Myocet
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Myocet: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Myocet liposomal 50 mg polvere, dispersione e solvente per concentrato per dispersione per infusione.
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Complesso di doxorubicina citrato incapsulato all’interno di liposomi, che corrisponde a 50 mg di doxorubicina cloridrato (HCl).
Eccipiente(i) con effetti noti: il medicinale ricostituito contiene approssimativamente 108 mg di sodio per una dose di 50 mg di doxorubicina HCl
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere, dispersione e solvente per concentrato per dispersione per infusione
Myocet liposomal viene fornito come set contenente i seguenti 3 flaconcini: Flaconcino 1 – doxorubicina HCl è una polvere liofilizzata rossa.
Flaconcino 2 – liposomi è una dispersione bianca o quasi bianca, opaca ed omogenea. Flaconcino 3 – tampone è una soluzione limpida ed incolore.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Myocet liposomal, in associazione con la ciclofosfamide, è indicato per il trattamento di prima linea del cancro metastatizzato della mammella nelle donne adulte.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Myocet liposomal va utilizzato esclusivamente in strutture specializzate nella somministrazione di chemioterapici citotossici e la somministrazione deve avvenire solo sotto controllo di un medico esperto nell’uso della chemioterapia.
Posologia
Quando Myocet liposomal è somministrato insieme alla ciclofosfamide (600 mg/m2), la dose iniziale raccomandata è di 60-75 mg/m2 di Myocet liposomal ogni tre settimane.
Persone anziane
La sicurezza e l’efficacia di Myocet liposomal sono state valutate in 61 pazienti di età pari e superiore ai 65 anni affetti da cancro metastatizzato della mammella. I dati degli studi clinici randomizzati controllati mostrano che l’efficacia e la sicurezza cardiaca di Myocet liposomal in questa popolazione sono paragonabili a quelle osservate nei pazienti di età inferiore ai 65 anni.
Pazienti con compromissione epatica
Poiché la doxorubicina viene metabolizzata ed escreta principalmente tramite la via epatobiliare, la valutazione della funzionalità epatobiliare deve essere eseguita prima e durante la terapia con Myocet liposomal.
Alla luce dei dati limitati disponibili in pazienti con metastasi epatiche, si consiglia di diminuire la dose iniziale di Myocet liposomal conformemente alla tabella che segue.
Test di funzionalità epatica | Dose |
---|---|
Bilirubina < ULN e AST normale | Dose standard di 60 – 75mg/m2 |
Bilirubina < ULN e AST innalzata | Considerare una riduzione della dose del 25% |
Bilirubina > ULN ma < 50 μmol/l | Riduzione della dose del 50% |
Bilirubina > 50 μmol/l | Riduzione della dose del 75% |
Considerato che queste raccomandazioni sono basate su estrapolazioni, evitare, se possibile, di somministrare Myocet liposomal a pazienti con livelli di bilirubina > 50 μmol/l.
Per la riduzione della dose a causa di altre tossicità, vedere paragrafo 4.4.
Pazienti con compromissione renale
La doxorubicina viene metabolizzata principalmente dal fegato ed escreta nella bile. Non è dunque necessario modificare la dose nei pazienti con alterata funzionalità renale.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Myocet liposomal nei bambini di età fino a 17 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Myocet liposomal deve essere ricostituito e diluito ulteriormente prima della somministrazione. La concentrazione finale deve essere tra 0,4-1,2 mg/ml di doxorubicina HCl. Myocet liposomal va somministrato come infusione endovenosa della durata di 1 ora.
Myocet liposomal non deve essere somministrato per via intramuscolare o sottocutanea o come iniezione in bolo.
Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Mielosoppressione
La terapia con Myocet liposomal provoca mielosoppressione. Non somministrare Myocet liposomal a persone con una conta assoluta di neutrofili (ANC) inferiore a 1.500 cellule/µl o con piastrine al di sotto di 100.000/µl prima del ciclo successivo. Si consiglia di monitorare attentamente i parametri ematologici (incluso la conta dei globuli bianchi e delle piastrine, e l’emoglobina) durante la terapia con Myocet liposomal.
Una meta-analisi ha dimostrato un tasso inferiore statisticamente significativo di neutropenia di grado 4 (RR = 0,82; p=0,005) nelle pazienti trattate con Myocet liposomal rispetto a quelle trattate con doxorubicina convenzionale. Tuttavia, non sono state identificate differenze significative nella comparsa di anemia, piastrinopenia ed episodi di neutropenia febbrile.
Oltre ad altre forme di tossicità, la tossicità ematologica può richiedere una riduzione della dose oppure un suo posticipo. Si consigliano le seguenti modifiche delle dosi durante la terapia, che devono essere eseguite contestualmente per Myocet liposomal e per la ciclofosfamide. La determinazione della dose in seguito ad una riduzione del dosaggio è a discrezione del medico che cura la paziente.
Tossicità Ematologica | |||
---|---|---|---|
Grado |
Nadir ANC (cellule/l) |
Nadir conta delle piastrine (cellule/l) |
Modifica |
Tossicità Ematologica | |||
---|---|---|---|
Grado |
Nadir ANC (cellule/l) |
Nadir conta delle piastrine (cellule/l) |
Modifica |
1 | 1500 – 1900 | 75.000 – 150.000 | Nessuna |
2 | 1000 – meno di 1500 | 50.000 – Meno di 75.000 | Nessuna |
3 | 500 – 999 | 25.000 – Meno di 50.000 |
Aspettare che l’ANC raggiunga i 1500 o più e/o che le piastrine giungano a 100.000 o più, quindi ridosare riducendo la dose del 25% |
4 | Meno di 500 | Meno di 25.000 |
Aspettare che l’ANC raggiunga i 1500 e/o che le piastrine giungano a 100.000 o più, quindi ridosare riducendo la dose del 50%. |
Se il trattamento è posticipato di oltre 35 giorni dopo la prima dose del ciclo precedente a causa della mielotossicità, si deve considerare l’interruzione del trattamento.
Mucosite | ||
---|---|---|
Grado | Sintomi | Modifica |
1 | Ulcere indolori, eritema,o bruciore lieve. | Nessuna |
2 |
Eritema doloroso, edema o ulcere ma in grado di mangiare. |
Aspettare una settimana e se i sintomi migliorano ridosare al 100% della dose. |
3 | Eritema doloroso, edema o ulcere , non in grado di mangiare. | Aspettare una settimana e se i sintomi migliorano ridosare riducendo la dose del 25% |
4 | Richiede supporto parenterale o enterico. |
Aspettare una settimana e se i sintomi migliorano ridosare riducendo la dose del 50%. |
Per la riduzione della dose di Myocet liposomal a causa di alterata funzionalità epatica, vedere paragrafo 4.2.
Tossicità cardiaca
La doxorubicina ed altre antracicline possono causare cardiotossicità. Il rischio di tossicità aumenta con dosi cumulative crescenti di tali medicinali ed è maggiore negli individui con anamnesi di cardiomiopatia, irradiazione mediastinica o patologia cardiaca preesistente.
Analisi della cardiotossicità condotte negli studi clinici hanno dimostrato una riduzione statisticamente significativa negli eventi cardiaci nelle pazienti trattate con Myocet liposomal, rispetto alle pazienti trattate con la stessa dose in mg di doxorubicina tradizionale. Una meta-analisi ha dimostrato un tasso inferiore statisticamente significativo di insufficienza cardiaca sia clinica (RR = 0,20; p=0,02) che clinica e subclinica combinate (RR=0,38, p<0,0001) nelle pazienti trattate con Myocet liposomal rispetto a quelle trattate con doxorubicina convenzionale. Il rischio ridotto di cardiotossicità è stato dimostrato anche in un’analisi retrospettiva, in pazienti che avevano ricevuto un precedente trattamento adiuvante con doxorubicina (log rank P=0,001, Hazard Ratio = 5,42).
In uno studio di fase III in associazione con la ciclofosfamide (CPA) in cui si è confrontato Myocet liposomal (60 mg/m2) + CPA (600 mg/m2) con la doxorubicina (60 mg/m2) + CPA (600 mg/m2), rispettivamente il 6% e il 21% delle pazienti ha sviluppato una riduzione significativa della frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS). In uno studio di fase III che ha confrontato Myocet liposomal in monoterapia (75 mg/m2) con la doxorubicina in monoterapia (75 mg/m2), rispettivamente il 12% e il 27% delle pazienti ha presentato una riduzione significativa della FEVS. Le percentuali corrispondenti per l’insufficienza cardiaca congestizia, che è stata valutata con minore precisione, erano 0% per Myocet liposomal + CPA rispetto a 3% per la doxorubicina + CPA e 2% per Myocet liposomal rispetto a 8% per la doxorubicina. La dose cumulativa mediana totale di Myocet liposomal associato
alla CPA risultante in un evento cardiaco è risultata 1260 mg/m2 rispetto a 480 mg/m2 per la doxorubicina associata alla CPA.
Non sono stati condotti studi con Myocet liposomal in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare, quale infarto miocardico, entro 6 mesi prima del trattamento. Pertanto, bisogna prestare particolare attenzione nelle pazienti affette da insufficienza cardiaca. La funzione cardiaca delle pazienti contemporaneamente trattate con Myocet liposomal e trastuzumab deve essere adeguatamente monitorata come descritto sotto.
La dose totale di Myocet liposomal deve anche tenere in considerazione qualsiasi terapia precedente o concomitante con altri composti cardiotossici, incluse le antracicline e gli antrachinoni.
Prima di iniziare la terapia con Myocet liposomal, si raccomanda di misurare regolarmente la frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS), tramite arteriografia a porte multiple (MUGA) o ecocardiografia. Questi esami devono anche essere eseguiti regolarmente durante la terapia con Myocet liposomal. È obbligatorio valutare la funzione ventricolare sinistra prima di ciascuna somministrazione ulteriore di Myocet liposomal, dopo che il paziente supera la dose cumulativa totale di antraciclina 550 mg/m2 nell’arco di tutta la vita o quando si sospetta la presenza di cardiomiopatia. Se la FEVS è significativamente ridotta dal valore iniziale, per es. di 20 punti, fino a un valore finale di 50%, o di 10 punti, fino a un valore finale di 50%, il beneficio di continuare la terapia deve essere attentamente valutato contro il rischio di danno cardiaco irreversibile. Tuttavia, si deve prendere in considerazione il test più risolutivo per le lesioni miocardiche causate dall’antraciclina, ossia la biopsia endomiocardica.
Tutte le pazienti che ricevono Myocet liposomal devono anche essere monitorate regolarmente con un ECG. Le alterazioni transitorie dell’ECG, quali l’appiattimento dell’onda T, una depressione del segmento S-T e le aritmie benigne, non indicano obbligatoriamente la necessità di interrompere la terapia con Myocet liposomal. In ogni caso, la riduzione del tratto QRS è considerata più indicativa di tossicità cardiaca.
L’insufficienza cardiaca congestizia causata dalla cardiomiopatia può insorgere inaspettatamente e anche dopo sospensione della terapia.
Patologie gastrointestinali
Nelle pazienti trattate con Myocet liposomal, rispetto a quelle trattate con doxorubicina convenzionale, una meta-analisi ha dimostrato un tasso inferiore statisticamente significativo di nausea/vomito di grado 3 (RR = 0,65; p=0,04) e di diarrea di grado 3 (RR = 0,33; p=0,03).
Reazioni nel sito d’iniezione
Myocet liposomal va considerato come un irritante e si deve prestare attenzione ad evitare lo stravaso. Nel caso di stravaso, sospendere immediatamente l’infusione. Si può applicare del ghiaccio sulla zona colpita per circa 30 minuti. In seguito, riprendere l’infusione di Myocet liposomal usando una vena diversa da quella dove si è verificato lo stravaso. Myocet liposomal può essere somministrato in una vena centrale o periferica. Nel programma clinico sono stati riferiti nove casi di stravaso accidentale di Myocet liposomal; nessuno di essi è stato associato a lesioni cutanee gravi, ulcere o necrosi.
Reazioni associate all’infusione
Sono state riferite reazioni acute associate alle infusioni liposomiali quando queste ultime vengono somministrate rapidamente. I sintomi riferiti includono vampate, dispnea, febbre, gonfiore facciale, cefalea, lombalgia, brividi, senso di oppressione al petto e alla gola e/o ipotensione arteriosa. Si possono evitare tali fenomeni acuti somministrando l’infusione nel corso di un’ora.
Altro
Per le precauzioni relative all’uso di Myocet liposomal con altri medicinali, vedere paragrafo 4.5. Come per le altre antracicline e gli altri preparati di doxorubicina, nei campi precedentemente irradiati può verificarsi il fenomeno del “radiation recall”.
L’efficacia e la sicurezza di Myocet liposomal nel trattamento coadiuvante del cancro del seno non sono state determinate. Non è stata chiarita la rilevanza delle differenze apparenti nella distribuzione tissutale tra Myocet liposomal e la doxorubicina tradizionale rispetto all’efficacia antitumorale a lungo termine.
Eccipienti
Sodio
Questo medicinale contiene all’incirca 108 mg di sodio per dose di 50 mg di doxorubicina HCl equivalente al 5,4% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non sono stati effettuati studi clinici sulla compatibilità del medicinale specifico con Myocet liposomal. Myocet liposomal potrebbe interagire con sostanze che interagiscono notoriamente con la doxorubicina tradizionale. I livelli plasmatici della doxorubicina e del suo metabolita, il doxorubicinolo, possono aumentare quando si somministra la doxorubicina assieme a ciclosporina, verapamil, paclitaxel od altri agenti inibitori della glicoproteina-P (P-gP). Sono anche state riferite interazioni tra doxorubicina e streptozocina, fenobarbital, fenitoina e warfarin. Inoltre, non sono disponibili studi sull’interazione di Myocet liposomal con altre sostanze. Tuttavia, la doxorubicina potrebbe potenziare la tossicità di altri agenti antineoplastici. La terapia concomitante con altre sostanze cardiotossiche o cardiologicamente attive (es. calcio-antagonisti) può aumentare il rischio di cardiotossicità. La terapia concomitante con altre sostanze liposomiche, o contenenti complessi lipidici, oppure con emulsioni adipose endovenose, potrebbe alterare il profilo farmacocinetico di Myocet liposomal.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento con Myocet liposomal fino a 6 mesi dopo la sua interruzione.
Date le note proprietà citotossiche, mutagene e embriotossiche della doxorubicina Myocet liposomal non deve essere usato durante la gravidanza salvo in casi di assoluta necessità.
Allattamento
Le donne trattate con Myocet liposomal non devono allattare.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
È stato riferito che Myocet liposomal causa capogiri. Pertanto, le pazienti che soffrono di capogiri devono evitare di guidare veicoli e di usare macchine.
04.8 Effetti indesiderati
Durante i trial clinici, le reazioni avverse riportate con maggiore frequenza erano nausea/vomito (73%), leucopenia (70%), alopecia (66%), neutropenia (46%), astenia/fatica (46%),
stomatite/mucosite(42%), piastrinopenia (31%) e anemia (30%).
Le seguenti reazioni avverse sono state riportate con Myocet liposomal durante gli studi clinici e l’esperienza post-marketing. Le reazioni avverse sono elencate sotto secondo la terminologia MedDRA per classe di sistemi e organi e frequenza (le frequenze sono cosi definite: molto comune
≥1/10, comune ≥1/100, <1/10, non comune ≥1/1.000, <1/100, non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)).
Tutti i gradi Gradi ≥ 3
Infezioni ed infestazioni
Febbre neutropenica Molto comune Molto comune
Infezioni Molto comune Comune
Herpes zoster Non comune Non comune
Sepsi Non comune Non comune Infezione in sede di iniezione
Non comune Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico
Neutropenia Molto comune Molto comune
Trombocitopenia Molto comune Molto comune
Anemia Molto comune Molto comune
Leucopenia Molto comune Molto comune Linfopenia Comune Comune
Pancitopenia Comune Non comune
Sepsi neutropenica Non comune Non comune
Porpora Non comune Non comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Anoressia Molto comune Molto comune Disidratazione Comune Molto comune
Ipokaliemia Comune Non comune
Iperglicemia Non comune Non comune
Disturbi psichiatrici
Agitazione Non comune Non nota
Patologie del sistema nervoso
Insonnia Comune Non comune
Andatura anormale Non comune Non comune
Disfonia Non comune Non nota
Sonnolenza Non comune Non nota
Patologie cardiache
Aritmia Comune Non comune
Cardiomiopatia Comune Comune Insufficienza cardiaca congestizia Comune Comune Versamento pericardico Non comune Non comune
Patologie vascolari
Vampate di calore Comune Non comune
Ipotensione Non comune Non comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Dolore toracico Comune Non comune
Dispnea Comune Non comune
Epistassi Comune Non comune
Emottisi Non comune Non nota
Faringite Non comune Non nota
Versamento della pleura Non comune Non comune
Polmonite Non comune Non comune
Patologie gastrointestinali
Nausea/vomito Molto comune Molto comune
Tutti i gradi Gradi ≥ 3
Stomatite/mucosite Molto comune Comune
Diarrea Molto comune Comune
Stipsi Comune Non comune
Esofagite Comune Non comune
Ulcera gastrica Non comune Non comune
Patologie epatobiliari
Aumento delle transaminasi epatiche Comune Non comune Aumento della fosfatasi alcalina Non comune Non comune
Itterizia Non comune Non comune Aumento della bilirubina sierica Non comune Non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Alopecia Molto comune Comune Eruzione cutanea Comune Non nota Eritrodisestesia palmo-plantare Non nota Non nota Patologia delle unghie Comune Non comune
Prurito Non comune Non comune
Follicolite Non comune Non comune
Cute secca Non comune Non nota
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Dolore dorsale Comune Non comune
Mialgia Comune Non comune
Debolezza muscolare Non comune Non comune
Patologie renali e urinarie
Cistite emorragica Non comune Non comune
Oliguria Non comune Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Astenia/Stanchezza Molto comune Comune
Febbre Molto comune Comune
Dolore Molto comune Comune
Brividi febbrili Molto comune Non comune Capogiro Comune Non comune
Cefalea Comune Non comune
Calo ponderale Comune Non comune Reazione in sede di iniezione
Non comune Non comune Malessere Non comune Non nota
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Il sovradosaggio acuto di Myocet liposomal aggrava gli effetti indesiderati tossici. Il trattamento del sovradosaggio acuto deve concentrarsi sulla terapia di supporto per la tossicità prevista e può
comprendere il ricovero ospedaliero, la somministrazione di antibiotici, trasfusioni di piastrine e granulociti ed il trattamento sintomatico della mucosite.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, antracicline e sostanze correlate, codice ATC: L01DB01
Il principio attivo di Myocet liposomal è la doxorubicina HCl. La doxorubicina può espletare effetti antineoplastici e tossici tramite una serie di meccanismi d’azione, che includono l’inibizione della topoisomerasi II, l’intercalarsi con le polimerasi del DNA e dell’RNA, la formazione di radicali liberi e legami di membrana. In linee cellulari resistenti alla doxorubicina, la doxorubicina incapsulata all’interno di liposomi non ha dimostrato in vitro di essere più attiva rispetto alla doxorubicina tradizionale. Negli animali, la doxorubicina incapsulata all’interno di liposomi ha mostrato una ridotta distribuzione al cuore ed alla mucosa gastrointestinale rispetto alla doxorubicina tradizionale, mentre l’efficacia antitumorale risulta inalterata nei tumori sperimentali.
Myocet liposomal (60 mg/m2) + CPA (600 mg/m2) è stato confrontato con la doxorubicina tradizionale + CPA (a dosi uguali) e Myocet liposomal (75 mg/m2) + CPA (600 mg/m2) è stato confrontato con epirubicina + CPA (a dosi uguali). In un terzo studio, Myocet liposomal (75 mg/m2) in monoterapia è stato confrontato con la doxorubicina tradizionale in monoterapia (alla stessa dose). I risultati in termini di percentuale di risposta e di sopravvivenza libera da progressione della malattia sono riportati nella Tabella 3.
Tabella 3
Riassunto dell’efficacia antitumorale negli studi in associazione e in monoterapia
Myocet liposomal /CPA (60/600 mg/m2) (n=142) |
Dox 60/CPA (60/600 mg/m2) (n=155) |
Myocet liposomal /CPA (75/600 mg/m2) (n=80) |
Epi/CPA (75/600 mg/m2) (n=80) |
Myocet liposomal (75 mg/m2) (n=108) |
Dox (75 mg/m2) (n=116) |
|
---|---|---|---|---|---|---|
Percentuale di risposta | 43% 43% | 46% 39% | 26% 26% | |||
al tumore | ||||||
Rischio relativo | 1,01 | 1,19 | 1,00 | |||
(95% I. C.) |
(0,78-1,31) | (0,83-1,72) | (0,64-1,56) | |||
PFS mediana (mesi)a | 5,1 5,5 | 7,7 5,6 | 2,9 3,2 | |||
Rapporto di rischio | 1,03 | 1,52 | 0,87 | |||
(95% I.C.) | (0,80-1,34) | (1,06-2,20) | (0,66-1,16) |
Abbreviazioni: PFS, sopravvivenza libera da progressione della malattia; Dox, doxorubicina; Epi, epirubicina; Rischio relativo, il braccio standard usato come riferimento; Rapporto di rischio, Myocet liposomal usato come riferimento
a Endpoint secondario
05.2 Proprietà farmacocinetiche
La farmacocinetica plasmatica della doxorubicina totale nelle pazienti trattate con Myocet liposomal mostra un elevato grado di variabilità tra pazienti. Tuttavia, in generale i livelli plasmatici della doxorubicina totale sono sostanzialmente più elevati con Myocet liposomal che con la doxorubicina tradizionale, mentre i dati indicano che i livelli plasmatici di picco di doxorubicina libera (non incapsulata in liposomi) sono inferiori con Myocet liposomal rispetto alla doxorubicina tradizionale. I
dati farmacocinetici disponibili precludono conclusioni circa il rapporto tra i livelli plasmatici di doxorubicina totale/libera e l’influenza di questo sull’efficacia/sicurezza di Myocet liposomal. La clearance della doxorubicina totale era di 5,1 4,8 l/ora ed il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vd) era di 56,6 61,5 l, mentre dopo la doxorubicina tradizionale, la clearance ed il Vd erano rispettivamente 46,7 ± 9,6 l/ora e 1.451 ± 258 l. Il principale metabolita della doxorubicina in circolo, il doxorubicinolo, viene formato tramite l’ aldo-cheto reduttasi. I livelli plasmatici di picco del doxorubicinolo si riscontrano più tardivamente con Myocet liposomal che con la doxorubicina tradizionale.
La farmacocinetica di Myocet liposomal non è stata studiata specificatamente in pazienti con insufficienza renale È noto che la doxorubicina è eliminata principalmente tramite il fegato. È stato dimostrato che è indicato ridurre il dosaggio di Myocet liposomal in pazienti con funzione epatica compromessa (per le raccomandazioni sul dosaggio, vedere paragrafo 4.2).
È stato dimostrato che le sostanze che inibiscono la glicoproteina-P (P-gP) alterano l’eliminazione della doxorubicina e del doxorubicinolo (vedere anche paragrafo 4.5).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Non sono stati condotti studi sulla genotossicità, carcinogenicità e tossicità riproduttiva di Myocet liposomal, ma la doxorubicina ha sia effetti mutageni che carcinogenetici e può causare tossicità della riproduzione.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Flaconcino 1 – doxorubicina HCl
Lattosio
Flaconcino 2 – liposomi
fosfatidilcolina
colesterolo
acido citrico
sodio idrossido
acqua per preparazioni iniettabili
Flaconcino 3 – tampone
sodio carbonato
acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
06.3 Periodo di validità
18 mesi.
La stabilità chimica e fisica dopo ricostituzione è stata dimostrata fino 8 ore a 25ºC, e fino a 5 giorni ad una temperatura tra 2°C e 8ºC.
Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, le condizioni ed il tempo di conservazione del prodotto dopo ricostituzione
e diluizione prima dell’utilizzo sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore, e solitamente non devono superare le 24 ore a 2°C – 8ºC, a meno che la ricostituzione e la diluizione siano state effettuate in condizioni asettiche controllate e convalidate.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in frigorifero (2C° – 8°C).
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Myocet liposomal è disponibile in confezioni contenenti 1 o 2 set dei tre flaconcini componenti. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Flaconcino 1 – doxorubicina HCl
Flaconcini di vetro tipo I sigillati con tappi di gomma butilica grigia e ghiera a strappo di alluminio arancione, contenenti 50 mg di doxorubicina HCl in polvere liofilizzata.
Flaconcino 2 – liposomi
Flaconcini di vetro flint tipo I sigillati con un tappo siliconato grigio e ghiera a strappo di alluminio verde, contenenti non meno di 1,9 ml di liposomi.
Flaconcino 3 – tampone
Flaconcini di vetro sigillati con un tappo siliconato grigio e ghiera a strappo di alluminio blu, contenenti non meno di 3 ml di tampone,
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Preparazione di Myocet liposomal
Mentre si manipola Myocet liposomal occorre osservare rigorosamente una tecnica asettica, poiché non sono presenti conservanti.
Prestare attenzione mentre si manipola e prepara Myocet liposomal. Servirsi di guanti. Punto 1: Predisposizione
È possibile ricorrere ad uno di due diversi metodi: un riscaldatore Techne DB-3 Dri Block oppure un
bagnomaria:
Accendere il riscaldatore Techne DB-3 Dri Block ed impostare il dispositivo di controllo su 75°C-76ºC. Verificare il punto di regolazione della temperatura controllando il/i termometro/i su ciascun inserto del blocco termico.
Se si usa il bagnomaria, accenderlo e lasciarlo equilibrare a 58ºC (55°C-60ºC). Verificare il punto di regolazione della temperatura controllando il termometro.
(Si ricorda che mentre le impostazioni di controllo sul bagnomaria e sul blocco termico sono regolate a livelli diversi, la temperatura del contenuto del flaconcino rientra nello stesso intervallo di temperature (55°C-60ºC)).
Estrarre la confezione dei componenti dal frigorifero. Punto 2: Ricostituire doxorubicina HCl
Aspirare 20 ml di soluzione di sodio cloruro per iniezione (0,9%) (non fornito nella confezione) ed iniettarlo in ogni flaconcino di doxorubicina HCl che si desidera preparare.
Agitare bene in posizione capovolta onde accertarsi che la doxorubicina si sciolga completamente.
Punto 3: Scaldare a bagnomaria o in blocco termico a secco
Scaldare il flaconcino di doxorubicina HCl ricostituita nel riscaldatore Techne DB-3 Dri Block quando il termometro all’interno del blocco mostra una temperatura di 75°C-76ºC, per 10 minuti (non oltre 15 minuti). Se si usa un bagnomaria, riscaldare il flaconcino di doxorubicina HCl quando la temperatura indicata dal termometro è pari a 55°C-60ºC, per 10 minuti (non oltre 15 minuti).
Mentre si riscalda il flaconcino, procedere al paragrafo 4
Paragrafo 4: Aggiustare il pH dei liposomi
Aspirare 1,9 ml di liposomi. Iniettare nel flaconcino di tampone per aggiustare il pH dei liposomi.
Se la pressione aumenta, può risultare necessario sfiatare.
Agitare bene.
Punto 5: Aggiungere alla doxorubicina i liposomi a pH regolato
Servendosi di una siringa, aspirare l’intero contenuto dei liposomi a pH regolato dal flaconcino di tampone.
Togliere il flaconcino di doxorubicina HCl ricostituita dal bagnomaria o dal blocco a calore secco. AGITARE VIGOROSAMENTEInserire con cura un dispositivo di sfiato della pressione dotato di filtro idrofobo, quindi IMMEDIATAMENTE (entro 2 minuti) iniettare i liposomi a pH regolato nel flaconcino di doxorubicina HCl, ricostituita e riscaldata. Estrarre il dispositivo di sfiato.
AGITARE VIGOROSAMENTE.
ASPETTARE almeno 10 MINUTI prima di usarlo, tenendo il medicinale a temperatura ambiente.
Il Riscaldatore Techne DB-3 Dri Block è pienamente convalidato per l’uso nella costituzione di Myocet liposomal. È necessario usare tre inserti, ciascuno provvisto di due aperture di 43,7mm. A garanzia di un corretto controllo della temperatura, si raccomanda di utilizzare un termometro ad immersione di 35mm.
La preparazione ricostituita di MYOCET LIPOSOMAL che ne risulta contiene 50 mg di doxorubicina HCl/25 ml di dispersione liposomiale (2 mg/ml).
Dopo ricostituzione, il prodotto finito deve essere ulteriormente diluito in una soluzione di sodio cloruro allo 0,9% (p/v) per preparazioni iniettabili, oppure di soluzione glucosio al 5% (p/v) per preparazioni iniettabili, fino ad un volume finale da 40 ml a 120 ml, in modo da ottenere una concentrazione finale da 0,4 mg/ml a 1,2 mg/ml di doxorubicina.
Dopo ricostituzione, la dispersione liposomiale per infusione contenente la doxorubicina incapsulata all’interno dei liposomi dovrebbe essere una dispersione di colore arancione-rosso, opaca ed omogenea. Tutte le soluzioni parenterali devono essere ispezionate visivamente per controllare l’eventuale presenza di particelle e decolorazione prima della somministrazione. Non usare la preparazione se si riscontrano particelle estranee.
Procedura per un corretto smaltimento:
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Teva B.V. Swensweg 5
2031 GA Haarlem Paesi Bassi
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/00/141/001-002
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 13 luglio 2000 Data del rinnovo più recente: 02 luglio 2010
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 05/11/2020