Viacorinda (Perindopril Arginina + Indapamide + Amlodipina Besilato): sicurezza e modo d’azione
Viacorinda (Perindopril Arginina + Indapamide + Amlodipina Besilato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Viacorinda è indicato come terapia di sostituzione per il trattamento dell’ipertensione essenziale, in pazienti adulti già controllati con l’associazione a dose fissa perindopril/amlodipina e indapamide, assunti alla stessa dose.
Viacorinda: come funziona?
Ma come funziona Viacorinda? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Viacorinda
Categoria farmacoterapeutica: Agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina, ACE inibitori, altre combinazioni, perindopril, amlodipina e indapamide, ATC: C09BX01.
Viacorinda combina tre composti antipertensivi con meccanismi complementari di controllo della pressione sanguigna in pazienti con ipertensione. Il perindopril arginina è un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina, l’amlodipina, un inibitore del flusso degli ioni calcio del gruppo delle diidropiridine e indapamide, un diuretico sulfamoil cloruro.
Le proprietà farmacologiche di Viacorinda derivano da quelle di ogni componente preso separatamente. La combinazione di questi principi attivi ha un effetto antipertensivo additivo.
Meccanismo d’azione
Perindopril:
Il perindopril è un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina I in angiotensina II (Angiotensin Converting Enzyme, ACE). L’enzima di conversione, o chinasi, è un’esopeptidasi che consente la conversione dell’angiotensina I nell’agente vasocostrittore angiotensina II e la degradazione della bradichinina, agente vasodilatatore, in un eptapeptide inattivo. L’inibizione dell’ACE provoca una riduzione dell’angiotensina II nel plasma, che conduce ad un aumento di attività della renina plasmatica (per inibizione del meccanismo di feedback negativo della liberazione di renina) ed una ridotta secrezione di aldosterone. Poiché l’ACE inattiva la bradichinina, l’inibizione dell’ACE determina altresì un aumento di attività del sistema callicreina- chinina a livello circolatorio e locale (e quindi anche un’attivazione del sistema delle prostaglandine). È possibile che tale meccanismo contribuisca alla riduzione della pressione arteriosa da parte degli ACE inibitori e che sia parzialmente responsabile di alcuni dei loro effetti collaterali (ad es. tosse).
Il perindopril agisce attraverso il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Gli altri metaboliti non mostrano in vitro inibizione dell’attività dell’ACE.
Amlodipina:
L’amlodipina è un inibitore del flusso degli ioni calcio del gruppo delle diidropiridine (bloccante dei canali lenti del calcio o antagonista degli ioni calcio) e inibisce il flusso transmembrana degli ioni calcio a livello del cuore e della muscolatura liscia vascolare.
Indapamide:
L’indapamide è una sulfonamide non tiazidica con un anello indolico, appartenente alla famiglia dei diuretici. Alla dose di 2,5 mg al giorno, l’indapamide esercita un’attività antipertensiva prolungata nei soggetti ipertesi.
Effetti farmacodinamici:
Perindopril:
Il perindopril è attivo a tutti gli stadi dell’ipertensione: lieve, moderata o grave. Si osserva una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica in clinostatismo e in ortostatismo.
Il picco dell’effetto antipertensivo sopraggiunge tra le 4 e le 6 ore dopo somministrazione singola e l’efficacia antipertensiva si mantiene per almeno 24 ore.
Vi è un alto grado di blocco residuo dell’enzima di conversione dell’angiotensina a 24 ore, circa l’80%.
Nei pazienti che rispondono, la normalizzazione pressoria è raggiunta dopo un mese di trattamento e si mantiene senza comparsa di tachifilassi.
L’arresto del trattamento non è accompagnato da fenomeni di rebound.
Il perindopril possiede proprietà vasodilatatrici e migliora l’elasticità dei principali tronchi arteriosi, corregge i cambiamenti istomorfometrici nelle arterie di resistenza e produce una riduzione dell’ipertrofia ventricolare sinistra.
Se necessario, l’aggiunta di un diuretico tiazidico determina una sinergia di tipo additivo.
L’associazione di un ACE inibitore e di un diuretico tiazidico riduce il rischio di ipopotassiemia indotto dal diuretico da solo.
Amlodipina:
Il meccanismo dell’azione antipertensiva è dovuto all’effetto di rilassamento diretto sulla muscolatura liscia vascolare. Il preciso meccanismo con cui l’amlodipina allevia l’angina non è stato completamente determinato, ma l’amlodipina riduce il carico ischemico totale con le seguenti due azioni:
L’amlodipina dilata le arteriole periferiche e riduce così la resistenza periferica totale (postcarico) contro cui il cuore lavora. Poiché la frequenza cardiaca rimane stabile, questa riduzione di lavoro cardiaco riduce il consumo di energia da parte del miocardio e la richiesta di ossigeno.
Il meccanismo d’azione dell’amlodipina coinvolge probabilmente anche la dilatazione delle principali arterie coronarie e delle arteriole coronariche, sia nelle regioni normalmente irrorate che in quelle ischemiche. Questa dilatazione aumenta l’apporto di ossigeno al miocardio nei pazienti con spasmo coronarico (angina di Prinzmetal o variante).
Nei pazienti ipertesi, la mono-somministrazione giornaliera determina una riduzione clinicamente significativa della pressione sanguigna, sia in clinostatismo che in ortostatismo per l’intero periodo di 24 ore. A causa della lenta insorgenza d’azione, l’ipotensione acuta non rappresenta un evento legato alla somministrazione di amlodipina.
L’amlodipina non è stata associata con alcun evento avverso metabolico o cambiamento dei lipidi nel sangue e risulta essere adatta all’uso in pazienti con asma, diabete e gotta.
Indapamide:
L’indapamide, in monoterapia, produce un effetto antipertensivo che perdura per 24 ore. Tale effetto si verifica a dosi alle quali l’azione diuretica è minima.
La sua azione antipertensiva è proporzionale al miglioramento della pervietà arteriosa e alla riduzione della resistenza vascolare periferica totale e arteriolari.
Indapamide riduce l’ipertrofia ventricolare sinistra.
Oltre una certa dose di diuretici tiazidici e diuretici analoghi delle tiazidi, l’effetto antipertensivo raggiunge un plateau, con un successivo aumento continuo degli effetti indesiderati. Se il trattamento si rivela inefficace, la dose non deve essere aumentata.
Inoltre, si è osservato che nel breve, medio e lungo termine, nei pazienti ipertesi l’indapamide:
non produce effetti sul metabolismo dei lipidi: trigliceridi, colesterolo LDL e HDL;
non produce effetti sul metabolismo dei glucidi, anche nei pazienti diabetici ipertesi.
Efficacia e sicurezza clinica
Perindopril/amlodipina:
Lo studio ASCOT-BPLA è stato condotto per comparare due strategie terapeutiche antipertensive (amlodipina ± perindopril vs atenololo ± bendroflumetiazide) nella prevenzione di eventi patologici coronarici in 19.257 pazienti ipertesi che non presentavano un’anamnesi di patologie coronariche e almeno atri 3 fattori di rischio cardiovascolare.
L’end-point primario era la combinazione di infarto miocardico non fatale e coronopatia fatale. Lo studio è stato interrotto anticipatamente per la riduzione significativa della mortalità nel braccio di trattamento con amlodipina rispetto al braccio di trattamento con atenololo.
Il regime a base di amlodipina ± perindopril ha ridotto la pressione arteriosa brachiale più efficacemente rispetto al regime a base di atenololo, con una differenza sistolica media di 2,7 mmHg (p<0,0001) ed una differenza diastolica di 1,9 mmHg (p<0,0001). Rispetto al regime a base di atenololo, il regime a base di amlodipina ± perindopril ha ridotto il rischio di infarto miocardico non fatale + coronopatia fatale del 10%, includendo l’infarto silente del 13% (p=0,04), eventi coronarici del 13% (p=0,007), eventi cardiovascolari e procedure del 16% (p=0,0001), mortalità per tutte le cause dell’11% (p=0,02), mortalità cardiovascolare del 24% (p=0,001), ictus fatali e non fatali del 23% (p=0,0003), sviluppo del diabete mellito del 30% (p<0,0001), sviluppo di insufficienza renale del 15% (p=0,02), insufficienza cardiaca fatale e non fatale del 16% (NS).
In uno studio clinico con controllo attivo, randomizzato in doppio cieco, multicentrico, della durata di 6 mesi, 1.774 pazienti con ipertensione da lieve a moderata hanno ricevuto perindopril 3,5 mg/amlodipina 2,5 mg, titolate a 7 mg/5 mg e 14 mg/10 mg, poi a 14 mg/10 mg in combinazione con indapamide 1,5 mg, o una strategia terapeutica con valsartan-amlodipina (80 mg valsartan titolato a 160 mg e a valsartan/amlodipina 160 mg/5 mg, poi a valsartan/amlodipine 160 mg/10 mg).
A 3 mesi, la strategia con perindopril/amlodipina ha mostrato una riduzione media di PAS/PAD clinicamente e statisticamente significativa (25,9/16,9 mmHg) rispetto alla strategia con valsartan– amlodipina (23,6/15,5 mmHg) (p<0,001 per tutti i confronti).
La pressione sanguigna è stata controllata nel 56,4% dei pazienti trattati con la strategia con perindopril/amlodipina rispetto al 49,0% dei pazienti trattati con la strategia con valsartan- amlodipina (p=0,002), e la percentuale di responder è stata di 87,4% rispetto a 81,6%, rispettivamente (p<0,001).
La superiorità della strategia con perindopril/amlodipina rispetto alla strategia con valsartan- amlodipina nella riduzione della pressione sanguigna e nella percentuale di responder è stata osservata dal primo mese e mantenuta ad ogni visita fino a 6 mesi.
Questi risultati sono stati confermati dal monitoraggio automatizzato della pressione sanguigna a 24 ore (ABPM), eseguito in un sottogruppo di 1.029 pazienti. A 3 mesi e 6 mesi, la diminuzione della pressione sanguigna media PAS e PAD oltre le 24 ore è stata maggiore con perindopril/amlodipina (15,5/9,4 mmHg e 17/10,4 mmHg, rispettivamente) rispetto alla strategia con valsartan-amlodipina (12,7/8,0 mmHg e 14,7/9,2 mmHg, rispettivamente) (p ? 0,001).
Nel follow-up a 8 mesi in aperto su 1.554 pazienti, il profilo di sicurezza di perindopril/amlodipina è risultato essere in linea con i profili di sicurezza di perindopril e amlodipina.
In uno studio con controllo attivo, randomizzato in doppio cieco, multicentrico, della durata di 9 mesi, 3.270 pazienti con ipertensione da lieve a grave hanno ricevuto perindopril/amlodipina 3,5 mg/2,5 mg, titolata a 7 mg/5 mg, 14 mg/5 mg e poi 14 mg/10 mg, o una strategia con irbesartan– idroclorotiazide (irbesartan 150 mg, in seguito irbesartan/idroclorotiazide 150 mg/12,5 mg, 300 mg/12,5 mg e 300 mg/25 mg).
La percentuale di pazienti con pressione arteriosa controllata in modo statisticamente significativo è risultata aumentata con ciascuna dose di trattamento con perindopril/amlodipina ad ogni tempo di valutazione (p<0,001 fino a 3 mesi, e p?0,003 fino a 6 mesi).
Dopo 6 mesi di trattamento, la riduzione media della pressione sanguigna è risultata simile nel gruppo perindopril/amlodipina (22,0/10,1 mmHg) e nel gruppo irbesartan-idroclorotiazide (22,5/9,6 mmHg) sia per PAS (p=0,116) che PAD (p=0,050).
Le più comuni reazioni avverse negli studi clinici sono state vertigini, tosse ed edema.
Le reazioni avverse riportate negli studi clinici erano in accordo con quelle previste dai profili di sicurezza dei componenti perindopril e amlodipina.
Perindopril/indapamide:
PICXEL, studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, in controllo attivo, ha valutato tramite ecocardiografia, l’effetto dell’associazione perindopril/indapamide sull’ipertrofia ventricolare sinistra (IVS) rispetto alla monoterapia con enalapril.
Nello studio PICXEL, i pazienti ipertesi con IVS (definita come indice di massa ventricolare sinistra (IMVS) > 120 g/m2 nell’uomo e > 100 g/m2 nella donna) sono stati randomizzati a perindopril tert-butilamina 2 mg (equivalente a 2,5 mg di perindopril arginina)/indapamide 0,625 mg, o a enalapril 10 mg, una volta al giorno per un anno di terapia. La dose è stata titolata sulla base dei valori pressori, fino a perindopril tert-butilamina 8 mg (equivalente a 10 mg di perindopril arginina) e indapamide 2,5 mg o enalapril 40 mg una volta al giorno. Solo il 34% dei pazienti sono rimasti in trattamento con perindopril tert-butilamina 2 mg (equivalente a 2,5 mg di perindopril arginina)/indapamide 0,625 mg (versus 20% con enalapril 10 mg).
Al termine del trattamento, IMVS è diminuito in modo significativo nel gruppo perindopril/indapamide (-10,1 g/m2) rispetto al gruppo enalapril (-1,1 g/m2) nell’intera popolazione
dei pazienti randomizzati. La differenza tra i gruppi sulla variazione dell’IMVS è stata di -8,3 (95% CI (-11,5-5,0), p<0,0001).
Un effetto migliore sull’IMVS è stato raggiunto con dosi di perindopril/indapamide maggiori rispetto alle dosi autorizzate per perindopril/indapamide di 2,5 mg/0,625 mg e di perindopril/indapamide di 5 mg/1,25 mg.
Per quanto riguarda la pressione arteriosa, le differenze medie stimate tra i gruppi nella popolazione randomizzata, sono state rispettivamente -5,8 mmHg (95% CI (-7,9,-3,7), p<0,0001) per la pressione arteriosa sistolica e -2,3 mmHg (95% CI (-3,6,-0,9), p=0,0004) per la pressione arteriosa diastolica, a favore del gruppo perindopril/indapamide.
Lo studio ADVANCE era uno studio multicentrico, internazionale, randomizzato, con disegno fattoriale 2×2, avente lo scopo di determinare i benefici dell’abbassamento della pressione sanguigna con l’associazione fissa perindopril/indapamide vs placebo “on top” alla terapia standard somministrata (confronto in doppio cieco) e della strategia di controllo intensivo del glucosio a base di gliclazide a rilascio modificato (target HbA1c del 6,5% o più bassa) vs controllo standard del glucosio (disegno PROBE [Prospective Randomised Open study with Blinded Evaluation]) o eventi maggiori macrovascolari e microvascolari in pazienti con diabete di tipo 2.
L’end-point primario era un composito di eventi macrovascolari maggiori (morte cardiovascolare, infarto del miocardio non fatale, ictus non fatale) e microvascolari (insorgenza o peggioramento di nefropatia e malattia dell’occhio).
Complessivamente, sono stati coinvolti nello studio 11.140 pazienti con diabete di tipo 2 (valori medi: età 66 anni, IMC 28 kg/m2, durata del diabete 8 anni, HbA1c 7,5% e PAS/PAD 145/81 mmHg). Tra questi, l’83% era iperteso, il 32% e il 10% presentavano una storia di macro- o micro- patologie vascolari rispettivamente e il 27% presentava microalbuminuria. Le terapie concomitanti includevano agenti antipertensivi (75%), agenti ipolipemizzanti (35%, principalmente statine 28%), aspirina o altri antipiastrinici (47%).
Dopo un periodo di run-in di 6 settimane in aperto con la combinazione perindopril/indapamide e l’usuale trattamento con ipoglicemizzante, i pazienti sono stati assegnati in maniera randomizzata al placebo (n=5.571) o all’associazione perindopril/indapamide (n=5.569).
Dopo una durata media del follow-up di 4,3 anni, il trattamento con perindopril/indapamide ha dimostrato una significativa riduzione del rischio relativo del 9% nell’end-point primario (95% CI [0,828; 0,996], p=0,041).
Tale beneficio era costituito da una significativa riduzione del rischio relativo del 14% nella mortalità totale (95% CI [0,75;0,98], p=0,025), del 18% nelle morti cardiovascolari (95% CI [0,68;0,98], p=0,027) e del 21% negli eventi renali totali (95% CI [0,74;0,86], p<0,001) nel gruppo perindopril/indapamide in confronto al gruppo placebo.
Nel sottogruppo di interesse dei pazienti ipertesi, c’è stata una riduzione del rischio relativo del 9% nella combinazione degli eventi maggiori macrovascolari e microvascolari nel gruppo perindopril/indapamide in confronto al gruppo placebo (95% CI [0,82;1,00], p=0,052).
C’è stata anche una significativa riduzione del rischio relativo del 16% nella mortalità totale (95% CI [0,73;0,97], p=0,019), del 20% nelle morti cardiovascolari (95% CI [0,66;0,97], p=0,023) e del 20% negli eventi renali totali (95% CI [0,73;0,87], p<0,001) nel gruppo perindopril/indapamide in confronto al gruppo placebo.
I benefici dell’intervento sull’abbassamento della pressione sanguigna erano indipendenti da quelli osservati con la strategia intensiva di controllo del glucosio.
Amlodipina:
Uno studio di morbi-mortalità randomizzato in doppio cieco denominato Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) è stato condotto allo scopo di confrontare le più innovative terapie farmacologiche: amlodipina 2,5-10 mg/d (bloccante del canale del calcio) o lisinopril 10-40 mg/d (ACE-inibitore) come terapie di prima linea rispetto a quelle del diuretico tiazidico, clortalidone 12,5-25 mg/d nell’ipertensione da lieve a moderata.
Un totale di 33.357 pazienti ipertesi di età uguale o superiore a 55 anni sono stati randomizzati e seguiti per una media di 4,9 anni. I pazienti presentavano almeno un fattore di rischio aggiuntivo di malattia cardiaca coronarica (CHD), inclusi: pregresso infarto miocardico o ictus (> 6 mesi prima dell’arruolamento) o documentazione di altre malattie cardiovascolari aterosclerotiche (CVD) (complessivamente il 51,5%) diabete di tipo 2 (36,1%), HDL-C < 35 mg/dL (11,6%), ipertrofia ventricolare sinistra diagnosticata con elettrocardiogramma o ecocardiografia (20,9%), attuale fumo di sigaretta (21,9%).
L’end-point primario era la combinazione di CHD fatale o infarto miocardico non fatale. Non c’è stata alcuna differenza significativa nell’end-point primario tra la terapia a base di amlodipina e la terapia a base di clortalidone: RR 0,98 (95% CI (0,90-1,07) p=0,65). Fra gli end-point secondari, l’incidenza di insufficienza cardiaca (componente di un end-point cardiovascolare combinato composito) è stata significativamente più elevata nel gruppo dell’amlodipina rispetto a quello del clortalidone (10,2% contro 7,7%, RR 1,38, (95% CI [1,25-1,52] p<0,001)). Non è stata tuttavia riscontrata nessuna differenza significativa nella mortalità per tutte le cause fra la terapia a base di amlodipina e la terapia a base di clortalidone. RR 0,96 (95% CI [0,89-1,02] p=0,20).
Dati degli studi clinici sul duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS):
Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.
ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON- D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.
Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti renale e/o cardiovascolare e sulla mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.
Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.
Popolazione pediatrica
Non ci sono dati disponibili con Viacorinda nei bambini.
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con l’associazione a dose fissa in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nell’ipertensione (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Viacorinda: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Viacorinda, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Viacorinda
Viacorinda:
La co-somministrazione di perindopril/amlodipina e indapamide non cambia le loro proprietà farmacocinetiche rispetto alla somministrazione separata.
Perindopril:
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, l’assorbimento di perindopril è rapido e il picco di concentrazione è raggiunto entro 1 ora. L’emivita plasmatica del perindopril è di 1 ora.
Il perindopril è un profarmaco. Il 27% della dose di perindopril somministrata raggiunge il flusso sanguigno come suo metabolita attivo, il perindoprilato. In aggiunta al perindoprilato attivo, il perindopril produce cinque metaboliti, tutti inattivi. Il picco di concentrazione plasmatica del perindoprilato viene raggiunto entro 3-4 ore.
Poiché l’assunzione di cibo riduce la conversione a perindoprilato, e dunque la biodisponibilità, il perindopril arginina deve essere somministrato per via orale in un’unica dose giornaliera al mattino, prima di un pasto.
È stato dimostrato un rapporto lineare fra la dose di perindopril e la sua concentrazione plasmatica. Distribuzione:
Il volume di distribuzione è circa 0,2 l/kg per il perindoprilato libero. Il legame del perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente all’enzima di conversione dell’angiotensina, ma è concentrazione-dipendente.
Eliminazione:
Il perindoprilato è eliminato attraverso le urine e l’emivita finale della frazione libera è di circa 17 ore, con il raggiungimento dello stato stazionario entro 4 giorni.
Amlodipina:
Assorbimento, distribuzione, legame con le proteine plasmatiche:
Dopo assunzione orale di dosi terapeutiche, amlodipina è ben assorbita con livelli di picco plasmatico entro le 6-12 ore dalla somministrazione della dose. La biodisponibilità assoluta è stata stimata tra il 64 e l’80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che amlodipina si lega alle proteine plasmatiche per circa il 97,5%.
L’assunzione di cibo non altera la biodisponibità di amlodipina. Biotrasformazione, eliminazione:
L’emivita di eliminazione plasmatica terminale è di circa 35-50 ore, il che giustifica la monosomministrazione giornaliera. Amlodipina viene ampiamente metabolizzata dal fegato in composti inattivi; il 10% viene eliminato con le urine come molecola base e il 60% in forma metabolizzata.
Indapamide:
Assorbimento
Indapamide è rapidamente e totalmente assorbita dopo somministrazione orale. Il picco plasmatico massimo è raggiunto dopo 1-2 ore.
Distribuzione:
Indapamide è concentrata negli eritrociti ed è legata per il 79% alle proteine plasmatiche e agli eritrociti. È assorbita attraverso le pareti vascolari nella muscolatura vascolare liscia per la sua elevata solubilità lipidica.
Metabolismo e eliminazione:
Il 70% della dose orale singola è eliminata attraverso i reni e il 23% attraverso il tratto gastrointestinale. Indapamide è metabolizzata in misura marcata con il 7% di prodotto immodificato ritrovato nelle urine durante le 48 ore successive alla somministrazione. L’emivita di eliminazione (fase ?) di indapamide è circa 15-18 ore.
Popolazioni speciali:
Popolazione pediatrica (età inferiore a 18 anni):
Non sono disponibili dati farmacocinetici nella popolazione pediatrica.
Anziani:
Il tempo necessario per raggiungere il picco di concentrazione plasmatica di amlodipina in pazienti anziani e in soggetti più giovani è simile. Nei pazienti anziani la clearance di amlodipina tende a diminuire causando un aumento dell’AUC e dell’emivita di eliminazione del medicinale.
L’inizio del trattamento deve essere svolto con cautela in pazienti anziani in relazione alla funzionalità renale.
L’eliminazione del perindoprilato è ridotta negli anziani. La funzionalità renale deve essere monitorata. Pertanto, il consueto follow-up medico includerà il monitoraggio della creatinina e del potassio (vedere paragrafì 4.2 and 4.4).
Compromissione epatica:
Deve essere adottata cautela in pazienti con malattie epatiche (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Sono disponibili dati clinici molto limitati relativi alla somministrazione di amlodipina in pazienti con compromissione epatica. I pazienti con insufficienza epatica hanno una minor clearance di amlodipina che risulta in una emivita più lunga e in un aumento dell’AUC di circa il 40-60%.
La cinetica del perindopril è modificata in pazienti con cirrosi: la clearance epatica della molecola madre è ridotta della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formatasi non viene ridotta e quindi non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Viacorinda: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Viacorinda agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Viacorinda è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Viacorinda: dati sulla sicurezza
Perindopril:
Negli studi di tossicità orale cronica (ratti e scimmie), l’organo bersaglio è il rene, con danno reversibile.
Non è stata osservata mutagenesi negli studi eseguiti in vitro o in vivo.
In studi di tossicità della riproduzione (ratti, topi, conigli e scimmie) non sono stati evidenziati segni di embriotossicità o teratogenesi. Tuttavia, la classe degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina ha mostrato di provocare effetti indesiderati sullo sviluppo tardivo del feto che hanno condotto alla morte del feto e a difetti congeniti nei roditori e nei conigli: sono state osservate lesioni renali e un aumento della mortalità peri- e post-natale.
In studi a lungo termine in ratti e topi non è stata osservata carcinogenesi. La fertilità non è stata compromessa nei ratti sia maschi che femmine.
Amlodipina:
Tossicologia riproduttiva:
Studi sulla riproduzione in ratti e topi hanno mostrato parto ritardato, travaglio prolungato e ridotta sopravvivenza dei neonati a dosaggi circa 50 volte superiori rispetto alla dose massima raccomandata nell’uomo in base al rapporto mg/kg.
Compromissione della fertilità:
Non è stato rilevato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattati con amlodipina (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell’accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/Kg/die (pari a 8 volte la dose massima di 10 mg su base mg/m2 raccomandata nell’uomo*). Un altro studio condotto su ratti maschi trattati con amlodipina besilato per 30 giorni ad una dose comparabile a quella somministrata nell’uomo (mg/kg), ha mostrato una diminuzione di ormoni follicolo-stimolanti nel plasma e di testosterone, così come diminuzioni di densità dello sperma e del numero di cellule spermatiche mature e cellule di Sertoli.
Carcinogenesi, mutagenesi:
Ratti e topi trattati per due anni con amlodipina nella dieta, a concentrazioni calcolate in modo da fornire livelli giornalieri di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/die, non hanno mostrato alcuna evidenza di carcinogenesi. La dose più alta (per i topi simile alla dose massima raccomandata e per i ratti pari a
due volte la dose clinica massima raccomandata di 10 mg su base mg/m2 *) era vicina alla massima
dose tollerata dai topi ma non dai ratti.
Studi sulla mutagenesi non hanno rilevato effetti collegati al medicinale né a livello genico né cromosomico.
*Calcolata su un paziente del peso di 50 kg
Indapamide:
Indapamide ha mostrato esiti negativi per quanto concerne le proprietà mutageniche e cancerogene.
Dosi molto elevate somministrate per via orale a differenti specie animali (da 40 a 8.000 volte la dose terapeutica) hanno dimostrato un’esacerbazione delle proprietà diuretiche dell’indapamide. Gli studi di tossicità acuta hanno evidenziato che i principali sintomi di avvelenamento in seguito a somministrazione endovenosa o intraperitoneale di indapamide sono correlati alla sua azione farmacologica, per esempio bradipnea e vasodilatazione periferica.
Studi di tossicità riproduttiva non hanno mostrato effetti embriotossici e teratogeni. La fertilità non è stata compromessa nei ratti né maschi né femmine.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Viacorinda: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Viacorinda
Viacorinda: interazioni
I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina- aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 5.1).
Medicinali che inducono iperpotassiemia:
Alcuni medicinali o classi terapeutiche possono aumentare l’incidenza di iperpotassiemia: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, FANS, eparine, agenti immunosoppressori quali ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim. L’associazione di Viacorinda con questi medicinali aumenta il rischio di iperpotassiemia.
Uso concomitante controindicato (vedere paragrafo 4.3):
Aliskiren:
In pazienti diabetici o con insufficienza renale, aumenta il rischio di iperpotassiemia, peggioramento della funzionalità renale e della morbilità cardiovascolare e mortalità.
Trattamenti extracorporei:
Trattamenti extracorporei che portano il sangue a contatto con superfici cariche negativamente quali la dialisi o l’emofiltrazione con alcune membrane ad alto flusso (ad es. membrane poliacrilonitriliche) e aferesi delle lipoproteine a bassa densità con destran-solfato, a causa di un aumento del rischio di gravi reazioni anafilattiche (vedere paragrafo 4.3). Nel caso in cui tali trattamenti siano richiesti, si deve prendere in considerazione l’uso di un tipo diverso di membrana per dialisi o una diversa classe di medicinale antipertensivo.
Sacubitril/valsartan:
L’uso concomitante di Viacorinda con sacubitril/valsartan è controindicato poiché la concomitante inibizione della neprilisina e dell’enzima di conversione (ACE) dell’angiotensina , può aumentare il rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziatoprima che siano trascorse 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di perindopril. La terapia con perindopril non deve essere cominciata prima che siano trascorse 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).
Uso concomitante non raccomandato (vedere paragrafo 4.4):
Aliskiren:
In pazienti diversi dai diabetici o pazienti con compromissione renale, aumenta il rischio di iperpotassiemia, peggioramento della funzionalità renale e della morbilità cardiovascolare e mortalità.
Rischio di eventi avversi aumentati come l’edema angioneurotico (angioedema).
Co-trimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo):
I pazienti che assumono co-trimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo) come terapia concomitante, possono presentare un aumento del rischio di iperkaliemia (vedere paragrafo 4.4).
Diuretici risparmiatori di potassio (ad es. triamterene, amiloride), potassio (sali):
Iperpotassiemia (potenzialmente letale), specialmente in presenza di insufficienza renale (effetto iperkaliemico additivo). Gli ACE inibitori non devono essere associati con sostanze iperkaliemiche, eccetto in caso di ipopotassiemia.
L’associazione di Viacorinda con i farmaci sopra citati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Se ciò nonostante l’uso concomitante dei farmaci sopra citati è ritenuto appropriato, essi devono essere impiegati con cautela e con frequenti controlli della potassiemia. Per l’uso dello spironolattone nell’insufficienza cardiaca vedere di seguito.
Aumenti reversibili delle concentrazioni plasmatiche e della tossicità del litio sono stati riscontrati in seguito a somministrazione concomitante di litio e ACE inibitori. La somministrazione di Viacorinda in corso di trattamento con litio non è raccomandata; tuttavia, se ritenuta necessaria, deve essere eseguito un accurato monitoraggio dei livelli plasmatici di litio (vedere paragrafo 4.4).
Dantrolene (infusione):
Negli animali, sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a iperpotassiemia in seguito a somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperpotassiemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di Viacorinda contenente amlodipina, un bloccante dei canali del calcio, in pazienti soggetti all’ipertermia maligna e nel trattamento dell’ipertermia maligna.
Uso concomitante che richiede particolare attenzione:
Farmaci che causano torsione di punta:
antiaritmici di classe Ia (chinidina, idrochinidina, disopiramide),
antiaritmici di classe III (amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide),
alcuni neurolettici:
fenotiazine (clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina),
benzamidi (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butirrofenoni (droperidolo, aloperidolo),
altri farmaci: bepridil, cisapride, difemanil, eritromicina e.v., alofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, moxifloxacina, vincamina e.v.
Aumento del rischio di aritmie ventricolari, specialmente torsione di punta (l’ipopotassiemia è un fattore di rischio).
Controllare l’ipopotassiemia e correggerla, se necessario, prima di somministrare questa combinazione. Effettuare il monitoraggio clinico degli elettroliti plasmatici e dell’ECG.
Utilizzare farmaci che non hanno lo svantaggio di causare torsione di punta in presenza di ipopotassiemia.
Altri composti che possono causare ipopotassiemia: amfotericina B (e.v.), glico- e mineralcorticoidi (sistemici), tetracosactide, lassativi stimolanti:
Aumento del rishio di ipopotassiemia (effetto additivo).
Controllare i livelli di potassio plasmatico e, se necessario, correggerlo. Ciò deve essere particolarmente tenuto presente in caso di concomitante terapia digitalica. Impiegare lassativi non stimolanti.
Agenti antidiabetici (insulina, agenti ipoglicemizzanti orali):
Studi epidemiologici hanno mostrato che la somministrazione concomitante di ACE inibitori e medicinali antidiabetici (insulina, agenti ipoglicemizzanti orali) può provocare un aumento dell’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. La comparsa di tale fenomeno sembra essere più probabile durante le prime settimane di trattamento combinato e in pazienti con insufficienza renale.
Aumento dell’effetto antipertensivo. Controllare la pressione arteriosa, la funzione renale e, se necessario, adeguare il dosaggio dell’antipertensivo.
Diuretici non risparmiatori di potassio:
Pazienti in trattamento con diuretici e specialmente quelli con deplezione del volume e/o salina, possono manifestare una riduzione eccessiva della pressione arteriosa dopo l’inizio di una terapia con ACE inibitore. La possibilità di effetti ipotensivi può essere diminuita sospendendo il diuretico, espandendo la volemia o aumentando l’assunzione di sale prima di iniziare il trattamento con Viacorinda.Nell’ipertensione arteriosa, nel caso in cui una precedente terapia con un diuretico abbia causato una deplezione salina e/o del volume, è necessario interrompere il diuretico prima di iniziare il trattamento con Viacorinda, nel qual caso può essere reintrodotto successivamente un diuretico non risparmiatore di potassio.La funzionalità renale (livelli di creatinina) deve essere monitorata durante le prime settimane di terapia con Viacorinda.
Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone, triamterene, amiloride):
Con eplerenone o spironolattone a dosi comprese tra 12,5 mg e 50 mg al giorno e con basse dosi di ACE inibitori:
Nel trattamento dell’insufficienza cardiaca di classe NYHA II-IV con una frazione di eiezione < 40% e precedentemente trattata con ACE inibitori e diuretici dell’ansa, rischio di iperpotassiemia, potenzialmente letale, specialmente se non si osservano le raccomandazioni prescrittive su questa associazione.
Prima di iniziare l’associazione, verificare l’assenza di iperpotassiemia e di compromissione renale.
Si raccomanda uno stretto controllo di potassiemia e creatininemia nel primo mese di trattamento, inizialmente una volta a settimana e in seguito mensilmente.
Sebbene tali combinazioni razionali siano utili in alcuni pazienti, si potrebbero verificare ipopotassiemia o iperpotassiemia, specialmente in pazienti affetti da insufficienza renale o diabete. Il potassio plasmatico e l’ECG devono essere controllati e, se necessario, la terapia deve essere adattata.
Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) inclusa aspirina a dosi 3 g al giorno:
Quando ACE inibitori e indapamide sono somministrati contemporaneamente a farmaci antinfiammatori non steroidei (ad es. acido acetilsalicilico alla posologia antinfiammatoria, inibitori delle COX-2 e FANS non selettivi), si può verificare una diminuzione dell’effetto antipertensivo.
L’uso concomitante di Viacorinda e FANS può portare ad un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa la possibile insufficienza renale acuta, e a un aumento dei livelli sierici di potassio, specialmente nei pazienti con una preesistente funzionalità renale ridotta. La combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e va data importanza al monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio della terapia concomitante, e in seguito periodicamente.
È noto che gli ACE inibitori (ad es. perindopril) possono causare angioedema. Questo rischio può essere aumentato quando usati in concomitanza con racecadotril (un medicinale utilizzato per il trattamento della diarrea acuta).
Inibitori di mTOR: (ad es.sirolimus, everolimus, temsirolimus)
I pazienti che assumono come terapia concomitante inibitori di mTOR possono presentare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).
Vi è un aumento del rischio di ipotensione in pazienti che assumono claritromicina con amlodipina. Si raccomanda uno stretto controllo dei pazienti quando amlodipina è co-somministrata con claritromicina.
Preparati a base di digitalici:
L’ipopotassiemia predispone all’effetto tossico dei digitalici.
Monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio e dell’ECG; se necessario, aggiustare la terapia. Allopurinolo:
Il trattamento concomitante con indapamide può aumentare l’incidenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.
Uso concomitante che richiede attenzione:
Agenti antipertensivi (quali beta-bloccanti), vasodilatatori, antidepressivi simili all’imipramina e neurolettici:
La somministrazione concomitante di questi farmaci può aumentare gli effetti ipotensivi di Viacorinda ed il rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo).
La somministrazione concomitante di nitroglicerina e altri nitrati o altri vasodilatatori può ridurre ulteriormente la pressione arteriosa e deve pertanto essere presa in considerazione con cautela.
Gliptine (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin):
Aumento del rischio di angioedema, dovuto alla diminuita attività della dipeptidil-peptidasi IV (DPP-IV) da parte della gliptina, in pazienti in co-trattatamento con un ACE inibitore.
Aumentato rischio di acidosi lattica indotta dalla metformina, dovuta alla possibilità di insufficienza della funzione renale associata all’assunzione di diuretici e più in particolare di diuretici dell’ansa. Non usare la metformina quando i livelli plasmatici di creatinina superano i 15 mg/l (135 ?mol/l) nell’uomo e 12 mg/l (110 ?mol/l) nella donna
Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici:
La somministrazione concomitante di alcuni medicinali anestetici, antidepressivi triciclici ed antipsicotici con Viacorinda, può provocare un’ulteriore diminuzione della pressione arteriosa.
Simpaticomimetici:
Gli agenti simpaticomimetici possono ridurre l’efficacia antiipertensiva di Viacorinda. Corticosteroidi, tetracosactide:
Riduzione dell’effetto antipertensivo (ritenzione di acqua e sale da parte dei corticosteroidi). Alfa-bloccanti (prazosina, alfuzosina, doxazosina, tamsulosina, terazosina):
Aumentato effetto antipertensivo ed aumentato rischio di ipotensione ortostatica. Meccanismo target degli inibitori di rapamicina ( mTOR):
Può potenziare l’effetto antipertensivo dell’amlodipina. Oro:
Reazioni nitritoidi (i sintomi comprendono vampate del viso, nausea, vomito ed ipotensione) sono state riportate raramente in pazienti in terapia con sali d’oro iniettabili (aurotiomalato di sodio) e terapia concomitante con ACE inibitori, incluso perindopril.
Mezzi di contrasto iodati:
In presenza di disidratazione provocata da diuretici, aumentato rischio di insufficienza renale acuta, in particolare quando si utilizzano dosi elevate di mezzi di contrasto iodati.
Deve essere eseguita una reidratazione prima di somministrare il composto iodato. (Sali di) calcio:
Rischio di ipercalcemia risultante da una ridotta eliminazione urinaria di calcio. Tacrolimus:
Vi è il rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus quando è co-somministrato con amlodipina e di aumento della creatinina plasmatica senza alcuna variazione dei livelli circolanti di ciclosporina, anche in assenza di deplezione di acqua/sodio, quando co-somministrato con indapamide.
Al fine di evitare fenomeni di tossicità da tacrolimus, la somministrazione di Viacorinda in pazienti trattati con tacrolimus richiede il monitoraggio dei livelli ematici di tacrolimus ed un aggiustamento della dose di tacrolimus quando opportuno.
Rischio di aumento della creatinina plasmatica senza alcuna variazione dei livelli circolanti di ciclosporina quando co-somministrato con indapamide, anche in assenza di deplezione acqua/sodio.
Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica con ciclosporina e amlodipina in volontari sani o altre popolazioni ad eccezione dei pazienti che hanno subito un trapianto renale, nei quali è stato osservato un aumento variabile della concentrazione di ciclosporina (in media 0% – 40%). Si deve prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli di ciclosporina in pazienti con trapianto renale trattati con amlodipina, ed effettuare una riduzione della dose di ciclosporina, se necessario.
La somministrazione di Viacorinda con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata poiché in alcuni pazienti la biodisponibilità di amlodipina potrebbe aumentare e potenziare conseguentemente l’effetto antipertensivo.
Viacorinda: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Viacorinda: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Viacorinda sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Perindopril, amlodipina e indapamide possono alterare lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Se i pazienti manifestano capogiri, cefalea, affaticamento o nausea, la loro capacità di reazione può essere compromessa.
Di conseguenza potrebbe essere compromessa la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Si raccomanda cautela con Viacorinda soprattutto all’inizio del trattamento.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco