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Diazepam Hospira: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Diazepam Hospira

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Diazepam Hospira: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Diazepam Hospira: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Diazepam Hospira 10 mg/2 ml soluzione iniettabile

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Una fiala contiene

Principio attivo: Diazepam 10 mg

Eccipienti con effetto noto: Alcool etilico, acido benzoico, sodio benzoato, glicole propilenico, alcool benzilico.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione iniettabile

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Stati di agitazione. Nel campo della neurologia e della psichiatria, la somministrazione intramuscolare o

endovenosa di Diazepam è indicata soprattutto negli stati di eccitazione motoria di eziologia diversa e

nei quadri clinici paranoidi-allucinatori. Stato di male epilettico.

Spasmi muscolari. In caso di spasmi muscolari gravi, di origine centrale o periferica (reumatica) e di

tetano, si ottiene una rapida spasmolisi con la prima somministrazione parenterale di Diazepam.

Tetano.

Convulsioni febbrili del bambino di età superiore a 2 anni.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Stati di agitazione: 1-2 fiale (mg 10-20) di Diazepam 3 volte al giorno per via intramuscolare o endovenosa, fino a scomparsa dei sintomi acuti.

Stato di male epilettico: dose iniziale 1-2 fiale (mg 10-20) per via endovenosa; nelle ore successive, a seconda della necessità, 2 fiale (mg 20) per via intramuscolare o in perfusione endovenosa lenta.

Spasmi muscolari: una fiala (mg 10) 1-2 volte per via intramuscolare.

Tetano: una fiala (mg 10) di Diazepam per via endovenosa annulla lo stato spastico per ore 8 circa.

Convulsioni febbrili del bambino di età superiore a 2 anni: mg 0,5/kg fino ad un massimo di mg 10 (1 fiala) per clisma rettale; una sola somministrazione è in genere sufficiente.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo e/o ad altre benzodiazepine o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1,

miastenia gravis,

insufficienza respiratoria severa, insufficienza epatica severa, acuta o cronica, sindrome da apnea notturna.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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L’uso concomitante di Diazepam con alcool e/o con farmaci con attività depressiva sul sistema nervoso centrale deve essere evitato, poiché potrebbe aumentare gli effetti clinici di Diazepam, tra i quali possibile sedazione profonda e depressione respiratoria e/o cardiovascolare clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 4.5).

Diazepam deve essere usato con estrema cautela in pazienti con storia di abuso di alcool o droga.

In pazienti con dipendenza da farmaci con attività depressiva sul sistema nervoso centrale e in

pazienti con dipendenza da alcool, Diazepam deve essere evitato, eccetto in caso di necessità di

trattamento di crisi acute di astinenza.

Pazienti predisposti, se trattati con diazepam a dosi elevate e per periodi prolungati possono

presentare dipendenza, così come avviene con gli altri farmaci ad attività ipnotica, sedativa ed

atarassica.

In pazienti con ridotta funzionalità epatica o renale si devono seguire le precauzioni normalmente

adottate per il trattamento di tali soggetti. Diazepam è controindicato nei pazienti con insufficienza

epatica severa, acuta o cronica, in quanto possono precipitare l’encefalopatia (vedere paragrafo 4.3).

Nei malati anziani ed in quelli con labilità cardiocircolatoria, è necessario ricorrere con prudenza

alla somministrazione parenterale di Diazepam, soprattutto per via endovenosa.

Si deve utilizzare un dosaggio più basso per pazienti anziani e debilitati.

I pazienti trattati ambulatorialmente con Diazepam per via parenterale, e soprattutto per via endovenosa debbono essere attentamente controllati per almeno un’ora dopo l’iniezione e, se possibile, non debbono essere dimessi se non accompagnati. Occorre anche informarli di non guidare un veicolo durante la giornata (cioè per lo meno nelle 12 ore successive).

Al pari di qualsiasi psicofarmaco, la posologia di Diazepam deve essere stabilita in funzione della tolleranza molto variabile da soggetto a soggetto nei pazienti con modificazioni organiche cerebrali (specie arteriosclerotiche) o con insufficienza cardiorespiratoria. In questi malati si dovrebbe come regola generale rinunciare per i trattamenti ambulatoriali alla somministrazione parenterale (fanno eccezione i casi d’urgenza, per esempio infarto del miocardio, iniezione i.m., stati convulsivi, iniezione e.v.). In ambiente ospedaliero, tali pazienti possono invece essere trattati per via parenterale; in caso di iniezione endovenosa, le dosi dovranno essere ridotte e l’iniezione praticata lentamente.

Poichè Diazepam può provocare una lieve caduta della pressione arteriosa – o in circostanze occasionali una transitoria compromissione respiratoria – dovrebbero essere disponibili misure per sostenere il circolo o il respiro.

In caso di trattamento prolungato è consigliabile procedere a controlli del quadro ematologico e della funzione epatica.

Somministrazione endovena

Diazepam può essere assorbito attraverso le sacche di infusione di plastica e i set di infusione

contenenti PVC con una riduzione della concentrazione di diazepam del 50% o più in particolare

quando una volta preparate le sacche queste ultime vengono conservate per 24 ore in condizioni

ambientali di caldo, oppure quando vengono utilizzati un lungo set di tubi o un ritmo di infusione

lento. Le sacche contenenti PVC e i set di infusione dovrebbero essere evitati per l’infusione di

diazepam. Poiché i componenti del PVC possono assorbire una parte del contenuto in diazepam

nelle soluzioni, adeguamenti nel dosaggio possono essere necessari quando si passa da sacche e set

di infusione contenenti PVC a sacche e set di infusione senza PVC.

L’iniezione endovenosa deve essere praticata lentamente (ml 1 = mg 5/minuto) e a dosaggi più bassi e in un vaso di grosso calibro, di preferenza in una vena della piega del gomito.

L’iniezione eccessivamente rapida o l’utilizzazione di un vaso di volume troppo piccolo comporta il rischio di tromboflebite. L’iniezione endoarteriosa deve essere assolutamente evitata a causa del pericolo di necrosi.

Nella maggior parte dei casi che richiedono una terapia parenterale con Diazepam, è sufficiente iniettare il medicinale per via intramuscolare. In queste circostanze bisogna tener presente che, al pari di molti farmaci, Diazepam può aumentare l’attività della creatinfosfochinasi serica (al più tardi 12-24 ore dopo l’iniezione) quando somministrato per via intramuscolare. Bisogna tener conto di ciò nella diagnosi differenziale di infarto del miocardio.

Poiché non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia nei bambini sotto i 6 mesi,

Diazepam deve

essere utilizzato con la massima cautela in questa fascia di età e solo se non siano disponibili

alternative terapeutiche.

Per la reattività molto variabile agli psicofarmaci, la posologia va fissata entro limiti prudenziali nei pazienti anziani o debilitati.

Tolleranza

Una certa perdita di efficacia agli effetti ipnotici delle benzodiazepine può svilupparsi dopo un uso ripetuto per alcune settimane.

Dipendenza

L’uso di benzodiazepine può condurre allo sviluppo di dipendenza fisica e psichica da questi farmaci. Il rischio di dipendenza aumenta con la dose e la durata del trattamento; esso è maggiore in pazienti con una storia di abuso di droga o alcool. Una volta che la dipendenza fisica si è sviluppata, il termine brusco del trattamento sarà accompagnato dai sintomi da astinenza. Questi possono consistere in cefalea, dolori muscolari, ansia estrema, tensione, irrequietezza, confusione e irritabilità. Nei casi gravi possono manifestarsi i seguenti sintomi: derealizzazione, depersonalizzazione, iperacusia, intorpidimento e formicolio delle estremità, ipersensibilità alla luce, al rumore e al contatto fisico, allucinazioni o scosse epilettiche.

Insonnia ed ansia di rimbalzo

All’interruzione del trattamento può presentarsi una sindrome transitoria in cui i sintomi che hanno condotto al trattamento con benzodiazepine ricorrono in forma aggravata. Può essere accompagnata da altre reazioni, compresi cambiamenti di umore, ansia, irrequietezza o disturbi del sonno. Poichè il rischio di sintomi da astinenza o da rimbalzo è maggiore dopo la sospensione brusca del trattamento, si suggerisce di effettuare una diminuzione graduale del dosaggio.

Amnesia

Le benzodiazepine possono indurre amnesia anterograda. Ciò accade più spesso parecchie ore dopo l’ingestione del farmaco e, quindi, per ridurre il rischio ci si dovrebbe accertare che i pazienti possano avere un sonno ininterrotto di 7-8 ore (vedere paragrafo 4.8).

Durata del trattamento

La durata del trattamento dovrebbe essere la più breve possibile (vedere posologìa) a seconda dell’indicazione, ma non dovrebbe superare le quattro settimane per l’insonnia ed 8-12 settimane nel caso dell’ansia, compreso un periodo di sospensione graduale. L’estensione della terapia oltre questi periodi non dovrebbe avvenire senza rivalutazione della situazione clinica. Può essere utile informare il paziente quando il trattamento è iniziato che esso sarà di durata limitata e spiegare precisamente come il dosaggio deve essere diminuito progressivamente. Inoltre è importante che il paziente sia informato della possibilità di fenomeni di rimbalzo, minimizzando quindi l’ansia riguardo a tali sintomi se dovessero accadere alla sospensione del medicinale. Ci sono elementi per prevedere che, nel caso di benzodiazepine con una durata breve di azione, i sintomi da astinenza possono diventare manifesti all’interno dell’intervallo di somministrazione tra una dose e l’altra, particolarmente, per dosaggi elevati.

Quando si usano benzodiazepine con una lunga durata di azione, è importante avvisare il paziente che è sconsigliabile il cambiamento improvviso con una benzodiazepina con una durata di azione breve, poichè possono presentarsi sintomi da astinenza.

Reazioni psichiatriche e paradosse

Quando si usano benzodiazepine è noto che possano accadere reazioni come irrequietezza, agitazione, irritabilità, aggressività, delusione, collera, incubi, allucinazioni, psicosi, alterazioni del comportamento. Se ciò dovesse avvenire, l’uso del medicinale dovrebbe essere sospeso. Tali reazioni sono più frequenti nei bambini e negli anziani.

Gruppi specifici di pazienti

Le benzodiazepine non dovrebbero essere date ai bambini senza valutazione attenta dell’effettiva necessità del trattamento; la durata del trattamento deve essere la più breve possibile. Gli anziani dovrebbero assumere una dose ridotta (vedere posologìa). Egualmente, una dose più bassa è suggerita per i pazienti con

insufficienza respiratoria cronica a causa del rischio di depressione respiratoria. Le benzodiazepine non sono indicate nei pazienti con grave insufficienza epatica in quanto possono precipitare l’encefalopatia.

Le benzodiazepine non sono consigliate per il trattamento primario della malattia psicotica. Le benzodiazepine non dovrebbero essere usate da sole per trattare la depressione o l’ansia connessa con la depressione (il suicidio può essere precipitato in tali pazienti). Le benzodiazepine dovrebbero essere usate con attenzione estrema in pazienti con una storia di abuso di droga o alcool.

Informazioni importanti su alcuni eccipienti: Contiene 93,46 mg di sodio (4,06 mmoli) per dose da 60 mg. Da tenere in considerazione in persone con ridotta funzionalità renale o che seguono una dieta a basso contenuto di sodio..

Alcool benzilico: questo medicinale contiene 31,4 mg/2 ml di alcool benzilico.

Per la presenza di alcool benzilico, questo medicinale non deve essere dato ai bambini prematuri o ai

neonati e non deve essere somministrato nei bambini al di sotto di 2 anni. Può causare reazioni

tossiche e anafilattiche nei bambini fino a 3 anni di età.

Questo medicinale contiene 10,7 vol% etanolo (alcool), fino a 1024 mg per dose da 60 mg (12 ml),

equivalenti a 25,7 ml di birra, 10,6 ml di vino per dose. Può essere dannoso per gli alcolisti. Da

tenere in considerazione nelle donne in gravidanza o in allattamento, nei bambini e nei gruppi ad

alto rischio come le persone affette da patologie epatiche o epilessia.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Composti che inibiscono determinati enzimi epatici (specialmente citocromo P450) possono aumentare l’attività delle benzodiazepine.

I substrati che modulano l’attività di CYP2C19 e CYP3A, isoenzimi del citocromo P450 che regolano il metabolismo ossidativo di diazepam, possono alterare potenzialmente la farmacocinetica di diazepam (vedere paragrafo 5.2). Farmaci quali cimetidina, ketoconazolo, fluvoxamina, fluoxetina ed omeprazolo, inibitori del CYP2C19 e CYP3A, possono portare ad un’azione sedativa aumentata e prolungata. In grado inferiore, questo si applica anche alle benzodiazepine che sono metabolizzate soltanto per coniugazione.

L’alcool deve essere evitato nei pazienti che stanno assumendo Diazepam (vedere paragrafo 4.4). l’effetto sedativo può essere aumentato quando il medicinale è assunto congiuntamente ad alcool. Ciò influenza negativamente la capacità di guidare o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.7).

Per le avvertenze relative ad altre attività depressive sul sistema nervoso centrale, tra le quali quella dell’alcool, vedere paragrafo 4.9.

Associazione con i deprimenti del SNC: l’effetto depressivo centrale può essere accresciuto nei casi di uso concomitante con antipsicotici (neurolettici), ipnotici, ansiolitici/sedativi, antidepressivi, analgesici narcotici, antiepilettici, anestetici e antistaminici sedativi. Nel caso degli analgesici narcotici può avvenire aumento dell’euforia conducendo ad un aumento della dipendenza psichica.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Non somministrare nel primo trimestre di gravidanza.

Se il medicinale viene prescritto ad una donna in età fertile, questa deve essere avvertita di contattare il medico per la sospensione del trattamento sia se intende iniziare una gravidanza, sia se sospetta di essere incinta.

Se per gravi motivi medici, il medicinale è somministrato durante l’ultimo periodo di gravidanza o durante il travaglio alle dosi elevate, possono verificarsi effetti sul neonato quali ipotermia, ipotonia e moderata depressione respiratoria, dovuti all’azione farmacologica del farmaco. Inoltre, neonati nati da madri che hanno assunto benzodiazepine cronicamente durante le fasi avanzate della gravidanza possono sviluppare dipendenza fisica e possono presentare un certo rischio per sviluppare i sintomi di astinenza nel periodo postnatale.

Come altri farmaci con attività depressiva sul sistema nervoso centrale, Diazepam può provocare nel feto modificazioni caratteristiche della frequenza cardiaca (scomparsa delle variazioni brevi di questa frequenza) allorchè sia somministrato alla madre. Occorre tener conto di questo fatto per interpretare la registrazione dei battiti del cuore fetale in quanto le variazioni brevi della frequenza cardiaca – utilizzate come criterio per valutare lo stato del feto – spariscono sotto l’effetto di Diazepam.

Allattamento

Poichè le benzodiazepine sono escrete nel latte materno, esse non devono essere somministrate alle madri che allattano al seno.

Fertilità

Non vi sono dati disponibili sull’uomo (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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La sedazione, l’amnesia, l’alterazione della concentrazione e della funzione muscolare possono influenzare negativamente la capacità di guidare e utilizzare macchinari. Occorre informare i pazienti di non guidare un veicolo per lo meno nelle 12 ore successive la somministrazione di diazepam. Se la durata del sonno è stata insufficiente, la probabilità che la vigilanza sia alterata può essere aumentata (vedere paragrafo 4.5).

04.8 Effetti indesiderati

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Se la posologia non viene adattata alle esigenze individuali, possono comparire effetti secondari,

dovuti ad una eccessiva sedazione e a rilassamento muscolare. Gli effetti indesiderati che più frequentemente si riscontrano con il trattamento con diazepam sono relativi a sonnolenza, anche durante il giorno, ottundimento delle emozioni, riduzione della vigilanza, confusione, affaticamento, cefalea, vertigini, debolezza muscolare, atassia, visione doppia, e sono generalmente correlati alla dose. Questi fenomeni si presentano principalmente all’inizio della terapia e solitamente scompaiono con le successive somministrazioni.

Esperienza successiva alla commercializzazione

Sono state segnalate occasionalmente altre reazioni avverse che comprendono: disturbi gastrointestinali, cambiamenti nella libido e reazioni a carico della cute.

Inoltre possono verificarsi:

Depressione

Durante l’uso di benzodiazepine può essere smascherato uno stato depressivo preesistente. Le benzodiazepine o i composti benzodiazepinosimili possono causare

reazioni come: irrequietezza, agitazione, irritabilità, aggressività, delusione, collera, incubi, allucinazioni, psicosi, alterazioni del comportamento.

Tali reazioni possono essere abbastanza gravi. Sono più probabili nei bambini e negli anziani.

Dipendenza

L’uso di benzodiazepine (anche alle dosi terapeutiche) può condurre allo sviluppo di dipendenza fisica: La sospensione della terapia può provocare fenomeni di rimbalzo o da astinenza (vedere paragrafo 4.4). può verificarsi dipendenza psichica. È stato segnalato abuso di benzodiazepine.

Di seguito sono riportati gli effetti del diazepam, organizzati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA. Non sono disponibili dati sufficienti per stabilire la frequenza dei singoli effetti elencati.

Disturbi psichiatrici: è noto che durante il trattamento con le benzodiazepine si possono verificare reazioni paradosse quali irrequietezza, agitazione, irritabilità, aggressività, delirio, rabbia, incubi, allucinazioni, psicosi, comportamento anormale e altri eventi avversi a livello comportamentale. Con la comparsa di tali effetti, il trattamento deve essere sospeso. Queste reazioni si verificano maggiormente nei bambini e negli anziani.

Confusione, ottundimento delle emozioni, riduzione della vigilanza, depressione, libido aumentata o diminuita.

Patologie del sistema nervoso: atassia, disartria, difficoltà di espressione verbale, cefalea, tremori, capogiri. È probabile l’amnesia anterograda ai dosaggi terapeutici, con aumento del rischio a dosaggi più elevati. Gli effetti amnestici possono essere associati ad alterazioni del comportamento (vedere paragrafo 4.4).

Patologie dell’occhio: diplopia, visione offuscata.

Patologie dell’orecchio e del labirinto: vertigini.

Patolgie cardiache: insufficienza cardiaca incluso arresto cardiaco; depressione cardiorespiratoria se

Diazepam viene somministrato per via rettale.

Patologie vascolari: ipotensione, depressione circolatoria.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: depressione respiratoria inclusa insufficienza respiratoria.

Patologie gastrointestinali: nausea, secchezza delle fauci o ipersalivazione, costipazione e altri disturbi gastrointestinali.

Patologie epatobiliari: molto raramente ittero.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: reazioni cutanee.

Patologie renali e urinarie: incontinenza, ritenzione urinaria.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: possono verificarsi, soprattutto dopo rapida iniezione endovenosa, trombosi venosa, flebite, irritazione in sede di iniezione, gonfiore locale o, meno frequentemente, modificazioni a livello vascolare.

L’iniezione i.m. può causare dolore locale, in alcuni casi accompagnato da eritema nel sito di iniezione. L’iniezione endovenosa può provocare occasionalmente singhiozzo.

Esami diagnostici: frequenza cardiaca irregolare, molto raramente livelli di transaminasi aumentati, fosfatasi alcalina ematica aumentata.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura: cadute e fratture E’ stato riscontrato un aumentato rischio di cadute e fratture in pazienti che assumono in concomitanza sedativi (incluse bevande alcooliche) e nei pazienti anziani in trattamento con benzodiazepine.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo “www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili”.

04.9 Sovradosaggio

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Come per le altre benzodiazepine, una dose eccessiva non dovrebbe presentare rischio per la vita, a meno che non vi sia assunzione concomitante di altri deprimenti del SNC (incluso l’alcool). Nel trattamento del sovradosaggio di qualsiasi farmaco, dovrebbe essere considerata la possibilità che siano state assunte contemporaneamente altre sostanze.

Sintomi

Le benzodiazepine causano comunemente sonnolenza, atassia, disartria e nistagmo. Un sovradosaggio di Diazepam, se assunto da solo, è raramente pericoloso per la vita, ma può portare a areflessia, apnea, ipotensione, depressione cardiorespiratoria e coma. Il coma, se sopravviene, dura solitamente poche ore ma può protrarsi più a lungo ed essere ciclico, soprattutto nei pazienti anziani. Gli effetti depressivi respiratori associati alle benzodiazepine sono più seri nei pazienti con patologie respiratorie.

Le benzodiazepine aumentano gli effetti dell’alcool e degli altri farmaci con attività depressiva sul sistema nervoso centrale.

Trattamento

Monitorare i parametri vitali e definire misure di supporto in relazione allo stato clinico del paziente. In particolare, i pazienti possono richiedere un trattamento sintomatico per gli effetti cardio-respiratori o gli effetti sul sistema nervoso centrale.

In caso di ingestione di più farmaci deve essere presa in considerazione una lavanda gastrica, ma non come misura di routine.

Attenzione speciale dovrebbe essere prestata alle funzioni respiratorie e cardiovascolari nella terapia d’urgenza. In caso di severa depressione del sistema nervoso centrale, prendere in considerazione l’uso di flumazenil, un antagonista delle benzodiazepine. Questo deve essere somministrato solo in condizioni strettamente monitorate. Flumazenil ha un’emivita breve (circa un’ora), quindi i pazienti cui è stato somministrato devono essere monitorati dopo che i suoi effetti si sono esauriti. Flumazenil deve essere usato con estrema cautela in presenza di farmaci che possono abbassare la soglia convulsiva (ad esempio antidepressivi triciclici). Per ulteriori informazioni sull’uso corretto di questo medicinale fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo al flumazenil.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: ansiolitici derivati delle benzodiazepine, codice ATC: N05BA01

Attraverso l’interessamento selettivo di strutture cerebrali ben definite quali il sistema limbico e l’ipotalamo, diazepam determina risoluzione dell’ansia e stabilizzazione neurovegetativa e migliora la disposizione al sonno.

Le benzodiazepine si legano a tali recettori che fanno parte di un complesso sovramolecolare costituito anche dal recettore del GABA che, interagendo con il canale per l’anione cloro, determina i più importanti e diffusi processi di inibizione sinaptica nel S.N.C. Questa interazione fra benzodiazepine e GABA si manifesta come un potenziamento dell’azione inbitoria di questo neurorasmettitore. Da un punto di vista farmacologico ciò si traduce, per il diazepam nei seguenti effetti:

Effetto “anti-conflitto”, “anti-punizione”, “anti-frustrazione”, “disinibizione del comportamento”;

Effetto anticonvulsivante;

Riduzione della veglia e della vigilanza;

Facilitazione del sonno;

Attenuazione delle risposte vegetative ed endocrine, centralmente mediate, ad emozioni e ad eccessivi stimoli afferenti;

Effetto miorilassante centrale;

Potenziamento dell’attività di agenti depressivi centrali;

Amnesia anterograda.

Grazie ad un controllo della reflessività spinale diazepam procura inoltre a dosi adeguate un netto rilassamento della muscolatura scheletrica.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

In seguito a somministrazione i.m. l’assorbimento del diazepam è rapido e completo. Generalmente il tempo di emiassorbimento è di 30 minuti e corrisponde all’inzio dell’azione clinica.

La concentrazione plasmatica di picco viene raggiunta in media una ora e mezzo dopo l’iniezione.

Occorre tuttavia tenere presente che la velocità di assorbimento ed il corrispondente picco plasmatico possono subire delle variazioni in funzione della sede e della profondità della iniezione, della quantità di tessuto adiposo e della possibile precipitazione del farmaco a livello del sito di iniezione.

La disponibilità è compresa tra il 90 e il 100%.

In seguito a somministrazione i.v. il diazepam raggiunge la concentrazione plasmatica di picco nei minuti immediatamente successivi alla iniezione.

Successivamente la caduta dei livelli plasmatici segue due fasi: una fase di distribuzione rapida (da 30 a 60 minuti) in cui le concentrazioni raggiungono dei valori sovrapponibili a quelli ottenuti dopo somministrazione orale, seguita da una fase di eliminazione più lenta.

La somministrazione per via rettale della soluzione iniettabile di diazepam nel bambino e nel lattante è seguita da un assorbimento molto rapido: la concentrazione plasmatica efficace viene infatti raggiunta in meno di 4 minuti.

Legame con le proteine plasmatiche e distribuzione

Il legame con le proteine plasmatiche del diazepam è pari al 98,6%.

In condizioni di steady-state il volume di distribuzione è di circa 55 litri.

Il diazepam, sostanza altamente liposolubile attraversa rapidamente la barriera emato-meningea, la sua concentrazione nel liquor evolve parallelamente a quella della frazione libera plasmatica.

Immediatamente dopo la somministrazione endovenosa di diazepam e per circa un’ora, si osservano sedazione ed amnesia a differenza di quanto si verifica in seguito alla somministrazione di dosi sovrapponibili, ma per via orale.

Tali osservazioni riflettono la rapida distribuzione nel S.N.C. del diazepam somministrato i.v. e la sua successiva ridistribuzione.

Durante questo intervallo di tempo, in seguito alla somministrazione endovenosa le concentrazioni plasmatiche si riducono a circa metà dei valori massimi, mentre in seguito alla somministrazione orale le concentrazioni plasmatiche aumentano in conseguenza dell’assorbimento.

Il diazepam oltrepassa la barriera placentare. È stato inoltre ritrovato nel latte materno.

Metabolismo

Il diazepam viene estesamente metabolizzato nell’organismo e solo lo 0,1% viene escreto come tale nelle urine.

Il metabolismo ossidativo di diazepam, che porta alla formazione di N- dismetildiazepam (nordiazepam), 3-idrossidiazepam (tenazepam) e di oxazepam, è mediato da CYP2C19 e CYP3A, isoenzimi del citocromo P450. Come dimostrato dagli studi in vitro, la reazione di idrossilazione è a carico principalmente dell’isoforma CYP3A mentre la N-dismetilazione è mediata sia da CYP2C19 che da CYP3A. I risultati derivati da studi in vivo su soggetti volontari hanno confermato le osservazioni degli studi in vitro.

Oxazepam e tenazepam sono ulteriormente coniugati con l’acido glucuronico.

Eliminazione

La curva della concentrazione plasmatica nel tempo è bifasica, una fase iniziale rapida ed ampia di distribuzione con una emivita di circa tre ore seguita da una prolungata fase di eliminaizone terminale (emivita 20-50 ore).

L’emivita di eliminazione (t ½ β) del metabolita attivo N-dismetildiazepam arriva fino a 100 ore a seconda dell’età e della funzionalità epatica. Il diazepam ed i suoi metaboliti sono eliminati principalmente nelle urine (circa il 70%) in forma libera o prevalentemente coniugata.

L’eliminazione può essere rallentata nei neonati, negli anziani ed in pazienti con malattie epatiche o renali, per cui è da tener presente che le concentrazioni plasmatiche richiederanno più tempo per raggiungere la situazione di steady state. In condizioni di stato stazionario la clearance plasmatica è di circa 23 ml/min.

L’emivita di eliminazione (β) del diazepam è di circa 32 ore.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Tossicità acuta

Le prove di tossicità acuta hanno dato nelle specie testate valori di DL50 da 720 a 1800 mg/kg dopo somministrazione orale e da 32 a 100 mg/kg se somministrato i.v.

Specie Vie di somministrazione DL50 (mg/kg)
Topoo.s.720
Topoi.v.220
Topos.c.800
Topoi.v.100
Rattop.o.1800
Rattoi.v.32

Tossicità cronica

In prove di tossicità cronica condotte per periodi fino a 88 settimane con dosi elevate (nel cane 10-40 mg/kg/die, nella scimmia 5-40 mg/kg/die, nel ratto 320 mg/kg/die) il diazepam non ha dato luogo a manifestazioni patologiche a carico delle fondamentali funzioni biologiche di organi ed apparati, nè ad alterazioni istologiche.

Carcinogenicità

La potenziale carcinogenicità di dazepam orale è stata studiata in diverse specie di roditori. Un aumento nell’incidenza di tumori epatocellulari si è riscontrata nel topo maschio. Non è stata osservata una crescita significativa nell’incidenza di tumori nel topo femmina, nei ratti, nei criceti o nei gerbilli.

Mutagenicità

Alcuni studi hanno dimostrato una scarsa evidenza di potenziale mutagenico ad alte concentrazioni che sono, comunque, molto al di sopra delle dosi terapeutiche negli esseri umani.

Alterazione della fertilità

Studi di riproduttività nei ratti hanno evidenziato una diminuzione nel numero di gravidanze e nel numero di nati vivi dopo somministrazione di dosi orali di 100 mg/kg/die prima e durante l’accoppiamento e nel corso della gestazione e dell’allattamento.

Teratogenicità

Diazepam è risultato essere teratogeno nel topo a dosaggi di 45-50 mg/kg, 100 mg/kg e 140 mg/kg/die, così come nei criceti a dosaggi di 280 mg/kg. Al contrario, questo medicinale non è stato riscontrato essere teratogeno a 80 e 300 mg/kg/die nei ratti e a 20 e 50 mg/kg/die nei conigli.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Alcool etilico, acido benzoico, sodio benzoato, glicole propilenico, alcool benzilico, acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilità

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In linea di principio Diazepam deve essere iniettato da solo, poichè di solito è difficilmente compatibile con la maggior parte dei medicamenti.

Utilizzo di set di infusione contenenti PVC

L’utilizzo di contenitori o set di infusione contenenti PVC può risultare in una riduzione delle

concentrazioni di diazepam (vedere paragrafo 4.4 – sommìnìstrazìone endovenosa).

06.3 Periodo di validità

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A confezionamento integro: 3 anni.

La data di scadenza indicata si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente

conservato.

La soluzione iniettabile di diazepam resta stabile in soluzione glucosata al 5 o al 10% come pure in soluzione isotonica di cloruro di sodio, se ci si attiene al seguente accorgimento: la soluzione contenuta nelle fiale di diazepam (non più di 4 ml = 2 fiale) va aggiunta rapidamente al volume totale del liquido di perfusione (che non deve essere inferiore a 250 ml) e l’infusione iniziata immediatamente.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Nessuna particolare condizione di conservazione .

Conservare le fiale nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla

luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Fiala di vetro ambrato, neutro.

Confezioni da 3 fiale, 10 fiale, 50 fiale, 100 fiale.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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La fiala si spezza lungo la linea marcata sul collo senza bisogno di limetta.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità

alla normativa locale vigente.

Smaltimento dei farmaci scaduti/inutilizzati. Il rilascio di farmaci nell’ambiente deve essere ridotto al minimo. I medicinali non devono essere gettati nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Usare sistemi di raccolta appositi, se disponibili.

Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Hospira Italia S.r.l., Via Orazio, 20/22 – 80122 Napoli

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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A.I.C. n. 030056016 – Confezione da 3 fiale

A.I.C. n. 030056028 – Confezione da 10 fiale

A.I.C. n. 030056030 – Confezione da 50 fiale

A.I.C. n. 030056042 – Confezione da 100 fiale

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: dicembre 1993 Data del rinnovo più recente: giugno 2008

10.0 Data di revisione del testo

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07/10/2014

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Diazepam pfizer – 10 F 10 mg/2 ml (Diazepam)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: N05BA01 AIC: 030056028 Prezzo: 13,33 Ditta: Pfizer Italia Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983