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Gemcitabina Hosp: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Gemcitabina Hosp

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Gemcitabina Hosp: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Gemcitabina Hosp: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Gemcitabina Hospira Italia 38 mg/ml Concentrato per soluzione per infusione

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

Ogni ml di Gemcitabina Hospira Concentrato per soluzione per infusione contiene gemcitabina cloridrato equivalente a 38 mg di gemcitabina

La composizione quantitativa di ogni presentazione viene dettagliata di seguito:

PresentazioneConcentrazioneQuantità di gemcitabina (come cloridrato)Volume della Soluzione
200mg/5,3 ml38 mg/ml200 mg5,3 ml
1g/26,3 ml38 mg/ml1 g26,3 ml
2g/52,6 ml38 mg/ml2 g52,6 ml

Eccipienti con effetto noto: 1 ml del concentrato contiene una quantità massima di sodio di 0,46 mg.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Quantità di gemcitabina (come cloridrato) Volume della Soluzione 200mg/5,3 ml 38 mg/ml 200 mg 5,3 ml 1g/26,3 ml 38 mg/ml 1 g 26,3 ml 2g/52,6 ml 38 mg/ml 2 g 52,6 ml

1 ml del concentrato contiene una quantità massima di sodio di 0,46 mg. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

Concentrato per soluzione per infusione

Una soluzione trasparente, incolore o giallognola, praticamente senza particelle visibili.

pH: 2,0-3,0

Osmolarità: 266 mOsmol/L

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La gemcitabina deve essere somministrata solamente sotto la supervisione di un medico qualificato per l’uso della chemioterapia antitumorale.

Posologia raccomandata

Carcinoma della vescica

Gemcitabina in combinazione

In combinazione con cisplatino la dose di gemcitabina generalmente consigliata è di 1.000 mg/m², da somminsitrare per via endovenosa in 30 minuti nei giorni 1-8-15 di ciascun ciclo di 28 giorni. La dose di cisplatino consigliata è di 70 mg/m², da somministrare il giorno seguente la somministrazione di gemcitabina oppure il giorno 2 di ciascun ciclo di 28 giorni. Questo ciclo di 4 settimane può essere ripetuto. La riduzione del dosaggio nell’ambito di un ciclo o durante cicli successivi di terapia può essere effettuata in base al grado di tossicità causata dal farmaco nel paziente.

Carcinoma del pancreas

La dose di gemcitabina consigliata è di 1.000 mg/m², da somministrare tramite infusione endovenosa in 30 minuti, una volta a settimana per 7 settimane consecutive facendo poi seguire una settimana di riposo. I cicli successivi dovranno consistere di somministrazioni una volta a settimana per 3 settimane consecutive, facendo poi seguire una settimana di riposo. La riduzione del dosaggio nell’ambito di un ciclo o durante cicli successivi di terapia può essere effettuata in base al grado di tossicità causata dal farmaco nel paziente.

Carcinoma del polmone non a piccole cellule

Gemcitabina in monoterapia

La dose di gemcitabina generalmente consigliata è di 1.000 mg/m², da somministrare tramite infusione endovenosa in 30 minuti, una volta a settimana per 3 settimane consecutive, facendo poi seguire una settimana di riposo. Questo ciclo di 4 settimane viene poi ripetuto. La riduzione del dosaggio nell’ambito di un ciclo o durante cicli successivi di terapia può essere effettuata in base al grado di tossicità causata dal farmaco nel paziente.

Gemcitabina in combinazione

La dose di gemcitabina generalmente consigliata è di 1.250 mg/m2 di superficie corporea da somministrare per infusione endovenosa in 30 minuti, nei giorni 1 e 8 di ciascun ciclo (21 giorni). La riduzione del dosaggio nell’ambito di un ciclo o durante cicli successivi di terapia può essere effettuata in base al grado di tossicità causata dal farmaco nel paziente.

La dose di cisplatino generalmente consigliata è di 75-100 mg/m2 da somministrare una volta ogni 3 settimane.

Carcinoma della mammella

Gemcitabina in combinazione

La gemcitabina in combinazione con paclitaxel è raccomandata somministrando paclitaxel (175 mg/m²) per infusione endovenosa della durata di circa 3 ore il giorno 1, seguita da gemcitabina

(1.250 mg/m²) per infusione endovenosa della durata di 30 minuti nei giorni 1 e 8 di ciascun ciclo di 21 giorni. La riduzione del dosaggio nell’ambito di un ciclo o durante cicli successivi di terapia può essere effettuata in base al grado di tossicità causata dal farmaco nel paziente. I pazienti devono avere una conta assoluta dei granulociti di almeno 1.500 (x 106/l) prima di iniziare la somministrazione di gemcitabina associata a paclitaxel.

Carcinoma dell’ovaio

Gemcitabina in combinazione

La dose di gemcitabina consigliata in combinazione con carboplatino è di 1.000 mg/m2 da somministrare per infusione endovenosa in 30 minuti, nei giorni 1 e 8 di ciascun ciclo di 21 giorni. Il carboplatino verrà somministrato dopo la gemcitabina il giorno 1 in modo tale da raggiungere una Area sotto la curva (AUC) di 4,0 mg/mlÂ�min. La riduzione del dosaggio nell’ambito di un ciclo o durante cicli successivi di terapia può essere effettuata in base al grado di tossicità causata dal farmaco sul paziente.

Monitoraggio per motivi di tossicità e variazione del dosaggio dovuta alla tossicità

Variazione del dosaggio dovuta a tossicità non ematologica

Una visita medica periodica e controlli della funzionalità renale ed epatica devono essere effettuati per accertare una tossicità non ematologica. In base al grado di tossicità presentato dal paziente può essere attuata una riduzione del dosaggio ogni ciclo o nell’ambito di un solo ciclo. In generale, per una tossicità non ematologica grave (Grado 3 o 4), con eccezione per la nausea/vomito, la terapia con gemcitabina deve essere sospesa o ridotta a seconda del giudizio del medico curante. Le dosi devono essere sospese fino a quando, secondo il parere del medico, la tossicità non sia risolta.

Per un aggiustamento del dosaggio di cisplatino, carboplatino, e paclitaxel somministrati in associazione terapeutica, si consiglia di fare riferimento al corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

Variazione del dosaggio dovuta a tossicità ematologica

Inizio di un ciclo

In tutte le indicazioni, prima della somministrazione di ogni dose il paziente deve essere monitorato per quanto riguarda la conta dei granulociti e delle piastrine. I pazienti devono avere una conta dei granulociti in valore assoluto di almeno 1.500 (x 106/l) e una conta delle piastrine di 100.000 (x 106/l) prima dell’inizio di un ciclo.

Nell’ambito di un ciclo

Le variazioni del dosaggio di gemcitabina nell’ambito di un ciclo devono essere effettuate secondo la seguente tabella:

Variazioni del dosaggio di gemcitabina nell’ambito di un ciclo per il carcinoma della vescica, NSCLC e il carcinoma del pancreas, somministrata in monoterapia o in associazione con cisplatino
Valore assoluto della conta dei granulociti (x 106/l) Conta delle piastrine (x 106/l) Percentuale del dosaggio standard di gemcitabina (%)
> 1.000 e> 100.000100
500-1.000 o50.000-100.00075
<500 o< 50.000Omissione della dose *

* Nell’ambito di un ciclo l’omissione del trattamento non sarà riconsiderata prima che il valore assoluto della conta dei granulociti raggiunga almeno 500 (x106/l) e la conta delle piastrine torni a 50.000 (x106/l).

Variazioni del dosaggio di gemcitabina nell’ambito di un ciclo per il carcinoma della mammella, somministrata in associazione con paclitaxel
Valore assoluto della conta dei granulociti (x 106/l) Conta delle piastrine (x 10 6 /l) Percentuale del dosaggio standard di gemcitabina (%)
≥ 1.200 e>75.000100
1.000- <1.200 o50.000-75.00075
700- <1.000 e≥ 50.00050
<700 o<50.000Omissimone della dose*

* Nell’ambito di un ciclo l’omissione del trattamento non sarà riconsiderata. Il trattamento inizierà il giorno 1 del ciclo successivo una volta che il valore assoluto della conta dei granulociti raggiunga almeno 1.500 (x106/l) e la conta delle piastrine torni a 100.000 (x106/l).

Variazioni del dosaggio di gemcitabina nell’ambito di un ciclo per il carcinoma dell’ovaio, somministrata in associazione con carboplatino
Valore assoluto della conta dei granulociti (x 10 6 /l) Conta delle piastrine (x 10 6 /l) Percentuale del dosaggio standard di gemcitabina (%)
> 1.500 e≥ 100.000100
1000-1.500 o75.000-100.00050
<1000 o< 75.000Omissione della dose*

* Nell’ambito di un ciclo l’omissione del trattamento non sarà riconsiderata. Il trattamento inizierà il girono 1 del ciclo successivo una volta che il valore assoluto della conta dei granulociti raggiunga almeno 1.500 (x106/l) e la conta delle piastrine torni a 100.000 (x106/l).

Variazione del dosaggio dovuta a tossicità ematologica in cicli successivi, in tutte le indicazioni

Il dosaggio di gemcitabina deve essere ridotto al 75% della dose iniziale del primo ciclo, in presenza delle seguenti tossicità ematologiche:

• Valore assoluto della conta dei granulociti < 500 x 106/l per più di 5 giorni

• Valore assoluto della conta dei granulociti < 100 x 106/l per più di 3 giorni

• Neutropenia febbrile

• Piastrine < 25.000 x 106/l

• Ritardo del ciclo di oltre 1 settimana a causa della tossicità

Metodo di somministrazione

La gemcitabina è ben tollerata durante l’infusione e può essere somministrata in ambito ambulatoriale. Se si verifica uno stravaso, abitualmente l’infusione deve essere interrotta immediatamente e ricominciata in un altro vaso sanguigno. Il paziente deve essere attentamente monitorato dopo la somministrazione.

Per le istruzioni sulla ulteriore diluizione della soluzione, vedere il paragrafo 6.6

Particolari categorie di pazienti

Pazienti con compromissione renale e/o epatica

La gemcitabina deve essere usata con cautela nei pazienti con compromissione epatica e/o renale, in quanto le informazioni insufficienti provenienti da studi clinici non consentono di raccomandare una dose precisa per questa categoria di pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Pazienti anziani

La gemcitabina è stata ben tollerata in pazienti sopra i 65 anni. Non c’è evidenza che indichi che nell’anziano siano necessari aggiustamenti della dose oltre a quelli già consigliati per tutti i pazienti (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti pediatrici (< 18 anni)

L’uso di gemcitabina nei pazienti sotto i 18 anni non è raccomandato poiché i dati di sicurezza ed efficacia sono insufficienti.

04.3 Controindicazioni

Indice

La gemcitabina deve essere somministrata solamente sotto la supervisione di un medico qualificato per l’uso della chemioterapia antitumorale.

Posologia raccomandata

Carcinoma della vescica Gemcitabina in combinazione

In combinazione con cisplatino la dose di gemcitabina generalmente consigliata è di 1,000 mg/m2, da somminsitrare per via endovenosa in 30 minuti nei giorni 1-8-15 di ciascun ciclo di 28 giorni. La dose di cisplatino consigliata è di 70 mg/m2 , da somministrare il giorno seguente la somministrazione di gemcitabina oppure il giorno 2 di ciascun ciclo di 28 giorni. Questo ciclo di 4 settimane può essere ripetuto. La riduzione del dosaggio nell’ambito di un ciclo o durante cicli successivi di terapia può essere effettuata in base al grado di tossicità causata dal farmaco nel paziente.

Carcinoma del pancreas

La dose di gemcitabina consigliata è di 1000 mg/m2, da somministrare tramite infusione endovenosa in 30 minuti, una volta a settimana per 7 settimane consecutive facendo poi seguire una settimana di riposo. I cicli successivi dovranno consistere di somministrazioni una volta a settimana per 3 settimane consecutive, facendo poi seguire una settimana di riposo. La riduzione del dosaggio nell’ambito di un ciclo o durante cicli successivi di terapia può essere effettuata in base al grado di tossicità causata dal farmaco nel paziente.

Carcinoma del polmone non a piccole cellule Gemcitabina in monoterapia

La dose di gemcitabina generalmente consigliata è di 1000 mg/m2, da somministrare tramite infusione endovenosa in 30 minuti, una volta a settimana per 3 settimane consecutive, facendo poi seguire una settimana di riposo. Questo ciclo di 4 settimane viene poi ripetuto. La riduzione del dosaggio nell’ambito di un ciclo o durante cicli successivi di terapia può essere effettuata in base al grado di tossicità causata dal farmaco nel paziente.

Gemcitabina in combinazione

La dose di gemcitabina generalmente consigliata è di 1250 mg/m2 di superficie corporea da somministrare per infusione endovenosa in 30 minuti, nei giorni 1 e 8 di ciascun ciclo (21 giorni). La riduzione del dosaggio nell’ambito di un ciclo o durante cicli successivi di terapia può essere effettuata in base al grado di tossicità causata dal farmaco nel paziente.

La dose di cisplatino generalmente consigliata è di 75-100 mg/m2 da somministrare una volta ogni 3 settimane.

Carcinoma della mammella Gemcitabina in combinazione

La gemcitabina in combinazione con paclitaxel è raccomandata somministrando paclitaxel (175 mg/m2) per infusione endovenosa della durata di circa 3 ore il giorno 1, seguita da gemcitabina (1250 mg/m2) per infusione endovenosa della durata di 30 minuti nei giorni 1 e 8 di ciascun ciclo di 21 giorni. La riduzione del dosaggio nell’ambito di un ciclo o durante cicli successivi di terapia può essere effettuata in base al grado di tossicità causata dal farmaco nel paziente. I pazienti devono avere una conta assoluta dei granulociti di almeno 1.500 (x 106/l) prima di iniziare la somministrazione di gemcitabina associata a paclitaxel.

Carcinoma dell’ovaio Gemcitabina in combinazione

La dose di gemcitabina consigliata in combinazione con carboplatino è di 1000 mg/m2 da somministrare per infusione endovenosa in 30 minuti, nei giorni 1 e 8 di ciascun ciclo di 21 giorni. Il carboplatino verrà somministrato dopo la gemcitabina il giorno 1 in modo tale da raggiungere una

Area sotto la curva (AUC) di 4,0 mg/ml·min. La riduzione del dosaggio nell’ambito di un ciclo o durante cicli successivi di terapia può essere effettuata in base al grado di tossicità causata dal farmaco sul paziente.

Monitoraggio per motivi di tossicità e variazione del dosaggio dovuta alla tossicità

Variazione del dosaggio dovuta a tossicità non ematologica

Una visita medica periodica e controlli della funzionalità renale ed epatica devono essere effettuati per accertare una tossicità non ematologica. In base al grado di tossicità presentato dal paziente può essere attuata una riduzione del dosaggio ogni ciclo o nell’ambito di un solo ciclo. In generale, per una tossicità non ematologica grave (Grado 3 o 4), con eccezione per la nausea/vomito, la terapia con gemcitabina deve essere sospesa o ridotta a seconda del giudizio del medico curante. Le dosi devono essere sospese fino a quando, secondo il parere del medico, la tossicità non sia risolta.

Per una aggiustamento del dosaggio di cisplatino, carboplatino, e paclitaxel somministrati in associazione terapeutica, si consiglia di fare riferimento al corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

Variazione del dosaggio dovuta a tossicità ematologica Inizio di un ciclo

In tutte le indicazioni, prima della somministrazione di ogni dose il paziente deve essere monitorato per quanto riguarda la conta dei granulociti e delle piastrine. I pazienti devono avere una conta dei granulociti in valore assoluto di almeno 1.500 (x 106/l) e una conta delle piastrine di 100.000 (x 106/l) prima dell’inizio di un ciclo.

Nell’ambito di un ciclo

Le variazioni del dosaggio di gemcitabina nell’ambito di un ciclo devono essere effettuate secondo la seguente tabella:

Variazioni del dosaggio di gemcitabina nell’ambito di un ciclo per il carcinoma della vescica, NSCLC e il carcinoma del pancreas, somministrata in monoterapia o in associazione con cisplatino
Valore assoluto della conta dei granulociti
(x 106/l)
Conta delle piastrine (x 106/l) Percentuale del dosaggio standard di gemcitabina (%)
> 1.000 e > 100.000 100
500-1.000 o 50.000-100.000 75
<500 o < 50.000 Omissione della dose *

* Nell’ambito di un ciclo l’omissione del trattamento non sarà riconsiderata prima che il valore assoluto della conta dei granulociti raggiunga almeno 500 (x106/l) e la conta delle piastrine torni a 50.000 (x106/l).

Variazioni del dosaggio di gemcitabina nell’ambito di un ciclo per il carcinoma della mammella, somministrata in associazione con paclitaxel
Valore assoluto della conta dei granulociti
(x 106/l)
Conta delle piastrine (x 106/l) Percentuale del dosaggio standard di gemcitabina (%)
≥ 1.200 e >75.000 100
1.000- <1.200 o 50.000-75.000 75
700- <1.000 e ≥ 50.000 50
<700 o <50.000 Omissimone della dose*

* Nell’ambito di un ciclo l’omissione del trattamento non sarà riconsiderata. Il trattamento inizierà il giorno 1 del ciclo successivo una volta che il valore assoluto della conta dei granulociti raggiunga almeno 1.500 (x106/l) e la conta delle piastrine torni a 100.000 (x106/l).

Variazioni del dosaggio di gemcitabina nell’ambito di un ciclo per il carcinoma dell’ovaio, somministrato in associazione con carboplatino
Valore assoluto della conta dei granulociti
(x 106/l)
Conta delle piastrine (x 106/l) Percentuale del dosaggio standard di gemcitabina (%)
> 1.500 e ≥ 100.000 100
1000-1.500 o 75.000-100.000 50
<1000 o < 75.000 Omissione della dose*

Nell’ambito di un ciclo l’omissione del trattamento non sarà riconsiderata. Il trattamento inizierà il girono 1 del ciclo successivo una volta che il valore assoluto della conta dei granulociti raggiunga almeno 1.500 (x106/l) e la conta delle piastrine torni a 100.000 (x106/l).

Variazione del dosaggio dovuta a tossicità ematologica in cicli successivi, in tutte le indicazioni

Il dosaggio di gemcitabina deve essere ridotto al 75% della dose iniziale del primo ciclo, in presenza delle seguenti tossicità ematologiche:

Valore assoluto della conta dei granulociti < 500 x 106/l per più di 5 giorni

Valore assoluto della conta dei granulociti < 100 x 106/l per più di 3 giorni

Neutropenia febbrile

Piastrine < 25.000 x 106/l

Ritardo del ciclo di oltre 1 settimana a causa della tossicità

Metodo di somministrazione

La gemcitabina è ben tollerata durante l’infusione e può essere somministrato in ambito ambulatoriale. Se si verifica uno stravaso, abitualmente l’infusione deve essere interrotta immediatamente e ricominciata in un altro vaso sanguigno. Il paziente deve essere attentamente monitorato dopo la somministrazione.

Per le istruzioni sulla ulteriore diluizione della soluzione, vedere il paragrafo 6.6 Particolari categorie di pazienti

Pazienti con compromissione renale e/o epatica

La gemcitabina deve essere usata con cautela nei pazienti con compromissione epatica e/o renale, in quanto le informazioni insufficienti provenienti da studi clinici non consentono di raccomandare una dose precisa per questa categoria di pazienti (vedere paragrafì 4.4 and 5.2).

Pazienti anziani (> 65 anni)

La gemcitabina è stata ben tollerata in pazienti sopra i 65 anni. Non c’è evidenza che indichi che nell’anziano siano necessari aggiustamenti della dose oltre a quelli già consigliati per tutti i pazienti (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti pediatrici (< 18 anni)

L’uso di gemcitabina nei pazienti sotto i 18 anni non è raccomandato poiché i dati di sicurezza ed efficacia sono insufficienti.

Contraindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Il prolungamento del tempo di infusione ed un’aumentata frequenza di somministrazioni hanno dimostrato un aumento della tossicità del farmaco.

Tossicità ematologica

La gemcitabina può determinare riduzione della funzionalità midollare, come evidenziato dalla comparsa di leucopenia, piastrinopenia ed anemia.

Nei pazienti in terapia con gemcitabina prima di ogni somministrazione devono essere effettuate la conta delle piastrine, dei leucociti e dei granulociti. In caso di riduzione della funzionalità midollare secondaria alla somministrazione del farmaco, deve essere valutata la possibilità di modificare o interrompere la terapia (vedere paragrafo 4.2). Tuttavia, la riduzione della funzionalità midollare è di breve durata e generalmente non richiede riduzioni di dosaggio e solo raramente può comportare interruzione del trattamento.

Gli elementi cellulari ematologici periferici possono continuare ad abbassarsi anche dopo interruzione della terapia. La terapia deve essere iniziata con cautela nei pazienti con funzionalità midollare compromessa. Come per altri antitumorali, quando la gemcitabina viene usata in combinazione con altri chemioterapici deve essere tenuta in considerazione la possibilità di una riduzione della funzionalità midollare cumulativa.

Insufficienza epatica

La somministrazione di gemcitabina a pazienti con presenza di metastasi epatiche o con precedenti anamnestici di epatite, alcolismo, o cirrosi epatica può condurre ad una esacerbazione dell’insufficienza epatica di base.

Controlli della funzionalità epatica e renale (comprendenti test virologici) devono essere effettuati periodicamente.

La gemcitabina deve essere usata con cautela nei pazienti con insufficienza epatica e/o renale, in quanto le informazioni insufficienti provenienti da studi clinici non consentono di raccomandare una dose precisa per questa categoria di pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Radioterapia concomitante

Radioterapia concomitante (effettuata contemporaneamente o separatamente entro un intervallo di tempo ≤ a 7 giorni): è stata riportata tossicità (vedere paragrafo 4.5 per dettaglì e raccomandazìonì d’uso).

Vaccini vivi

Nei pazienti in trattamento con gemcitabina non sono consigliati il vaccino per la febbre gialla e altri vaccini vivi attenuati (vedere paragrafo 4.5).

Manifestazioni cardiovascolari

A causa del rischio di patologie cardiache e/o vascolari con gemcitabina, si deve fare particolare attenzione nei pazienti che presentano una storia di eventi cardiovascolari.

Manifestazioni polmonari

Manifestazioni polmonari, talvolta gravi (come l’edema polmonare, la polmonite interstiziale, o la sindrome da distress respiratorio dell’adulto (ARDS)) sono state riscontrate durante la terapia con gemcitabina. La causa di tali manifestazioni non è nota. Se si verificano tali manifestazioni, considerare la possibilità di interrompere il trattamento con gemcitabina. L’impiego tempestivo di misure di supporto adeguate può contribuire a migliorare il quadro clinico.

Manifestazioni renali

Nei pazienti in trattamento con gemcitabina sono state raramente riportate segnalazioni cliniche compatibili con una sindrome uremica emolitica (HUS) (vedere paragrafo 4.8). La HUS e un disturbo potenzialmente letale. Il trattamento con gemcitabina deve essere interrotto ai primi segni di anemia emolitica microangiopatica, come una rapida diminuzione dell’emoglobina associata a trombocitopenia, innalzamento della bilirubinemia, della creatininemia, dell’uremia, o della LDH. Il danno renale può non essere reversibile anche dopo l’interruzione del trattamento e in tali casi dovrà essere preso in considerazione il ricorso alla dialisi.

Fertilità

Studi preclinici sulla fertilità hanno dimostrato che la gemcitabina causa una ipospermatogenesi nel topo maschio (vedere paragrafo 5.3). Per questo motivo gli uomini in trattamento con gemcitabina sono consigliati di non procreare durante il trattamento e nei 6 mesi successivi. A seguito della possibilità che il trattamento con gemcitabina causi infertilità, si consiglia agli uomini di chiedere informazioni sulle modalità di crioconservazione dello sperma prima di cominciare il trattamento (vedere paragrafo 4.6).

Sodio

Gemcitabina 200 mg Concentrato per soluzione per infusione contiene non più di 2,4 mg di sodio (<1 mmol) per flaconcino.

Gemcitabina 1 g Concentrato per soluzione per infusione contiene non più di 12,1 mg di sodio (<1 mmol) per flaconcino.

Gemcitabina 2 g Concentrato per soluzione per infusione contiene non più di 24,2 mg di sodio (<1 mmol) per flaconcino.

Ciò deve essere tenuto in considerazione da pazienti che seguono una dieta sodio controllata.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Non sono stati effettuati specifici studi di interazione (vedere paragrafo 5.2) Radioterapia

Radioterapia concomitante (effettuata contemporaneamente o separatamente entro un intervallo di tempo ≤ a 7 giorni ) – La tossicità associata con questa terapia multimodale dipende da diversi fattori, inclusi dose e frequenza di somministrazione della gemcitabina, dose della radiazione, piano di trattamento radioterapico e tecnica applicata, tipo e volume di tessuto irradiato. Studi clinici e preclinici hanno dimostrato un’attività radiosensibilizzante della gemcitabina. Durante una singola sperimentazione clinica in cui la gemcitabina è stata somministrata alla dose di 1.000 mg/m2 per 6 settimane consecutive in concomitanza con una radioterapia toracica in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, è stata osservata una tossicità significativa manifestasi con gravi mucosità, in particolare esofagiti e polmoniti, potenzialmente a rischio di vita per i pazienti, particolarmente quelli trattati con radioterapia su campi estesi [volumi medi di trattamento 4.795 cm3]. I risultati di studi effettuati successivamente hanno suggerito che è realizzabile una somministrazione di gemcitabina a dosi inferiori in concomitanza con radioterapia in quanto presenta una tossicità prevedibile, come è risultato da uno studio di fase II su pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule dove la radioterapia al torace a dosi di 66 Gy è stata somministrata in concomitanza con gemcitabina (600 mg/m2, quattro volte) e cisplatino (80 mg/m2 , due volte) nel corso di 6 settimane. Il regime ottimale per una somministrazione sicura della gemcitabina in concomitanza con dosi radianti terapeutiche, non è stato ancora determinato in tutti i tipi tumorali.

Radioterapia non conomitante (effettuata separatamente in un periodo di tempo >7 giorni) – Le analisi dei dati non suggeriscono alcun aggravamento della tossicità nel caso in cui la gemcitabina sia somministrata fino a 7 giorni prima o dopo l’effettuazione della radioterapia, ad eccezione del

fenomeno di “recall” da radiazione. I dati indicano che la terapia con gemcitabina può essere iniziata dopo che gli effetti acuti della radioterapia si sono risolti o almeno dopo una settimana dalla sua effettuazione.

Lesioni da radiazione sono state osservate su tessuti bersaglio (es. esofagiti, coliti e polmoniti) in associazione con l’uso, sia concomitante che non, di gemcitabina.

Altre

L’uso contemporaneo del vaccino per la febbre gialla e di vaccini vivi attenuati non è consigliato a causa del rischio di malattia sistemica, eventualmente con esito fatale, particolarmente nei pazienti che sono già immunodepressi.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Gravidanza

Non esistono dati sufficienti sull’uso della gemcitabina in donne in gravidanza. Studi sperimentali condotti negli animali hanno evidenziato una tossicità sull’attività riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Sulla base dei risultati degli studi su animali e sul meccanismo di azione della gemcitabina, questa non deve essere usata durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità. Donne in età fertile devono essere sconsigliate di iniziare una gravidanza durante la terapia con gemcitabina. Nel caso in cui la paziente rimanga incinta deve informare immediatamente il medico.

Allattamento

Non è noto se la gemcitabina viene eliminata nel latte materno e non possono essere escluse reazioni avverse nei lattanti. L’allattamento deve essere interrotto durante la terapia con gemcitabina.

Fertilità

La gemcitabina causa nel topo maschio una ipospermatogenesi (vedere paragrafo 5.3). Per questo motivo, gli uomini sono consigliati di non procreare durante il trattamento e nei 6 mesi successivi. A seguito della possibilità che il trattamento con gemcitabina causi un’infertilità, si consiglia agli uomini di chiedere informazioni sulla modalità di crioconservazione dello sperma prima di cominciare il trattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari. È stato tuttavia riportato che la gemcitabina causa sonnolenza da lieve a moderata, specialmente in associazione al consumo di alcolici. Pertanto, i pazienti devono essere messi in guardia per quanto riguarda la guida di veicoli e l’uso di macchinari finché non è sicuro che il trattamento con gemcitabina non ha causato sonnolenza.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Gli effetti indesiderati associati alla terapia con gemcitabina osservati più comunemente comprendono nausea con o senza vomito, aumento dei livelli delle transaminasi epatiche (AST/ALT) e della fosfatasi alcalina, osservati in circa il 60% dei pazienti; proteinuria ed ematuria osservati in circa il 50% dei pazienti; dispnea osservata nel 10-40% dei pazienti (l’incidenza più alta è stata osservata nei pazienti affetti da carcinoma polmonare); reazioni allergiche cutanee sono state osservate in circa il 25% dei pazienti e sono state associate a prurito nel 10% dei pazienti.

La frequenza e gravità delle reazioni avverse sono influenzate dalla dose, velocità di infusione e intervalli tra le dosi (vedere paragrafo 4.4). Una riduzione della conta delle piastrine, dei leucociti e dei granulociti sono reazioni avverse dose-limitanti (vedere paragrafo 5.2).

Risultati di studi clinici

Definizione della frequenza: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1.000 , <1/100), Raro (≥1/10.000, <1/1.000), Molto raro (<1/10.000).

La tabella che segue fornisce la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati che sono stati riportati da studi clinici. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

CLASSIFICAZIONE PER SISTEMI E ORGANI FREQUENZA PER RAGGRUPPAMENTO
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune
• Leucopenia (Neutropenia di Grado 3 = 19,3 %; di Grado 4 = 6 %). La riduzione della funzionalità midollare varia da lieve a moderata ed è più pronunciata per la conta dei granulociti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4)
• Trombocitopenia
• Anemia
Comune
• Neutropenia febbrile
Molto raro
• Trombocitosi
Disturbi del sistema immunitario Molto raro
• Reazione anafilattoide
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune
• Anoressia
Patologie del sistema nervoso Comune
• Cefalea
• Insonnia
• Sonnolenza
Non comune
• Accidente cerebrovascolare
Molto raro
• sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (vedere paragrafo 4.4.)
Patologie cardiache Non comune:
• Aritmie, prevalentemente di natura sopraventricolare
• Insufficienza cardiaca
Raro
• Infarto del miocardio
Patologie vascolari Raro
• Segni clinici di vasculite periferica e gangrena
• Ipotensione
Molto raro
Sindrome da aumentata permeabilità capillare (vedere paragrafo 4.4)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune
• Dispnea – di solito lieve e di rapida risoluzione senza trattamento
Comune
• Tosse
• Rinite
Non comune
• Polmonite interstiziale (vedere paragrafo 4.4)
• Broncospasmo – di solito lieve e transitorio potendo richiedere trattamento parenterale
Raro
• Edema polmonare
• Sindrome da distress respiratorio dell’adulto (vedere paragrafo 4.4)
Patologie gastrointestinali Molto comune
• Vomito
• Nausea
Comune
• Diarrea
• Stomatite e ulcerazione della bocca
• Stipsi
Molto raro
• Colite ischemica
Patologie epatobiliari Molto comune
• Aumento delle transaminasi epatiche (AST e ALT) e della fosfatasi alcalina
Comune
• Aumento della bilirubina
Non comune
• Grave epatotossicità, comprendente insufficienza epatica e decesso
Raro
• Aumento della gamma-glutamiltransferasi (GGT)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune
• Eruzione cutanea allergica frequentemente associate a prurito
• Alopecia
Comune
• Prurito
• Sudorazione
Raro
• Reazioni cutanee gravi, comprendenti desquamazione ed eruzioni cutanee bollose
• Ulcerazione
• Formazione di vescicole e ulcere
• Desquamazione
Molto raro
• Necrolisi tossica epidermica
• Sindrome di Stevens-Johnson
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune
• Mal di schiena
• Mialgia
Patologie renali e urinarie Molto comue
• Ematuria
• Lieve proteinuria
Non comune
• Insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4)
• Sindrome emolitica uremica (vedere paragrafo 4.4)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune
• Sintomi simil-influenzali – I sintomi più comuni sono febbre, cefalea, tremori, mialgia, astenia e anoressia. Sono stati anche riportati tosse, rinite, malessere, sudorazione e difficoltà ad addormentarsi.
• Edema/edema periferico-incluso edema facciale. L’edema è di solito reversibile dopo interruzione del trattamento. Comune
• Febbre
• Astenia
• Brividi
Raro
• Reazioni nel sito d’iniezione – di natura tendenzialmente lieve
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da proceduraRaro
• Tossicità da radiazioni (vedere paragrafo 4.5)
• Recall da radiazione

Impiego in associazione nel carcinoma della mammella

La frequenza di tossicità ematologiche di grado 3 e 4, soprattutto neutropenia, aumenta quando la gemcitabina è usata in associazione con paclitaxel. Tuttavia, l’aumento di queste reazioni avverse non si associa con un aumento dell’incidenza di infezioni o di eventi emorragici. L’affaticamento e la neutropenia febbrile si verificano con maggior frequenza quando la gemcitabina viene usata in associazione con paclitaxel. L’affaticamento, che non si associa ad anemia, si risolve abitualmente dopo il primo ciclo di terapia.

Eventi avversi di grado 3 e 4 Paclitaxel vs. gemcitabina in associazione a paclitaxel
Numero (%) dei pazienti
Braccio Paclitaxel (N=259) Braccio Gemcitabina in associazione a Paclitaxel (N=262)
Grado 3 Grado 4 Grado 3 Grado 4
Relativi ad analisi di laboratorio
Anemia5 (1,9)1 (0,4)15 (5,7)3 (1,1)
Trombocitopenia0014 (5,3)1 (0,4)
Neutropenia11 (4,2)17 (6,6)*82 (31,3)45 (17,2)*
Non relative ad analisi di laboratorio
Neutropenia febbrile3 (1,2)012 (4,6)1(0,4)
Affaticamento3 (1,2)1 (0,4)15 (5,7)2 (0,8)
Diarrea5 (1,9)08 (3,1)0
Neuropatia motoria2 (0,8)06(2,3)1(0,4)
Neuropatia sensoriale9 (3,5)014(5,3)1(0,4)

*La neutropenia di Grado 4 che persiste per più di 7 giorni si verificava nel 12,6% dei pazienti nel braccio di trattamento di associazione e nel 5% dei pazienti nel braccio di trattamento con paclitaxel.

Impiego in associazione nel carcinoma della vescica

vs. Gemcitabina in associazione a cisplatino
Numero (%) dei pazienti
Braccio MVAC* (N=196) Braccio Gemcitabina in associazione a cisplatino (N=200)
Grado 3 Grado 4 Grado 3 Grado 4
Relativi ad analisi di laboratorio
nemia30(16)4(2)47(24)7(4)
Trombocitopenia15(8)25(13)57(29)57(29)
Non relative ad analisi di laboratorio
Nausea e vomito37(19)3(2)44(22)0(0)
Diarrea15(8)1(1)6(3)0(0)
Infezione19(10)10(5)4(2)1(1)
Stomatite34(18)8(4)2(1)0(0)

*Metotrexato, Vimblastina, Doxorubicina e Cisplatino

Impiego in associazione nel carcinoma dell’ovaio

Eventi avversi di Grado 3 e 4 Carboplatino versus Gemcitabina in associazione a carboplatino
Numero (%) dei pazienti
Braccio Carboplatino (N=174) Braccio Gemcitabina in associazione a carboplatino (N=175)
Grado 3 Grado 4 Grado 3 Grado 4
Relativi ad analisi di laboratorio
Anemia10(5,7)4 (2,3)39 (22,3)9 (5,1)
Neutropenia19(10,9)2(1,1)73(41,7)50 (28,6)
Trombocitopenia18(10,3)2(1,1)53(30,3)8 (4,6)
Leucopenia11(6,3)1(0,6)84(48,0)9 (5,1)
Non relativi ad analisi di laboratorio
Emorragia0(0,0)0(0,0)3(1,8)(0,0)
Neutropenia febbrile0(0,0)0(0,0)2(1,1)(0,0)
Infezione senza neutropenia0(0)0(0,0)(0,0)1(0,6)

La neuropatia sensoriale è stata anche più frequente nel braccio di trattamento in associazione rispetto a quello con impiego del solo carboplatino.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Non esistono antidoti per il sovradosaggio di gemcitabina. Dosi uniche fino a 5700 mg/m2 sono state somministrate per infusione endovenosa in 30 minuti ogni 2 settimane con una tossicità clinicamente accettabile. In caso di sospetto sovradosaggio, il paziente deve essere sottoposto ad appropriati esami ematologici e ricevere, se necessario, terapia di supporto.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: farmaci antineoplastici/analoghi della pirimidina Codice ATC: L01BC05

Attività citotossica cellulare in vitro

La gemcitabina mostra una significativa attività citotossica verso varie colture cellulari tumorali murine e umane. Presenta una specificità a seconda della fase del ciclo cellulare, uccidendo soprattutto quelle cellule che si trovano nella fase di sintesi del DNA (fase S) e bloccando, in particolari condizioni, il passaggio delle cellule dalla fase G1 alla fase S. L’azione citotossica in vitro della gemcitabina dipende sia dalla concentrazione che dal tempo di esposizione.

Attività antitumorale in modelli preclinici

In modelli tumorali su animali, l’attività antitumorale di gemcitabina dipende dallo schema di dosaggio. Quando gemcitabina è somministrata giornalmente, si rileva un’alta mortalità tra gli animali ma una minima attività antitumorale. Se, tuttavia, gemcitabina è somministrata ogni terzo o quarto giorno, può essere somministrata in dosi non letali ma con notevole attività antitumorale nei confronti di un ampio spettro di tumori murini.

Meccanismo d’azione

Metabolismo cellulare e meccanismo d’azione: Gemcitabina (dFdC), che è un antimetabolita della pirimidina, viene metabolizzata a livello intracellulare dalla nucleoside-chinasi nei nucleosidi attivi difosfato (dFdCDP) e trifosfato (dFdCTP). L’attività citotossica della gemcitabina è dovuta all’inibizione della sintesi del DNA cellulare ad opera dei suoi due metaboliti attivi la dFdCDP e la dFdCTP. Inizialmente, la dFdCDP inibisce la ribonucleotide redattasi, che è l’unico enzima responsabile della catalizzazione delle reazioni producenti i trifosfati deossinucleosidici (dCTP) necessari per la sintesi del DNA. L’inibizione di questo enzima da parte della dFdCDP causa una riduzione della concentrazione dei deossinucleosidi in generale e, in particolare, della dCTP. Secondariamente, la dFdCTP compete con la dCTP per l’incorporazione nel DNA (autopotenziamento).

Analogamente, una piccola quantità di gemcitabina può anche essere incorporata nel RNA. Di conseguenza, la ridotta concentrazione intracellulare della dCTP potenzia l’incorporazione della dFdCTP nel DNA. La DNA ε-polymerasi è essenzialmente incapace di rimuovere la gemcitabina e riparare le catene di DNA in replicazione. Dopo che la gemcitabina è stata incorporata nel DNA, un nucleotide supplementare viene aggiunto alle catene di DNA in replicazione. Dopo questa aggiunta, si verifica una completa inibizione dell’ulteriore sintesi del DNA (mascheramento della catena terminale). Dopo essere stata incorporata nel DNA, la gemcitabina appare indurre il programmato processo di morte cellulare conosciuto come apoptosi.

Efficacia clinica

Carcinoma della vescica

Uno studio randomizzato di fase III su 405 pazienti con carcinoma a cellule di transizione uroteliali avanzato o metastatico non ha mostrato differenza tra i due bracci di trattamento, gemcitabina/ cisplatino verso metotrexato/vinblastina/adriamicina/cisplatino (MVAC), in termini di sopravvivenza media (12,8 e 14,8 mesi rispettivamente, con p=0,547), di tempo alla progressione della malattia (7,4 e 7,6 mesi rispettivamente, con p=0,842) e percentuale di risposta (49,4% e 45,7% rispettivamente, con p=0,512). Comunque, l’associazione di gemcitabina e cisplatino dimostrava un miglior profilo di tossicità rispetto al trattamento con MVAC.

Carcinoma del pancreas

In uno studio randomizzato di fase III su 126 pazienti con carcinoma del pancreas avanzato o metastatico, la gemcitabina ha mostrato una percentuale di risposta nel beneficio clinico significativamente più alta da un punto di vista statistico rispetto al 5-fluorouracile (23,8% e 4,8% rispettivamente, con p=0,0022). Inoltre, un prolungamento statisticamente significativo del tempo della progressione da 0,9 a 2,3 mesi (log-rank p<0,0002) e un prolungamento statisticamente significativo della sopravvivenza media da 4,4 a 5,7 mesi (log-rank p<0,0024) sono stati osservati in pazienti trattati con gemcitabina rispetto a quelli trattati con 5-fluorouracile.

Carcinoma del polmone non a piccole cellule

In uno studio randomizzato di fase III su 522 pazienti con carcinoma del polmone non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico, inoperabile, la gemcitabina in associazione al cisplatino ha mostrato una percentuale di risposta significativamente più alta da un punto di vista statistico rispetto alla somministrazione di solo cisplatino (31,0% e 12,0%, rispettivamente, p<0,0001). Un prolungamento statisticamente significativo del tempo della progressione, da 3,7 a 5,6 mesi (log-rank p<0,0012) e un prolungamento statisticamente significativo della sopravvivenza media da 7,6 mesi a 9,1 mesi (log-rank p<0,004) sono stati osservati in pazienti trattati con gemcitabina/ cisplatino rispetto a quelli trattati con cisplatino.

In un altro studio randomizzato di fase III su 135 pazienti con carcinoma del polmone non a piccole cellule allo stadio IIIB o IV, un’associazione di gemcitabina e cisplatino ha mostrato una percentuale di risposta significativamente più alta da un punto di vista statistico rispetto all’associazione di cisplatino con etoposide (40,6% e 21,2%, rispettivamente, p=0,025). Un prolungamento

statisticamente significativo del tempo della progressione, da 4,3 a 6,9 mesi (p=0,014) è stato osservato in pazienti trattati con gemcitabina/cisplatino rispetto a quelli trattati con etoposide/cisplatino.

In entrambi gli studi è stato riscontrato che la tollerabilità era simile nei due bracci di trattamento.

Carcinoma dell’ovaio

In uno studio randomizzato di fase III, 356 pazienti con carcinoma epiteliale dell’ovaio avanzato che avevano presentato recidiva almeno 6 mesi dopo il completamento della terapia basata sulla somministrazione di platino sono stati randomizzati ad un trattamento con gemcitabina e carboplatino (GCb), o solo carboplatino (Cb). Un prolungamento statisticamente signficativo del tempo della progressione della malattia, da 5,8 a 8,6 mesi (log-rank p= 0,0038) è stato osservato in pazienti trattati con GCb rispetto a quelli trattati con Cb. Differenze nella percentuale di risposta del 47,2% nel braccio di trattamento con GCb versus 30,9% nel braccio di trattamento con Cb (p=0,0016) e nella sopravvivenza media a 18 mesi (GCb) versus 17,3 (Cb) (p=0,73) sono risultate favorevoli al braccio di trattamento con GCb.

Carcinoma della mammella

In uno studio randomizzato di fase III su 529 pazienti con carcinoma della mammella localmente ricorrente o metastatico, inoperabile, con recidiva dopo chemioterapia adiuvante/neoadiuvante, la gemcitabina in associazione a paclitaxel ha mostrato un prolungamento statisticamente significativo del tempo della progressione della malattia documentata da 3,98 a 6,14 mesi (log-rank p=0,0002) in pazienti trattati con gemcitabina/paclitaxel rispetto a quelli trattati con paclitaxel. Dopo 377 decessi, la sopravvivenza totale era 18,6 mesi versus 15,8 mesi (log rank p=0,0489, HR 0,82) in pazienti trattati con gemcitabina/paclitaxel rispetto a quelli trattati con paclitaxel e la percentuale di risposta complessiva era rispettivamente 41,4% e 26,2% (p= 0,0002).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

I dati di farmacocientica di gemcitabina sono stati verificati su 353 pazienti in sette studi. Le 121 donne ed i 232 uomini presentavano un’età variabile da 29 a 79 anni. Di questi pazienti, circa il 45% presentava un carcinoma del polmone non a piccole cellule mentre il 35% aveva una diagnosi di carcinoma del pancreas. Con dosaggi variabili da 500 a 2,592 mg/m2 che venivano somministrati per infusione in un periodo variabile da 0,4 a 1,2 ore sono stati ottenuti i seguenti parametri farmacocinetici.

I picchi di concentrazione plasmatica (ottenuti entro 5 minuti dal termine dell’infusione) variavano da 3,2 a 45,5 μg/ml. Le concentrazioni plasmatiche del metabolita ottenute dopo somministrazione di una dose di gemcitabina di 1.000 mg/m2/30-minuti risultano maggiori di 5 μg/ml per almeno 30-minuti dopo la fine dell’infusione, e superiori a 0,4 μg/ml per un’altra ora.

Distribuzione

Il volume di distribuzione del compartimento centrale era di 12,4 l/m2 per le donne e di 17,5 l/m2 per gli uomini (la variabilità inter-individuale era del 91,9%). Il volume di distribuzione del compartimento periferico era di 47,4 l/m2 e risultava indipendente dal sesso del paziente. La gemcitabina si lega in modo trascurabile alle proteine plasmatiche.

Emivita: questo dato variava da 42 a 94 minuti in base all’età e al sesso del paziente. In base allo schema di dosaggio consigliato, l’eliminazione di gemcitabina deve ritenersi virtualmente completa entro 5-11 ore dall’inzio della somministrazione per infusione. La gemcitabina non presenta accumulo quando somministrata una volta alla settimana.

Metabolismo

La gemcitabina viene rapidamente metabolizzata dalla citidina deaminasi presente nel fegato, nel rene, nel sangue ed in altri tessuti. A livello intracellulare la gemcitabina viene trasformata in metaboliti mono-, di e trifosfati (dFdCMP, dFdCDP e dFdCTP) dei quali il dFdCDP e il dFdCTP sono considerati metaboliti attivi. Questi metaboliti intracellulari non sono rilevabili nel plasma o nelle urine. Il metabolita primario, 2′-deossi-2′, 2′-difluorouridina (dFdU), non è attivo ed è rilevabile nel plasma e nelle urine.

Eliminazione

La clearance sistemica varia da 29,2 l/hr/m2 a 92,2 l/hr/m2 in base al sesso e all’età del paziente

(la variabilità interindividuale era di 52,2%). Nelle donne la clearance è circa del 25% più bassa dei valori rilevati negli uomini. Quantunque rapida, la clearance si riduce sia negli uomini che nelle donne con l’età. Alle dosi consigliate di gemcitabina di 1000 mg/m2 somministrate per infusione in 30 minuti, i valori di clearance più bassi rilevati nelle donne e negli uomini non comportano una riduzione del dosaggio di gemcitabina. Eliminazione urinaria: meno del 10% viene eliminata come sostanza immodificata. La clearance renale varia da 2 a 7 l/hr/m2.

Il 92 – 98% della dose di gemcitabina somministrata viene eliminate entro una settimana dalla somministrazione. Della quota eliminata, il 99% viene escreto per via urinaria sotto forma di FdU, mentre meno dell’1% viene eliminata con le feci.

Dati di farmacocinetica di dFdCTP

Questo metabolita può essere isolato dalle cellule mononucleate del sangue periferico, ed i dati che seguono sono riferibili a queste cellule. Le sue concentrazioni intracellulari aumentano in maniera direttamente proporzionale alla dose di gemcitabina per infusioni variabili da 35 a 350 mg/m2/30- minuti e producono valori di concentrazione all’equilibrio variabili da 0,4 a 5 μg/ml. A dosi capaci di produrre concentrazioni plasmatiche di gemcitabina superiori a 5 μg/ml, i livelli intracellulari del metabolita dFdCTP non aumentano, suggerendo che la formazione del metabolita è saturabile nelle cellule mononucleate.

Emivita della fase di eliminazione terminale: 0,7-12 ore. Dati di farmacocinetica di dFdU

Picco delle concentrazioni plasmatiche (3-15 minuti dopo una dose di 1000 mg/m2 in infusione da 30 minuti): 28-52 μg/ml. Valore minimo della concentrazione dopo la somministrazione della dose una volta alla settimana: 0,07-1,12 μg/ml, senza fenomeni apparenti di accumulo. Concentrazione trifasica nel plasma rispetto alla curva tempo, emivita media della fase terminale 65 ore (variabile da 33 a 84 ore).

Formazione di dFdU dal composto principale: 91%-98%.

Volume medio di distribuzione del compartimento centrale: 18 l/m2 (variabile da 11 a 22 l/m2). Volume medio di distribuzione all’equilibrio (Vss): 150 l/m2 (variabile da 96 a 228 l/m2).

Distribuzione dei tessuti: Ampia.

Clearance media apparente: 2,5 l/hr/m2 (variabile 1-4 l/hr/m2). Eliminazione urinaria: Totale.

Terapia di associazione gemcitabina e paclitaxel

La terapia di associazione non ha modificato i dati di farmacocinetica sia di gemcitabina che di paclitaxel.

Terapia di associazione gemcitabina e carboplatino

Quando somministrata in associazione con carboplatino i dati di farmacocinetica di gemcitabina non sono modificati.

Insufficienza renale

Un’insufficienza renale di grado da lieve a moderato (filtrato glomerulare da 30 ml/min a 80 ml/min) non ha un effetto costante e significativo sulla cinetica di gemcitabina.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

In studi con dose ripetuta fino a 6 mesi nei topi e nei cani, il risultato principale era che lo schema e la soppressione dell’ematopoiesi dose-dipendente si presentava reversibile.

La gemcitabina si dimostra mutagena in un test di mutazione in vitro e in un test in vivo di micronuclei di midollo osseo. Non sono stati effettuati studi a lungo termine sull’animale per la valutazione del potenziale cancerogeno.

In studi sulla fertilità la gemcitabina ha causato una ipospermatogenesi reversibile nei topi maschi. Non è stato individuato alcun effetto sulla fertilità delle femmine.

La valutazione di studi sperimentali sull’animale ha evidenziato una tossicità riproduttiva come ad esempio difetti alla nascita e altri effetti sullo sviluppo del feto o dell’embrione, la durata della gestazione o lo sviluppo peri e post-natale.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Acqua per preparazioni iniettabili

Acido cloridrico (E507) (per correggere il pH) Sodio idrossido (E524) (per correggere il pH)

06.2 Incompatibilità

Indice

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità

Indice

Confezione integra

18 mesi

In-Uso: ulteriore diluizione

• Dopo diluizione, la stabilità chimica e fisica del prodotto in uso è stata dimostrata come segue:

Diluente Concentrazione target Condizioni di conservazione Periodo di tempo
Soluzione di sodio cloruro 0,9% per infusione0,1 mg/ml e 26 mg/mlTra 2°C e 8oC al buio in sacche per infusione non-PVC (poliolefine)84 giorni
Soluzione di sodio cloruro 0,9% per infusione0,1 mg/ml e 26 mg/mlTra 2°C e 8oC al buio in sacche per infusione PVC24 ore
Soluzione di sodio cloruro 0,9% per infusione0,1 mg/ml e 26 mg/ml25oC in condizioni di luminosità normale in sacche per infusione PVC24 ore
Glucosio 5% soluzione per infusione0,1 mg/ml e 26 mg/ml25oC in condizioni di luminosità normale in sacche per infusione PVC24 ore

Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, i tempi di conservazione del prodotto in uso e le condizioni prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non superano le 24 ore a temperatura compresa tra 2°C e 8°C, a meno che la diluizione abbia avuto luogo in condizioni di asepsi controllate e validate.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Flaconcini sigillati

Conservare in frigorifero (tra 2°C e 8oC).

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Presentazione da 200 mg/5,3 ml

Flaconcino da 10ml, di vetro trasparente Tipo I, con chiusura in gomma clorobutilica e capsula di chiusura in alluminio flip-off.

Ogni flaconcino della presentazione da 200 mg contiene 5,3 ml di concentrato. Ogni confezione contiene un flaconcino.

Presentazione da 1 g/26,3 ml

Flaconcino da 30ml, di vetro trasparente Tipo I, con chiusura in gomma clorobutilica e capsula di chiusura in alluminio flip-off.

Ogni flaconcino della presentazione da 1 g contiene 26,3 ml di concentrato. Ogni confezione contiene un flaconcino.

Presentazione da 2 g/52,6 ml

Flaconcino da 100ml, di vetro trasparente Tipo I, con chiusura in gomma clorobutilica e capsula di chiusura in alluminio flip-off.

Ogni flaconcino della presentazione da 2 g contiene 52,6 ml di concentrato. Ogni confezione contiene un flaconcino.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Manipolazione

Nel preparare e smaltire la soluzione per infusione devono essere osservate le normali precauzioni di sicurezza adottate per gli agenti citostatici. La manipolazione della soluzione per infusione deve essere fatta in un ambiente sicuro e devono essere indossati indumenti e guanti di protezione. Se non è disponibile un ambiente sicuro, all’equipaggiamento devono essere aggiunti una maschera e occhiali di protezione.

Se la preparazione viene a contatto con gli occhi, può causare una grave irritazione. Gli occhi devono essere lavati immediatamente e accuratamente con acqua. Se continuano ad essere irritati, deve essere consultato un medico. Se la soluzione viene a contatto con la cute, lavare accuratamente con acqua.

Istruzioni per la diluizione

Un solvente approvato per la gemcitabina soluzione è la soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) (senza conservanti).

Nel corso di qualsiasi diluizione della gemcitabina per la somministrazione endovenosa usare la tecnica di asepsi.

Prima della somministrazione, i prodotti medicinali per uso parenterale devono essere controllati visivamente per la presenza di particelle e variazioni di colore. La soluzione non deve essere somministrata se sono presenti particelle.

Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Hospira Italia S.r.L. – Via Orazio, 20/22 – 80122 Napoli

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

GEMCITABINA HOSPIRA ITALIA

040638013/M – “38 mg/ml Concentrato Per Soluzione Per Infusione” 1 Flaconcino In vetro da

200 mg/5,3 ml

040638025/M – “38 mg/ml Concentrato Per Soluzione Per Infusione” 1 Flaconcino In vetro da

1 g/26,3 ml

040638037/M – “38 mg/ml Concentrato Per Soluzione Per Infusione” 1 Flaconcino In vetro da

2 g/52,6 ml

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

06/2011

10.0 Data di revisione del testo

Indice

2012

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Gemcitabina pfi – Inf fl 200 mg (Gemcitabina Cloridrato)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: L01BC05 AIC: 040638013 Prezzo: 20,85 Ditta: Pfizer Italia Srl


Gemcitabina pfi – Inf fl 1 G (Gemcitabina Cloridrato)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: L01BC05 AIC: 040638025 Prezzo: 101,29 Ditta: Pfizer Italia Srl


Gemcitabina pfi – Inf fl 2 G (Gemcitabina Cloridrato)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: L01BC05 AIC: 040638037 Prezzo: 200,29 Ditta: Pfizer Italia Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

Indice

Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983