneva livelli sierici di potassio target (complessivamente durante il periodo di mantenimento il livello sierico di potassio rientrava nell’intervallo di riferimento per circa l’80% del tempo). In pazienti con livello sierico iniziale di potassio da >5,0 a 5,5 mEq/L che ricevevano una dose iniziale di 8,4 g di patiromer al giorno, la dose giornaliera media era 14 g; in pazienti con livello sierico iniziale di potassio da >5,5 a <6,0 mEq/L che ricevevano una dose iniziale di 16,8 g di patiromer al giorno, la dose giornaliera media era 20 g durante l’intero studio.
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Potassio sierico (mEq/L) medio (IC al 95%)
Figura 1: Livello sierico medio di potassio (IC al 95%) nel tempo
Livello sierico iniziale di K+ da >5,0 a 5,5 mEq/L Livello sierico iniziale di K+ da >5,5 a <6,0 mEq/L
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(giorno)
Numero di soggetti:
Visita dello studio (settimana) Follow-up
Strato più basso di K+: 218 199 192 175 168 161 161 163 158 156 151 148 149 145 131 126
Strato più alto di K+: 83 73 70 65 62 62 62 61 53 53 53 52 49 49 48 47
La capacità di patiromer di consentire il trattamento concomitante con spironolattone è stata studiata in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in pazienti con insufficienza cardiaca, idonei clinicamente a ricevere AA. I pazienti iniziavano il trattamento con spironolattone a 25 mg/die contemporaneamente al loro trattamento randomizzato (patiromer 12,6 g BID o placebo) e la dose era aumentata fino a 50 mg/die dopo il giorno 14, se la concentrazione sierica di potassio
era >3,5 e ?5,1 mEq/L. Dei 105 pazienti randomizzati a ricevere il trattamento dello studio (patiromer 56; placebo 49), con età media 68,3 anni, il 60,6% era composto da uomini, il 97,1% era caucasico e l’eGFR media era 81,3 mL/min. I valori medi del potassio sierico al basale erano 4,71 mEq/L per patiromer e 4,68 mEq/L per placebo.
L’endpoint primario di efficacia, modifica del potassio sierico dal basale alla conclusione del periodo di trattamento di 28 giorni, era significativamente inferiore (p<0,001) nel gruppo patiromer (LS media [SEM]: ?0,21 [0,07] mEq/L) rispetto al gruppo placebo (LS media [SEM]: +0,23 [0,07] mEq/L).
Inoltre nel gruppo patiromer vi era un numero inferiore di pazienti con valori sierici di potassio >5,5 mEq/L (7,3% vs 24,5%; p=0,027) e un numero maggiore di pazienti trattati con spironolattone 50 mg/die (90,9% versus 73,5%, p=0,022).
Nel complesso, negli studi clinici di fase 2 e 3 il 99,4% dei pazienti stava ricevendo una terapia con inibitori RAAS al baseline, l’81,2% aveva CKD con eGFR <60 mL/min/1,73 m², il 72,8% aveva diabete mellito e il 48,7% aveva insufficienza cardiaca.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con patiromer in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica in trattamento per iperkaliemia (vedere
paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Effetto del cibo
In uno studio in aperto, 114 pazienti con iperkaliemia sono stati randomizzati a patiromer una volta al giorno con cibo o senza cibo. Il potassio sierico alla fine del trattamento, il cambiamento rispetto al baseline nel potassio sierico e la dose media di patiromer erano simili tra i gruppi.
Veltassa: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Veltassa, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Veltassa
Patiromer agisce legando il potassio nel tratto gastrointestinale, quindi la concentrazione sierica non è importante per la sua efficacia. A causa delle caratteristiche di insolubilità e di non assorbimento di questo medicinale, non possono essere condotti molti studi farmacocinetici classici.
Patiromer viene escreto dopo circa 24 – 48 ore dall’assunzione in base al tempo di transito gastrointestinale medio.
Veltassa: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Veltassa agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Veltassa è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Veltassa: dati sulla sicurezza
In studi con radiomarcatori su ratti e cani patiromer non era assorbito a livello sistemico ed era escreto nelle feci. L’analisi mediante autoradiografia quantitativa a corpo intero dimostrava che la radioattività era limitata al tratto gastrointestinale, senza livelli rilevabili di radioattività in atri tessuti o organi.
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, tossicità della riproduzione e dello sviluppo.
Patiromer non ha mostrato genotossicità nel test delle mutazioni revertanti (test di Ames), nei test delle aberrazioni cromosomiche e dei micronuclei del ratto.
Non sono stati effettuati studi sulla carcinogenicità.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Veltassa: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Veltassa
Veltassa: interazioni
Effetto del patiromer su altri medicinali
Patiromer è in grado di legarsi ad alcuni medicinali somministrati contemporaneamente per via orale, potendo ridurre il loro assorbimento gastrointestinale. Poiché patiromer non viene assorbito o metabolizzato dal corpo, gli effetti sul funzionamento di altri medicinali sono limitati.
Come misura precauzionale e in base ai dati riepilogati di seguito, patiromer deve essere pertanto somministrato ad almeno 3 ore di distanza da altri medicinali orali.
La co-somministrazione di patiromer ha mostrato una ridotta biodisponibilità di ciprofloxacina, levotiroxina e metformina. Tuttavia, non si sono osservate interazioni quando patiromer e questi medicinali sono stati presi a 3 ore di distanza.
Studi in vitro hanno mostrato una possibile interazione di patiromer con chinidina.
Tuttavia, la co-somministrazione di patiromer non influisce sulla biodisponibilità, misurata dall’area sotto la curva (Area Under the Curve, AUC) di amlodipina, cinacalcet, clopidogrel, furosemide, litio, metoprololo, trimetoprim, verapamil e warfarin.
Studi in vitro non hanno mostrato una possibile interazione di patiromer con i seguenti principi attivi: allopurinolo, amoxicillina, apixaban, acido acetilsalicilico, atorvastatina, cefalexina, digossina, glipizide, lisinopril, fenitoina, riboflavina, rivaroxaban, spironolattone e valsartan.
Veltassa: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Veltassa: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Patiromer non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco