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Fluvastatina Act: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Fluvastatina Act

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Fluvastatina Act: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Fluvastatina Act: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Fluvastatina Actavis 80 mg compresse a rilascio prolungato

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa a rilascio prolungato di Fluvastatina Actavis contiene 84.48 mg di fluvastatina sodica pari a 80mg di fluvastatina acido libero

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa a rilascio prolungato.

Compressa di colore giallo, rotonda, biconvessa.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

Dislipidemia

Trattamento, in aggiunta alla dieta, dell’ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia di tipo misto

in adulti quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (come per es. esercizio

fisico, riduzione di peso) non è adeguata.

Prevenzione secondaria della cardiopatia coronarica

Prevenzione secondaria di eventi cardiaci maggiori in adulti con cardiopatia coronaria dopo interventi

coronarici percutanei (vedere paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Adulti

Dislipidemia

Prima di iniziare il trattamento con Fluvastatina Actavis, i pazienti devono seguire una dieta

ipocolesterolemizzante standard che deve essere continuata durante il trattamento. Le dosi iniziali e di mantenimento devono essere personalizzate a seconda dei livelli basali di C-LDL

e del traguardo terapeutico che si intende raggiungere.

L’intervallo di dose raccomandato è 20-80 mg/die. Per i pazienti che necessitano di una riduzione del

C-LDL < 25%, può essere usata una dose iniziale di 20 mg somministrata alla sera. Per i pazienti

che necessitano di una riduzione del C-LDL ≥ 25%, la dose iniziale raccomandata è 40 mg di sera

capsula alla sera. La dose giornaliera può essere sovratitolata a 80 mg, somministrata come dose singola (una compressa di Fluvastatina Actavis) in qualsiasi momento della giornata oppure 40 mg di fluvastatina presa due volte al giorno (una al mattino e l’altra alla sera).

Fluvastatina Actavis è disponibile come compresse a rilascio prolungato di 80 mg. Per dosi di 20mg e 40mg, altre specialità medicinali a base di fluvastatina devono essere usate

Il massimo effetto ipolipemizzante con la dose assunta è raggiunto entro 4 settimane.

Aggiustamenti

del dosaggio devono essere effettuati ad intervalli di 4 settimane o più.

Prevenzione secondaria della cardiopatia coronarica

Nei pazienti con cardiopatia coronarica dopo intervento coronarico percutaneo, la dose giornaliera

appropriata è di 80 mg.

Fluvastatina Actavis è efficace in monoterapia. Quando Fluvastatina Actavis è utilizzato in associazione con colestiramina o altre resine, deve essere somministrato almeno 4 ore dopo l’assunzione della resina per evitare un’importante interazione data dal legame del farmaco alla resina. Nei casi in cui è necessaria la

somministrazione concomitante con un fibrato o niacina, si deve valutare attentamente il beneficio e il

rischio del trattamento concomitante (per l’uso con fibrati o niacina vedere paragrafo 4.5).

Popolazione pediatrica

Bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote

Prima di iniziare il trattamento con Fluvastatina Actavis in bambini e adolescenti di età uguale o

superiore a 9 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, il paziente deve seguire una dieta

ipocolesterolemizzante standard e continuarla durante il trattamento.

La dose iniziale raccomandata è 20 mg di fluvastatina. Gli aggiustamenti del dosaggio, devono

essere effettuati ad intervalli di 6 settimane. Le dosi devono essere personalizzate a seconda dei livelli

basali di C-LDL e del traguardo terapeutico raccomandato che si intende raggiungere.

La massima

dose giornaliera è 80 mg sia come 40 mg di fluvastatina due volte al giorno oppure come una compressa di Fluvastatina Actavis 80 mg compresse a rilascio prolungato una volta al giorno.

Fluvastatina Actavis è disponibile come compresse a rilascio prolungato di 80 mg. Per dosi di 20mg e 40mg, altre specialità medicinali a base di fluvastatina devono essere usate

Nei bambini e negli adolescenti non è stato studiato l’uso di fluvastatina in associazione con acido

nicotinico, colestiramina o fibrati.

Fluvastatina Actavis è stato studiato solo in bambini di età uguale o superiore a 9 anni con

ipercolesterolemia familiare eterozigote.

Compromissione renale

Fluvastatina Actavis è eliminato dal fegato, con una frazione escreta nelle urine inferiore al 6% della

dose somministrata. Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a grave la farmacocinetica di

fluvastatina rimane immodificata. Pertanto in questi pazienti non sono necessari aggiustamenti della

dose, tuttavia, a causa di esperienza limitata con dosi > 40 mg/die, in caso di grave insufficienza renale

(CLCr <0,5 ml/sec o 30 ml/min) queste dosi devono essere somministrate con cautela.

Compromissione epatica

Fluvastatina Actavis è controindicato in pazienti con malattia epatica in fase attiva o in presenza di

innalzamenti persistenti, di natura non accertata, delle transaminasi sieriche (vedere paragrafì 4.3, 4.4

e 5.2).

Anziani

In questa popolazione non sono necessari aggiustamenti posologici in funzione dell’età.

Modalità di somministrazione

Fluvastatina Actavis possono essere assunte con o senza cibo e devono essere deglutite intere con un bicchiere d’acqua.

04.3 Controindicazioni

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Fluvastatina Actavis è controindicato:

in pazienti con accertata ipersensibilità alla fluvastatina o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

in pazienti con malattia epatica in fase attiva o in presenza di innalzamenti persistenti, di natura

non accertata, delle transaminasi sieriche (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 4.8).

durante la gravidanza e l’allattamento (vedere paragrafo 4.6).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Funzionalità epatica

Come per altri farmaci ipolipemizzanti, è raccomandata in tutti i pazienti l’esecuzione di prove di

funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento ed alla 12 settimana dall’inizio del trattamento o

in caso di aumento del dosaggio ed in seguito periodicamente. Se si dovesse verificare un aumento

dell’aspartato aminotransferasi o dell’alanina aminotransferasi, eccedente 3 volte il limite superiore al

normale e persistente, la terapia deve essere sospesa. Molto raramente sono stati osservati casi di

epatite, presumibilmente legati al farmaco, che si sono risolti con la sospensione del trattamento.

Si deve prestare cautela quando Fluvastatina Actavis è somministrato a pazienti con storia di malattia

epatica o che assumono quantità ragguardevoli di alcool.

Apparato muscolo-scheletrico

Raramente è stata riportata miopatia con fluvastatina. Sono stati riportati molto raramente miosite e

rabdomiolisi. In pazienti con mialgia diffusa di origine non accertata, dolorabilità muscolare o

debolezza muscolare, e/o marcato innalzamento dei valori di creatin chinasi (CK), si deve considerare

la possibilità di miopatia, miosite o rabdomiolisi. I pazienti devono pertanto essere avvisati di

segnalare immediatamente la comparsa di dolori muscolari non altrimenti spiegabili, dolorabilità

muscolare o debolezza muscolare, specialmente se tali sintomi si accompagnano a malessere o febbre.

Determinazione della creatin chinasi

Attualmente non c’è evidenza sulla necessità di monitorare routinariamente i livelli plasmatici totali

di CK o di altri enzimi muscolari in pazienti asintomatici in trattamento con statine. In caso di

necessità, la determinazione dei livelli di CK non deve essere effettuata dopo una pesante attività

fisica o in presenza di cause alternative che possano plausibilmente incrementare i livelli di CK,

poichè tali situazioni rendono difficile l’interpretazione dei risultati.

Prima del trattamento

Come per tutte le statine, il medico deve prescrivere la fluvastatina con cautela in pazienti con fattori

predisponenti la rabdomiolisi e le sue complicanze. I livelli di creatin chinasi devono essere

determinati prima di iniziare il trattamento nelle seguenti situazioni:

Compromissione renale.

Ipotiroidismo.

Storia personale o familiare di disordini muscolari ereditari.

Precedente storia di tossicità muscolare legata a terapia con una statina o con fibrati.

Abuso di alcool.

Negli anziani (età > 70 anni), si deve considerare la necessità di tale determinazione, in

presenza di altri fattori predisponenti la rabdomiolisi.

In tali situazioni si deve valutare se procedere col trattamento in funzione del possibile beneficio e si

raccomanda il monitoraggio clinico. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (> 5x

LSN), questi devono essere nuovamente determinati dopo 5-7 giorni per confermare i risultati. Se i

livelli basali di CK rimangono ancora significativamente elevati (> 5x LSN), il trattamento non deve

essere iniziato.

Durante il trattamento

Se dovessero verificarsi sintomi muscolari come dolore, debolezza o crampi nei pazienti in

trattamento con fluvastatina, bisogna determinare i valori di CK. Se i valori trovati sono

significativamente elevati (> 5x LSN), il trattamento deve essere interrotto.

Se i sintomi muscolari sono gravi e causano un disagio giornaliero, si deve valutare l’opportunità di

interrompere il trattamento anche se i livelli di CK sono ≤ 5x LSN.

Se i sintomi muscolari dovessero risolversi ed i livelli di CK ritornare nella norma, si può valutare

l’opportunità di riprendere nuovamente il trattamento con fluvastatina o un’altra statina al dosaggio

più basso e sotto stretto monitoraggio.

Si è osservato che il rischio di miopatia è maggiore in pazienti in trattamento con farmaci

immunosoppressori (inclusa la ciclosporina), fibrati, acido nicotinico o eritromicina in associazione

con altri inibitori dell’enzima HMG-CoA reduttasi. Sono stati riportati casi isolati di miopatia nel

corso della commercializzazione di fluvastatina quando somministrata in associazione con

ciclosporina o colchicina. Fluvastatina Actavis deve essere utilizzato con cautela in pazienti in

trattamento concomitante con tali medicinali (vedere paragrafo 4.5).

Polmonite interstiziale

Con alcune statine, in particolare con la terapia a lungo termine, sono stati riportati casi eccezionali di

polmonite interstiziale (vedere paragrafo 4.8). I sintomi che si presentano possono includere dispnea,

tosse non produttiva e deterioramento dello stato generale di salute (stanchezza, perdita di peso e

febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una polmonite interstiziale, la terapia con la

statina deve essere interrotta.

Diabete Mellito

Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento.

I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5.6- 6.9 mmol/L, BMI>30 Kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee-guida nazionali.

Popolazione pediatrica

Bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote

Non sono state studiate l’efficacia e la sicurezza per periodi di trattamento di durata superiore a due

anni in pazienti di età < 18 anni. Non sono disponibili dati sullo sviluppo fisico, intellettuale e

sessuale in corso di trattamento prolungato. Non è stata stabilita l’efficacia a lungo termine della

terapia con Fluvastatina Actavis durante l’infanzia nel ridurre la morbidità e mortalità in età adulta.

(vedere paragrafo 5.1).

Fluvastatina è stata studiata solo in bambini di età uguale o superiore a 9 anni con ipercolesterolemia

familiare eterozigote (per dettagli vedere paragrafo 5.1). Nei bambini in età prepubere, prima di

iniziare il trattamento devono essere attentamente valutati i potenziali rischi ed i benefici in quanto

l’esperienza in questo gruppo di pazienti è molto limitata.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

Non sono disponibili dati sull’uso della fluvastatina in pazienti con una patologia molto rara nota

come ipercolesterolemia familiare omozigote.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Fibrati e niacina

L’assunzione concomitante di fluvastatina e bezafibrato, gemfibrozil, ciprofibrato o niacina (acido

nicotinico) non ha un effetto clinicamente rilevante sulla biodisponibilità della fluvastatina o

dell’altro agente ipolipemizzante. Poiché si è osservato un rischio maggiore di miopatia e/o

rabdomiolisi in pazienti in trattamento con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi in associazione a una

qualsiasi di queste molecole, il beneficio e il rischio del trattamento concomitante deve essere valutato

attentamente e queste associazioni devono essere utilizzate solo con cautela (vedere paragrafo 4.4).

Colchicina

Con la somministrazione concomitante di colchicina sono stati riportati in casi isolati miotossicità,

compresi dolore e debolezza muscolare e rabdomiolisi. Il beneficio e il rischio del trattamento

concomitante deve essere valutato attentamente e queste associazioni devono essere utilizzate solo

con cautela (vedere paragrafo 4.4).

Ciclosporina

Studi in pazienti sottoposti a trapianto renale indicano che la biodisponibilità della fluvastatina (fino a

40 mg/die) non viene aumentata in modo clinicamente significativo in pazienti in terapia stabilizzata

con ciclosporina. I risultati ottenuti da un altro studio clinico in cui 80 mg di fluvastatina compresse a rilascio prolungato veniva somministrato a pazienti sottoposti a trapianto di rene in terapia stabile con

ciclosporina, dimostrano che l’esposizione a fluvastatina (AUC) e la concentrazione massima (Cmax)

venivano aumentate di 2 volte rispetto ai valori ottenuti su soggetti sani. Sebbene questi aumenti dei

livelli di fluvastatina non fossero clinicamente significativi, si raccomanda cautela nell’utilizzo di tale

associazione. Quando associata a ciclosporina, la dose iniziale e di mantenimento di fluvastatina deve

essere la più bassa possibile.

Sia 40 mg di fluvastatina capsuel sia 80 mg di fluvastatina compresse a rilascio prolungato non

hanno avuto alcun effetto sulla biodisponibilità della ciclosporina in caso di somministrazione

concomitante.

Warfarin e altri derivati cumarinici

Nei volontari sani, la somministrazione di fluvastatina e di warfarin (dose singola) non ha influenzato

negativamente i livelli plasmatici di warfarin ed il tempo di protrombina, in confronto alla

somministrazione di warfarin da solo.

Tuttavia, sono stati riportati molto raramente casi isolati di episodi di sanguinamento e/o incrementi

del tempo di protrombina, in pazienti in trattamento contemporaneo con fluvastatina e warfarin o altri

derivati cumarinici. Nei pazienti in trattamento con warfarin o altri derivati cumarinici, si raccomanda

di monitorare il tempo di protrombina quando si inizia, si interrompe il trattamento con fluvastatina o

quando se ne varia il dosaggio.

Rifampicina

La somministrazione di fluvastatina a volontari sani, pretrattati con rifampicina (rifampin), ha

comportato una riduzione della biodisponibilità della fluvastatina di circa il 50%.

Sebbene

attualmente non esistano evidenze cliniche che supportino un’alterazione dell’efficacia ipolipemizzante della fluvastatina nei pazienti sottoposti a terapia protratta con rifampicina (per es.

nella terapia della tubercolosi) può essere giustificato un adeguato aggiustamento della dose di

fluvastatina, per assicurare una soddisfacente riduzione dei livelli lipidici.

Antidiabetici orali

Per i pazienti in terapia con sulfaniluree per via orale (glibenclamide (gliburide), tolbutamide) per il

trattamento del diabete mellito (tipo 2) non insulino-dipendente (NIDDM), l’aggiunta di fluvastatina

non ha indotto variazioni clinicamente significative del controllo glicemico. In pazienti con NIDDM

trattati con glibenclamide (n=32), la somministrazione di fluvastatina (40 mg due volte al giorno per

14 giorni) ha aumentato la Cmax media, l’AUC ed il t1/2 della glibenclamide di circa il 50%, 69% e

121% rispettivamente. La glibenclamide (da 5 a 20 mg al giorno) ha aumentato la Cmax media e l’AUC

della fluvastatina rispettivamente del 44% e del 51%.In questo studio non si sono verificate modifiche

dei livelli di glucosio, insulina e C-peptide. Tuttavia i pazienti in terapia concomitante con

glibenclamide (gliburide) e fluvastatina devono continuare ad essere adeguatamente monitorati

quando la dose di fluvastatina viene aumentata a 80 mg al giorno.

Sequestranti degli acidi biliari

La fluvastatina deve essere assunta almeno 4 ore dopo l’assunzione della resina (per es. colestiramina)

per evitare un’interazione significativa dovuta al legame del farmaco con la resina.

Fluconazolo

La somministrazione di fluvastatina a volontari sani pretrattati con fluconazolo (inibitore del CYP

2C9) ha comportato un aumento dell’esposizione a fluvastatina e della concentrazione di picco di

fluvastatina di circa l’84% e del 44%. Sebbene non vi siano evidenze cliniche che il profilo di

sicurezza di fluvastatina sia stato alterato in pazienti pretrattati con fluconazolo per 4 giorni, si deve

prestare cautela quando fluvastatina viene somministrata in associazione con fluconazolo.

Antagonisti dei recettori H2 per l’istamina ed inibitori della pompa protonica

L’assunzione concomitante di fluvastatina e cimetidina, ranitidina o omeprazolo comporta un aumento

della biodisponibilità della fluvastatina, che tuttavia non è di rilevanza clinica.

Fenitoina

L’entità complessiva delle variazioni dei valori farmacocinetici della fenitoina durante la

somministrazione contemporanea con fluvastatina è relativamente modesta e clinicamente non

significativa. Di conseguenza è sufficiente il monitoraggio routinario dei livelli plasmatici di fenitoina

durante la somministrazione contemporanea con fluvastatina.

Farmaci cardiovascolari

Quando la fluvastatina è somministrata in concomitanza con propranololo, digossina, losartan o

amlodipina non si verificano interazioni farmacocinetiche clinicamente significative. In base ai dati di

farmacocinetica non sono richiesti controlli o aggiustamenti della dose quando la fluvastatina è

somministrata contemporaneamente a questi farmaci.

Itraconazolo e eritromicina

L’assunzione concomitante di fluvastatina con itraconazolo ed eritromicina, potenti inibitori del

citocromo P450 (CYP) 3A4, ha effetti minimi sulla biodisponibilità della fluvastatina. In base al

coinvolgimento minimo di questo enzima nel metabolismo della fluvastatina, è improbabile che altri

inibitori del CYP 3A4 (per es. ketoconazolo, ciclosporina) influenzino la biodisponibilità della

fluvastatina.

Succo di pompelmo

In base all’assenza di interazioni di fluvastatina con altri substrati del CYP3A4, non sono attese

interazioni con il succo di pompelmo.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Gravidanza

Non vi sono dati sufficienti sull’uso di fluvastatina durante la gravidanza.

Poichè gli inibitori della HMG-CoA reduttasi diminuiscono la sintesi del colesterolo e probabilmente

quella di altre sostanze biologicamente attive derivate dal colesterolo, essi potrebbero causare danni al

feto quando somministrati a donne in gravidanza. Pertanto Fluvastatina Actavis è controindicata durante

la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante l’assunzione di

fluvastatina .

Qualora, nel corso della terapia con Fluvastatina Actavis, venga accertato uno stato di gravidanza, la

terapia deve essere interrotta.

Allattamento

Sulla base dei dati preclinici, ci si attende che la fluvastatina sia escreta nel latte umano. Non vi sono

sufficienti informazioni sugli effetti di fluvastatina su neonati/bambini.

Fluvastatina Actavis è controindicata nelle donne che allattano.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Le reazioni avverse più comunemente segnalate sono lievi sintomi gastrointestinali, insonnia e cefalea.

Le reazioni avverse (Tabella 1) sono suddivise in base alla frequenza, le più frequenti per prime,

utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100,

<1/10); non comune

(≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), includendo casi isolati.

All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità

decrescente.

Tabella 1 Reazioni averse

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto raro: Trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario Molto raro: Reazione anafilattica Disturbi psichiatrici

Comune: Insonnia

Patologie del sistema nervoso

Comune: Cefalea

Molto raro: Parestesia, disestesia, ipoestesia anche note per essere associate a sottostanti disordini lipidici

Patologie vascolari

Molto raro: Vasculite

Patologie gastrointestinali

Comune: Dispepsia, dolore addominale, nausea Molto raro: Pancreatite

Patologie epatobiliari

Molto raro: Epatite

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: Reazioni di ipersensibilità quali rash, orticaria

Molto raro: Altre reazioni cutanee (ad es. eczema, dermatite, esantema bolloso), edema del volto, angioedema

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: Mialgia, debolezza muscolare, miopatia

Molto raro: Rabdomiolisi, miosite, reazioni lupus eritematoso simili

Effetti di classe

I seguenti eventi avversi sono stati riportati con alcune statine:

Disturbi del sonno, compresi insonnia e incubi

Perdita della memoria

Disfunzione sessuale

Depressione

Casi eccezionali di polmonite interstiziale, specialmente con la terapia a lungo termine (vedere

paragrafo 4.4)

Diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5.6 mmol/L, BMI> 30 Kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione).

Popolazione pediatrica

Bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote

Il profilo di sicurezza di fluvastatina in bambini ed adolescenti con ipercolesterolemia familiare

eterozigote valutato in due studi clinici non comparativi, in aperto, condotti su 114 pazienti di età

compresa da 9 a 17 anni, è risultato simile a quello osservato nei pazienti adulti. In entrambi gli studi

clinici non sono stati osservati effetti sulla crescita e sullo sviluppo sessuale. La capacità degli studi di

individuare un qualsiasi effetto del trattamento in questo ambito è stata tuttavia scarsa.

Evidenze di laboratorio

Alterazioni biochimiche della funzionalità epatica sono state associate al trattamento con inibitori

dell’HMG-CoA reduttasi e con altri ipolipemizzanti. Sulla base di analisi raggruppate di studi clinici

controllati, aumenti confermati dei livelli di alanina aminotransferasi o aspartato aminotranferasi

superiori a 3 volte il limite superiore alla norma si sono manifestati nello 0,2% con capsule di fluvastatina

20 mg/die, tra 1,5% a 1,8% con capsule di fluvastatina 40 mg/die, nell’1,9% con compresse a rilascio prolungato di fluvastatina 80 mg/die e tra 2,7% a 4,9% con capsule di fluvastatina 40 mg due volte al giorno. La maggioranza dei pazienti con queste evidenze biochimiche anormali era asintomatica.Marcati incrementi dei livelli di

CK a più di 5x LSN si sono manifestati in un numero molto piccolo di pazienti (da 0,3 a 1,0%).

04.9 Sovradosaggio

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Ad oggi c’è un’esperienza limitata con il sovradosaggio di fluvastatina. Non esiste uno specifico

trattamento per il sovradosaggio di fluvastatina. In caso di sovradosaggio, il paziente deve

essere trattato sintomaticamente e devono essere istituite le misure necessarie di supporto. Devono

essere monitorati i test di funzionalità epatica e i livelli sierici di CK.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: inibitori della HMG-CoA reduttasi, codice ATC: C10A A04

La fluvastatina, un’agente ipolipemizzante di completa sintesi chimica, è un inibitore competitivo

della HMG-CoA reduttasi, responsabile della conversione di HMG-CoA a mevalonato, un precursore

degli steroli, incluso il colesterolo. La fluvastatina esercita il suo principale effetto a livello epatico ed

è principalmente un racemo di due eritro-enantiomeri, uno dei quali è responsabile dell’attività

farmacologica. L’inibizione della biosintesi del colesterolo riduce il colesterolo negli epatociti, il che

stimola la sintesi dei recettori per le LDL e di conseguenza incrementa la captazione delle LDL stesse.

Il risultato finale di questi meccanismi è una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di

colesterolo.

La fluvastatina riduce i livelli di C-totale, C-LDL, Apo B e trigliceridi ed aumenta i livelli di C-HDL

in pazienti con ipercolesterolemia e dislipidemia di tipo misto.

In 12 studi controllati verso placebo condotti in pazienti con iperlipoproteinemia di Tipo IIa o IIb,

la fluvastatina è stato somministrata da solo a 1.621 pazienti con dosaggi giornalieri di 20 mg, 40 mg e 80 mg (40 mg due volte al giorno) per almeno 6 settimane.

Nell’analisi alla settimana 24, i dosaggi

giornalieri di 20 mg, 40 mg e 80 mg hanno portato a riduzioni dose-correlate del C- totale, C-LDL,

Apo B e dei trigliceridi e incrementi del C-HDL (vedere Tabella 2).

La fluvastatina è stato somministrato a più di 800 pazienti nell’ambito di tre studi registrativi con durata

del trattamento con il farmaco attivo di 24 settimane ed è stato confrontato con 40 mg di fluvastatina una o

due volte al giorno. Somministrato in singola dose giornaliera di 80 mg, la fluvastatina ha ridotto

significativamente il C-totale, C-LDL, trigliceridi (TG) e Apo B (vedere Tabella 2).

La risposta terapeutica è chiaramente dimostrata entro due settimane e una risposta massima è

raggiunta entro quattro settimane. Dopo quattro settimane di terapia, la riduzione media del C-LDL è

stata del 38% e alla settimana 24 (endpoint) la riduzione media del C-LDL è stata del 35%. Sono stati

osservati anche incrementi significativi del C-HDL.

Tabella 2 Modifica percentuale media dei parametri lipidici alla settimana 24 rispetto al

Basale. Studi controllati verso placebo (fluvastatina) e studi controllati verso attivo (fluvastatina compresse a rilascio prolungato)

C-Totale TG C-LDL Apo B C-HDL

C-Totale TG C-LDL Apo B C-HDL
Dosaggio N % Δ N % Δ N % Δ N % Δ N % Δ
Tutti i pazienti
Fluvastatina 20 mg¹747-17747-12747-22114-19747+3
Fluvastatina 40 mg1748-19748-14748-25125-18748+4
Fluvastatina 40 mg due volte al giorno¹257-27257-18257-36232-28257+6
Fluvastatina 80 mg compressa a rilascio prolungato²750-25750-19748-35745-27750+7
TG al basale ≥ 200 mg/dl
Fluvastatina 20 mg¹148-16148-17148-2223-19148+6
Fluvastatina 40 mg¹179-18179-20179-2447-18179+7
Fluvastatina 40 mg due volte al giorno¹76-2776-2376-3569-2876+9
Fluvastatina 80 mg compressa a rilascio prolungato²239-25239-25237-33235-27239+11

1Dati per fluvastatina da 12 studi controllati verso placebo

2

Dati per fluvastatina compressa da 80 mg da tre studi controllati della durata di 24 settimane

Nello studio LCAS (Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study), l’effetto della fluvastatina

sull’aterosclerosi coronarica è stato valutato mediante angiografia coronarica quantitativa in pazienti

di sesso maschile e femminile (da 35 a 75 anni) con malattia coronaria e livelli basali di C-LDL da 3,0

a 4,9 mmol/l (da 115 a 190 mg/dl). In questo studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato,

429 pazienti sono stati trattati con fluvastatina 40 mg/die o con placebo. Gli angiogrammi coronarici

quantitativi sono stati valutati al basale e dopo 2,5 anni di trattamento e su 429 pazienti ne sono stati

valutati 340. Il trattamento con fluvastatina ha rallentato la progressione delle lesioni aterosclerotiche

coronariche di 0,072 mm (intervalli di confidenza del 95% per la differenza di trattamento da −0,1222

a −0,022 mm) durante i 2,5 anni, misurata come modifica del diametro minimo del lume interno

(fluvastatina −0,028 mm vs placebo −0,100 mm). Non è stata dimostrata alcuna correlazione diretta

tra le evidenze angiografiche e il rischio di eventi cardiovascolari.

Nello studio LIPS (Lescol Intervention Prevention Study), l’effetto della fluvastatina sugli eventi

cardiaci maggiori (MACE; cioè morte cardiaca, infarto del miocardio non fatale e rivascolarizzazione

coronarica) è stato valutato in pazienti con cardiopatia coronaria che erano già stati sottoposti con

successo ad un primo intervento coronario percutaneo. Lo studio comprendeva pazienti maschi e

femmine (da 18 a 80 anni) e con livelli basali di C-totale compresi tra 3,5 e 7,0 mmol/l (da 135 a

270 mg/dl).

In questo studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo, la fluvastatina (n=844),

somministrata a 80 mg al giorno per 4 anni, ha significativamente ridotto il rischio del primo MACE

del 22% (p = 0,013) in confronto al placebo (n=833). L’endpoint primario MACE si è verificato nel

21,4% dei pazienti trattati con fluvastatina rispetto al 26,7% dei pazienti trattati con placebo

(differenza in rischio assoluto: 5,2%; 95% IC: 1,1 a 9,3). Tali effetti benefici sono stati particolarmente evidenti in pazienti con diabete mellito e in pazienti con malattia multivasale.

Popolazione pediatrica

Bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote

La sicurezza e l’efficacia di fluvastatina e fluvastatina in compresse a rilascio prolungato in bambini e adolescenti di età compresa tra 9 e 16 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è stata valutata in 2 studi clinici non controllati, in aperto della durata di 2 anni. Sono stati trattati con fluvastatina 114 pazienti (66 ragazzi e 48 ragazze) ai quali è stato somministrata fluvastatina (da 20 mg/die a 40 mg due volte al giorno) o fluvastatina 80 mg compresse a rilascio prolungato una volta al giorno, con un regime di titolazione della dose basatosi sui valori di C-LDL.

Nel primo studio sono stati arruolati 29 maschi in età prepubere, di età compresa tra 9 e 12 anni, che

avevano un livello di C-LDL> 90°percentile in base all’età ed un genitore con ipercolesterolemia

primaria e storia familiare di cardiopatia ischemica precoce o xantomi tendinei. La media basale di CLDL

era 226 mg/dl, equivalente a 5,8 mmol/l (intervallo: 137-354 mg/dl, equivalente a 3,6-9,2 mmol/l). Tutti i pazienti avevano iniziato con capsule di fluvastatina da 20 mg

una volta al giorno, con aggiustamenti della dose ogni 6 settimane a 40 mg al giorno e quindi a 80 mg al giorno (40 mg due

volte al giorno) con l’obiettivo di raggiungere un valore di C-LDL compreso tra 96,7 e 123,7 mg/dl

(da 2,5 mmol/l a 3,2 mmol/l).

Nel secondo studio sono stati arruolati 85 pazienti maschi e femmine, di età compresa tra 10 e

16 anni, con C-LDL > 190 mg/dl (equivalente a 4,9 mmol/l) o C-LDL > 160 mg/dl (equivalente a

4,1 mmol/l) ed uno o più fattori di rischio di cardiopatia coronarica, o C-LDL > 160 mg/dl

(equivalente a 4,1 mmol/l) ed un accertato difetto del recettore LDL. La media basale di C-LDL era

225 mg/dl equivalente a 5,8 mmol/l (intervallo: 148-343 mg/dl equivalente a 3,8-8,9 mmol/l). Tutti i

pazienti avevano iniziato con capsule di fluvastatina 20 mg una volta al giorno, con aggiustamenti della dose

ogni 6 settimane a 40 mg al giorno e quindi a 80 mg al giorno (compressa a rilascio prolungato da 80 mg di fluvastatina) con l’obiettivo di raggiungere un valore di C-LDL

< 130 mg/dl (3,4 mmol/l). 70 pazienti erano in età puberale o postpuberale (n=69 valutati per l’efficacia).

Nel primo studio (in ragazzi prepuberi), dosi giornaliere di fluvastatina comprese tra 20 e 80 mg avevano

diminuito i livelli plasmatici di C-totale e di C-LDL rispettivamente del 21% e del 27%.

Il valore

medio raggiunto di C-LDL è stato 161 mg/dl, equivalente a 4,2 mmol/l (intervallo: 74- 336 mg/dl,

equivalente a 1,9-8,7 mmol/l). Nel secondo studio (in ragazze e ragazzi in età puberale o

postpuberale), dosi giornaliere di fluvastatina comprese tra 20 e 80 mg avevano diminuito i livelli

plasmatici di C-totale e di C-LDL rispettivamente del 22% e 28%. Il valore medio raggiunto di C-LDL

è stato 159 mg/dl equivalente a 4,1 mmol/l (intervallo: 90-295 mg/dl equivalente a 2,3-7,6 mmol/l).

In entrambi gli studi, la maggioranza dei pazienti (83% nel primo studio e 89% nel secondo studio)

sono stati titolati alla dose massima giornaliera di 80 mg. All’endpoint dello studio, dal 26 al 30% dei

pazienti di entrambi gli studi avevano raggiunto l’obiettivo prefissato di valori di C-LDL

< 130 mg/dl

(3,4 mmol/l)

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

La fluvastatina è assorbita rapidamente e completamente (98%) dopo somministrazione orale di una

soluzione a volontari a digiuno. Dopo somministrazione orale di Fluvastatina 80mg compresse a rilascio prolungato, la velocità di assorbimento della fluvastatina è del 60% circa inferiore in confronto alle capsule, mentre il tempo di residenza medio della fluvastatina è aumentato di circa 4 ore. A stomaco pieno, la velocità di assorbimento della sostanza è ridotta.

Distribuzione

La fluvastatina esercita il suo principale effetto a livello del fegato che è anche il principale organo

per il suo metabolismo. La biodisponibilità assoluta, valutata dalle concentrazioni ematiche

sistemiche, è del 24%. Il volume apparente di distribuzione (Vz/f) è di 330 litri. Più del 98% del

farmaco in circolo è legato alle proteine plasmatiche e questo legame non è influenzato né dalle

concentrazioni di fluvastatina, né da quelle di warfarin, acido salicilico o gliburide.

Biotrasformazione

La fluvastatina è metabolizzata prevalentemente nel fegato. I principali componenti circolanti nel

sangue sono la fluvastatina ed il metabolita acido N-desisopropil-propionico, farmacologicamente

inattivo. I metaboliti idrossilati presentano attività farmacologica, ma non sono presenti nel circolo

sistemico. Le vie di biotrasformazione della fluvastatina sono multiple e coinvolgono differenti

citocromi P450 (CYP450), pertanto il metabolismo della fluvastatina è relativamente insensibile

all’inibizione del CYP450.

Nonostante l’esistenza di una potenziale interazione competitiva tra la fluvastatina ed i substrati del

CYP2C9, come diclofenac, fenitoina, tolbutamide e warfarin, i dati clinici indicano che questa

interazione è improbabile.

Eliminazione

Dopo somministrazione di 3H-fluvastatina a volontari sani, l’escrezione della radioattività è di circa il

6% nelle urine e del 93% nelle feci e la fluvastatina rappresenta meno del 2% della radioattività totale

escreta. La clearance plasmatica della fluvastatina (CL/f) nell’uomo è di 1,8 ± 0,8 l/min. Le

concentrazioni plasmatiche in condizioni di "steady state" non evidenziano fenomeni di accumulo di

fluvastatina a seguito della sommistrazione di 80 mg al giorno. Dopo somministrazione orale di fluvastatina da 40 mg, l’emivita terminale di fluvastatina è di 2,3  0,9 ore.

Caratteristiche dei pazienti

Nella popolazione generale le concentrazioni plasmatiche di fluvastatina non variano a seconda

dell’età né del sesso. Tuttavia, nelle donne e negli anziani si è osservata una maggiore risposta al

trattamento. Poiché la fluvastatina è eliminata principalmente per via biliare ed è soggetta ad un

significativo metabolismo pre-sistemico, esiste la possibilità di un accumulo di farmaco in pazienti

con insufficienza epatica (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).

Bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei bambini

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Gli studi convenzionali, compresi studi di safety pharmacology, genotossicità, tossicità a dosi

ripetute, carcinogenicità e tossicità della riproduzione non indicano altri rischi per il paziente se non

quelli previsti a causa del meccanismo d’azione farmacologico. Negli studi di tossicità sono state

rilevate diverse alterazioni, comuni agli inibitori dell’enzima HMG-CoA reduttasi. Sulla base delle

osservazioni cliniche, sono già raccomandati esami di funzionalità epatica. (vedere paragrafo 4.4).

L’ulteriore tossicità osservata nell’animale era non rilevante per l’uso nell’uomo o si manifestava a

livelli di esposizione sufficientemente in eccesso rispetto all’esposizione massima nell’uomo,

indicando scarsa rilevanza per l’uso clinico. Malgrado le considerazioni teoriche sul ruolo del

colesterolo sullo sviluppo embriofetale, gli studi nell’animale non hanno suggerito un potenziale

embriotossico e teratogeno di fluvastatina.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Interno della compressa: Povidone

Cellulosa microcristallina Idrossietil cellulosa Mannitolo

Magnesio stearato

Rivestimento: Ipromellosa 50

Macrogol 6000

Ferro ossido giallo (E172) Titanio diossido (E171)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente

06.3 Periodo di validità

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2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservare a temperatura superiore ai 30°C

Blister: Tenere il blister nella scatola per proteggerlo dalla luce

Flacone di vetro e flacone in HDPE: Tenere il contenitore ben chiuso per proteggerlo dall’umidità e dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister (OPA/Alu/PVC-Alu). Confezioni da 10, 20, 28, 30, 50, 60, 98 e 100 compresse a rilascio prolungato.

Flacone in HDPE con dessiccante e tappo a scatto (LDPE) con un evidente anello di manomissione. I dessiccanti sono contenitori di plastica in HDPE riempiti con gel di silice attivato. Confezioni da 250 compresse a rilascio prolungato.

Contenitore di vetro, rotondo, marrone chiuso con tappo di plastica (HDPE) a vite con sigillo. I dessiccanti sono contenitori di plastica in HDPE riempiti con gel di silice attivato. Confezioni da 250 compresse a rilascio prolungato.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Actavis Group PTC ehf Reykjavikurvegi 76-78

220 Hafnarfjörður Islanda

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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AIC n. 038602037/M – 80 mg compresse a rilascio prolungato 28 compresse in blister OPA/Alu/PVC/Alu

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Determinazione N. 1021/2009 del 12.02.2009 – Pubblicata sulla G.U. n. 56 del 09/03/2009

10.0 Data di revisione del testo

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Novembre 2012

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Fluvastatina aur – 28 Cpr 80 mg Rp (Fluvastatina Sodica)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: 13 Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: C10AA04 AIC: 038602037 Prezzo: 8,82 Ditta: Aurobindo Pharma Italia Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983