Zavicefta: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Zavicefta (Ceftazidima + Avibactam Sodico): sicurezza e modo d’azione

Zavicefta (Ceftazidima + Avibactam Sodico) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Zavicefta è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti (vedere paragrafì 4.4 e 5.1):

infezione intra-addominale complicata (cIAI)

infezione complicata del tratto urinario (cUTI), inclusa pielonefrite

polmonite acquisita in ospedale (HAP), inclusa polmonite associata a ventilazione meccanica (VAP)

Trattamento di pazienti con batteriemia che si verifica in associazione, o si sospetta sia associata, a una delle infezioni sopra elencate.

Zavicefta è inoltre indicato per il trattamento di infezioni causate da microrganismi Gram-negativi aerobi in pazienti adulti nei quali vi siano opzioni terapeutiche limitate (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.1).

Si devono considerare le linee-guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Zavicefta: come funziona?

Ma come funziona Zavicefta? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Zavicefta

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, ceftazidima, combinazioni, codice ATC: J01DD52

Meccanismo d’azione

Ceftazidima inibisce la sintesi della parete cellulare batterica di peptidoglicano in seguito al legame con le proteine leganti la penicillina (PBP), determinando la lisi e la morte della cellula batterica.

Avibactam è un inibitore non ?-lattamico delle ?-lattamasi che agisce formando un addotto covalente con l’enzima che è stabile all’idrolisi. Inibisce sia le ?-lattamasi di classe A sia di classe C secondo il sistema di classificazione di Ambler e alcuni enzimi di classe D, incluse le ?-lattamasi ad ampio spettro (ESBL), le carbapenemasi KPC e OXA-48, e gli enzimi AmpC. Avibactam non inibisce gli enzimi di classe B (metallo-?-lattamasi) e non è in grado di inibire molti enzimi di classe D.

Resistenza

I meccanismi di resistenza batterica che possono influire potenzialmente su ceftazidima/avibactam includono PBP mutanti o acquisite, ridotta permeabilità della membrana esterna a uno dei due composti, efflusso attivo di uno dei due composti, enzimi ?-lattamasi che sono refrattari all’inibizione da avibactam e in grado di idrolizzare ceftazidima.

Attività antibatterica in combinazione con altri agenti antibatterici

Né sinergia né antagonismo sono state dimostrati negli studi in vitro di combinazione di farmaci con ceftazidima/avibactam e metronidazolo, tobramicina, levofloxacina, vancomicina, linezolid, colistina e tigeciclina.

Breakpoint dei test di sensibilità

I breakpoint della concentrazione minima inibente (MIC) stabilita dal Comitato Europeo sui Test di Sensibilità Antimicrobica (EUCAST) per ceftazidima/avibactam sono i seguenti:

Microrganismi Sensibile Resistente
Enterobacteriaceae ?8 mg/L >8 mg/L
Pseudomonas aeruginosa ?8 mg/L >8 mg/L

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

È stato mostrato che l’attività antimicrobica di ceftazidima contro specifici microrganismi patogeni è correlata alla percentuale di tempo in cui la concentrazione di medicinale in forma libera è superiore alla concentrazione minima inibente di ceftazidima/avibactam all’interno dell’intervallo di dose

(%

f

T > MIC di ceftazidima/avibactam). Per avibactam l’indice PK-PD corrisponde alla percentuale di tempo in cui la concentrazione di medicinale in forma libera è superiore a una concentrazione soglia all’interno dell’intervallo di dose (% fT > CT).

Efficacia clinica contro patogeni specifici

Studi clinici hanno dimostrato l’efficacia contro i seguenti patogeni che erano sensibili a ceftazidima/avibactam in vitro.

Infezioni intra-addominali complicate

Microrganismi Gram-negativi:

Citrobacter freundii

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Pseudomonas aeruginosa

Infezioni complicate del tratto urinario

Microrganismi Gram-negativi:

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Enterobacter cloacae

Pseudomonas aeruginosa

Polmonite acquisita in ospedale inclusa polmonite associata a ventilazione meccanica

Microrganismi Gram-negativi:

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Serratia marcescens

Pseudomonas aeruginosa

L’efficacia clinica non è stata stabilita contro i seguenti microrganismi patogeni che sono rilevanti per le indicazioni approvate, sebbene studi in vitro suggeriscono che questi sarebbero sensibili a ceftazidima/avibactam in assenza di meccanismi di resistenza acquisiti.

Microrganismi Gram-negativi:

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Providencia rettgeri

In base a dati in-vitro, le seguenti specie non sono sensibili a ceftazidima/avibactam:

Staphylococcus aureus (meticillino-sensibile e meticillino-resistente)

Anaerobi

Enterococcus spp.

Stenotrophomonas maltophilia

Acinetobacter spp.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Zavicefta in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento delle infezioni intra- addominali, delle infezioni del tratto urinario, della polmonite e delle infezioni causate da batteri Gram-negativi (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).


Zavicefta: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Zavicefta, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Zavicefta

Distribuzione

Il legame di ceftazidima e avibactam con le proteine plasmatiche è pari rispettivamente al 10% e all’8% circa. I volumi di distribuzione di ceftazidima e avibactam allo stato stazionario sono risultati rispettivamente 22 L e 18 L circa, in adulti sani in seguito alla somministrazione di dosi multiple di 2000 mg/500 mg di ceftazidima/avibactam infuse per 2 ore ogni 8 ore. Sia ceftazidima sia avibactam penetrano nella stessa misura nel liquido di rivestimento dell’epitelio bronchiale umano (ELF) con concentrazioni intorno al 30% di quelle plasmatiche. I profili concentrazione-tempo sono simili per ELF e plasma.

La penetrazione di ceftazidima nella barriera ematoencefalica intatta è scarsa. Concentrazioni di Ceftazidima da 4 a 20 mg/L o superiori sono raggiunte nel liquido encefalico quando le meningi sono infiammate. La penetrazione di avibactam nella barriera ematoencefalica non è stata studiata clinicamente; tuttavia, in conigli con meningi infiammate, le esposizioni di ceftazidima e avibactam nell’liquido encefalico erano pari rispettivamente al 43% e al 38% dell’AUC plasmatica. Ceftazidima attraversa rapidamente la placenta ed è escreta nel latte materno.

Biotrasformazione

Ceftazidima non viene metabolizzata. Non è stato osservato alcun metabolismo di avibactam in preparazioni di tessuto epatico umano (microsomi ed epatociti). Avibactam in forma inalterata è risultato il principale componente correlato al farmaco nel plasma e nell’urina umani in seguito alla somministrazione di [14C]-avibactam.

Eliminazione

L’emivita terminale (t½) sia di ceftazidima e avibactam è di circa 2 ore in seguito a somministrazione endovenosa. Ceftazidima è escreta immodificata nell’urina tramite filtrazione glomerulare; approssimativamente l’80%-90% della dose sono recuperati nell’urina entro 24 ore. Avibactam è escreto immodificato nell’urina con una clearance renale di circa 158 mL/min, che suggerisce una secrezione tubulare attiva in aggiunta alla filtrazione glomerulare. Approssimativamente il 97% della dose di avibactam è recuperato nell’urina, il 95% entro 12 ore. Meno dell’1% di ceftazidima è escreto attraverso la bile e meno dello 0,25% di avibactam è escreto nelle feci.

Linearità/Non linearità

La farmacocinetica di ceftazidima e avibactam è approssimativamente lineare nel range di dose studiato (da 50 mg a 2000 mg) per una singola somministrazione endovenosa. Non è stato osservato alcun accumulo rilevante di ceftazidima o avibactam in seguito a infusioni endovenose multiple di 2000 mg/500 mg di ceftazidima/avibactam somministrate ogni 8 ore fino a 11 giorni al massimo in adulti sani con una funzione renale normale.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

L’eliminazione di ceftazidima e avibactam è ridotta nei pazienti con compromissione renale di entità moderata o severa. Gli aumenti medi dell’AUC di avibactam sono pari rispettivamente a 3,8 volte e 7 volte nei soggetti con compromissione renale moderata e severa, vedere paragrafo 4.2.

Compromissione epatica

La compromissione epatica di entità da lieve a moderata non ha avuto alcun effetto sui parametri farmacocinetici di ceftazidima in soggetti trattati con 2 g per via endovenosa ogni 8 ore per 5 giorni, a condizione che la funzione renale non fosse compromessa. Il profilo farmacocinetico di ceftazidima nei pazienti con compromissione epatica severa non è stato stabilito. Il profilo farmacocinetico di avibactam nei pazienti con qualsiasi grado di compromissione epatica non è stato studiato.

Poiché ceftazidima e avibactam non sono apparentemente sottoposti a significativo metabolismo epatico, non ci sia aspetta che la clearance sistemica di entrambi i principi attivi sia alterata in misura significativa dalla compromissione epatica.

Pazienti anziani (? 65 anni)

Una ridotta clearance di ceftazidima, dovuta principalmente a una diminuzione della clearance renale di ceftazidima correlata all’età, è stata riscontrata nei pazienti anziani. L’emivita media di eliminazione di ceftazidima variava da 3,5 a 4 ore in seguito alla somministrazione endovenosa in bolo di 2 g ogni 12 ore in pazienti anziani di età pari o superiore a 80 anni.

In seguito a una singola somministrazione endovenosa di 500 mg di avibactam tramite un’infusione

e.v. di 30 minuti, gli anziani hanno avuto una emivita terminale di avibactam più lenta, che può essere attribuito a una diminuzione della clearance renale correlata all’età.

Sesso e razza

Il profilo farmacocinetico di ceftazidima/avibactam non è significativamente influenzato dal sesso e dalla razza.


Zavicefta: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Zavicefta agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Zavicefta è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Zavicefta: dati sulla sicurezza

Ceftazidima

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, tossicità della riproduzione o genotossicità. Non sono stati condotti studi di cancerogenesi con ceftazidima.

Avibactam

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute o genotossicità. Non sono stati condotti studi di cancerogenesi con avibactam.

Tossicità riproduttiva

In coniglie gravide, trattate con avibactam alla dose di 300 e 1000 mg/kg/giorno, è stato evidenziato un peso fetale medio inferiore e un ritardo nel processo di ossificazione correlati alla dose, potenzialmente associati alla tossicità materna. I livelli di esposizione plasmatica a NOAEL materna e fetale (100 mg/kg/giorno) indicano margini di sicurezza da moderati a bassi. Nel ratto non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo embriofetale o sulla fertilità. In seguito alla somministrazione di avibactam durante il periodo di gestazione e allattamento nel ratto, non è stato riscontrato alcun effetto sulla sopravvivenza, sulla crescita o sullo sviluppo dei cuccioli; tuttavia, è stato rilevato un aumento dell’incidenza della dilatazione della pelvi renale e degli ureteri in meno del 10% dei cuccioli di ratto ad esposizioni materne superiori o pari a circa 1,5 volte le esposizioni terapeutiche nell’uomo.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Zavicefta: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Zavicefta

Zavicefta: interazioni

In vitro, avibactam è un substrato dei trasportatori OAT1 e OAT3 che possono contribuire all’assorbimento attivo di avibactam dal compartimento ematico e, pertanto, influenzare la sua escrezione. Probenecid (un potente inibitore di OAT) inibisce questo assorbimento del 56-70% in vitro e, pertanto, ha il potenziale di alterare l’eliminazione di avibactam. Poiché non è stato condotto uno studio di interazione clinica su avibactam e probenecid, la co-somministrazione di avibactam e probenecid non è raccomandata.

renali o epatici nel range di esposizione clinicamente rilevante, pertanto il potenziale di interazione attraverso questi meccanismi è considerato essere basso.

Dati clinici hanno dimostrato l’assenza di interazione tra ceftazidima e avibactam, nonché tra ceftazidima/avibactame metronidazolo.

Altri tipi di interazione

Il trattamento concomitante con alte dosi di cefalosporine e medicinali nefrotossici, come aminoglicosidi o potenti diuretici (ad es. furosemide) può avere un effetto negativo sulla funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4).

Cloramfenicolo è un antagonista in vitro di ceftazidima e di altre cefalosporine. La rilevanza clinica di questa scoperta non è nota, ma a causa della possibilità di antagonismo in vivo si deve evitare questa combinazione di medicinali.


Zavicefta: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Zavicefta: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

In seguito alla somministrazione di Zavicefta possono comparire effetti indesiderati (ad es. capogiri) che possono compromettere la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco