Retsevmo

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Retsevmo: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Retsevmo 40 mg capsule rigide Retsevmo 80 mg capsule rigide

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Retsevmo 40 mg capsule rigide Ciascuna capsula rigida contiene 40 mg di selpercatinib. Retsevmo 80 mg capsule rigide Ciascuna capsula rigida contiene 80 mg di selpercatinib.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Capsule rigide.

Retsevmo 40 mg capsule rigide Capsule grigio opaco, 6 x 18 mm (dimensione 2), con impresso in inchiostro nero “Lilly”, “3977” e “40 mg”.

Retsevmo 80 mg capsule rigide Capsule blu opaco, 8 x 22 mm (dimensione 0), con impresso in inchiostro nero “Lilly”, “2980” e “80 mg”.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Retsevmo come monoterapia è indicato nel trattamento di adulti con:

cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC) avanzato RET fusione-positivo non precedentemente trattati con un inibitore di RET

cancro della tiroide avanzato RET fusione-positivo che richiede terapia sistemica dopo precedente trattamento con sorafenib e/o lenvatinib Retsevmo come monoterapia è indicato per il trattamento di adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con cancro midollare della tiroide (MTC) avanzato con mutazione di RET che richiede terapia sistemica dopo precedente trattamento con cabozantinib e/o vandetanib.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La terapia con Retsevmo deve essere iniziata e supervisionata da medici esperti nell’uso di terapie anti-tumorali.

Test RET

Prima dell’inizio del trattamento con Retsevmo, la presenza di una fusione del gene RET (NSCLC e cancro non-midollare della tiroide) o di mutazione (MTC) deve essere confermata da un test validato.

Posologia

La dose raccomandata di Retsevmo in base al peso corporeo è:

meno di 50 kg: 120 mg due volte al giorno

50 kg o più: 160 mg due volte al giorno.

Se un paziente vomita o salta una dose, deve essere istruito a prendere la dose successiva all’orario programmato; non deve essere assunta una dose aggiuntiva.

Il trattamento deve essere continuato fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile.

La dose attuale di selpercatinib deve essere ridotta del 50% se co-somministrata con un forte inibitore del CYP3A. Se viene sospeso l’inibitore del CYP3A, la dose di selpercatinib deve essere aumentata (dopo 3-5 emivite dell’inibitore) alla dose che era utilizzata prima di iniziare l’inibitore.

Aggiustamenti della dose

La gestione di alcune reazioni avverse può richiedere l’interruzione e/o la riduzione della dose. Le modifiche di dose di Retsevmo sono riassunte nella tabella 1 e nella tabella 2.

Tabella 1 Modifiche della dose raccomandate per Retsevmo sulla base del peso corporeo, in caso di reazioni avverse

Modifiche della dose Adulti e adolescenti ≥50 Kg Adulti e adolescenti <50 Kg
Dose iniziale 160 mg due volte al giorno per via orale 120 mg due volte al giorno per via orale
Prima riduzione di dose 120 mg due volte al giorno per via orale 80 mg due volte al giorno per via orale
Seconda riduzione di dose 80 mg due volte al giorno per
via orale
40 mg due volte al giorno per
via orale
Terza riduzione di dose 40 mg due volte al giorno per via orale Non applicabile

Tabella 2 Modifiche della dose raccomandate a causa di reazioni avverse

Reazioni avverse al farmaco
(ADR)
Modifica della dose
ALT o AST
aumentate
Grado 3 o Grado 4 trattamento selpercatinib è tollerato senza recidiva di incremento di ALT o AST, aumentare il dosaggio di
1 livello di dose.
selpercatinib se l’aumento di ALT o AST di Grado 3 o 4 si ripresenta nonostante la modifica del dosaggio.
Ipersensibilità Tutti i Gradi tollerato per almeno 7 giorni alla dose finale.
Prolungamento dell’intervallo QT Grado 3 QTcF è >500 ms fino a che QTcF ritorna <470 ms o al basale (vedere paragrafo 4.4).
selpercatinib alla dose immediatamente più bassa.

Sospendere la dose fino a quando la tossicità si risolve e si ritorna al basale (vedere paragrafo 4.4. e 4.8). Riprendere ad una dose ridotta di 2 livelli.

Se dopo almeno 2 settimane di

Se selpercatinib è tollerato senza nuovi incrementi per almeno 4 settimane, aumentare la dose sino a quella assunta prima dell’insorgenza dell’aumento di AST o ALT di Grado 3 o 4.

Interrompere definitivamente

Sospendere la dose fino a quando la tossicità si risolve e iniziare corticosteroidi alla dose di 1 mg/kg (vedere paragrafo 4.4 e 4.8). Riprendere selpercatinib alla dose di 40 mg due volte al giorno mentre si continua il trattamento con steroidi. Interrompere selpercatinib in caso di ipersensibilità ricorrente.

Se selpercatinib è tollerato senza ipersensibilità ricorrente dopo almeno 7 giorni, aumentare la dose di selpercatinib di 1 livello ogni settimana, fino a che si raggiunge la dose assunta prima della comparsa dell’ipersensibilità. Ridurre la dose di steroidi dopo che selpercatinib è Sospendere la dose se l’intervallo

Ricominciare il trattamento con

Grado 4
Ipertensione Grado 3 ripristinato alla dose successiva più bassa (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Grado 4 clinicamente significativa non può essere controllata.
Eventi emorragici Grado 3 o Grado 4
Altre reazioni avverse Grado 3 o Grado 4

Interrompere definitivamente selpercatinib se il prolungamento del QT rimane non controllato dopo due riduzioni di dose o se il paziente ha segni o sintomi di aritmia grave.

È necessario controllare la pressione sanguigna prima di iniziare il trattamento.

Selpercatinib deve essere temporaneamente sospeso per ipertensione clinicamente significativa, finché non ritornerà sotto controllo con terapia antipertensiva. Se clinicamente indicato, il dosaggio deve essere Selpercatinib deve essere interrotto definitivamente se l’ipertensione

Selpercatinib deve essere sospeso fino al ritorno al basale.

Interrompere selpercatinib per eventi emorragici severi o potenzialmente letali.

Selpercatinib deve essere sospeso fino al ritorno al basale.

Interrompere selpercatinib per eventi severi o potenzialmente letali.

Particolari popolazioni

Anziani

Non è richiesto nessun aggiustamento di dose sulla base dell’età (vedere paragrafo 5.2).

Non sono state osservate differenze complessive negli eventi avversi emersi durante il trattamento o nell’efficacia di selpercatinib tra i pazienti che avevano un’età ≥65 anni e nei pazienti più giovani. Per pazienti ≥75 anni sono disponibili dati limitati.

Compromissione renale

Non sono necessari aggiustamenti di dose nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa. Non ci sono dati per pazienti con patologia renale in stadio terminale o in pazienti in dialisi (paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

È importante lo stretto monitoraggio dei pazienti con funzionalità epatica compromessa. Non sono richiesti aggiustamenti di dose per pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve (Child-Pugh classe A) o moderata (Child-Pugh classe B). Pazienti con compromissione della funzionalità epatica severa (Child-Pugh classe C) devono ricevere una dose di selpercatinib di 80 mg due volte al giorno (paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

Retsevmo non deve essere usato in bambini di età inferiore ai 12 anni.

Non sono disponibili dati in bambini o adolescenti con NSCLC o cancro della tiroide RET fusione- positivo. Retsevmo si può usare a partire dall’età di 12 anni per il trattamento di pazienti con MTC con mutazione di RET (vedere paragrafo 5.1). Nel caso di MTC con mutazione di RET sono disponibili pochissimi dati in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni. I pazienti devono ricevere la dose a seconda del peso corporeo (vedere paragrafo 4.2). Sulla base dei risultati di uno studio preclinico (vedere paragrafo 5.3), nei pazienti adolescenti devono essere monitorate le cartilagini di accrescimento aperte (non saldate). Deve essere presa in considerazione l’interruzione o la sospensione della dose sulla base della severità di qualsiasi anomalia delle cartilagini di accrescimento e sulla base di una valutazione rischio-beneficio individuale.

Modo di somministrazione

Retsevmo è per uso orale.

Le capsule devono essere deglutite intere (i pazienti non devono aprirle, schiacciarle o masticarle prima di deglutirle) e possono essere assunte con o senza cibo.

I pazienti devono assumere le dosi approssimativamente alla stessa ora ogni giorno.

Retsevmo deve essere accompagnato da un pasto se si usa un inibitore della pompa protonica (vedere paragrafo 4.5).

Retsevmo deve essere somministrato 2 ore prima o 10 ore dopo l’assunzione di antagonisti del recettore H2 (vedere paragrafo 4.5).

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04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Aumenti di alanino aminotransferasi (ALT)/aspartato aminostransferasi (AST)

Aumenti di ALT di Grado ≥3 e aumenti di AST di Grado ≥3 sono stati segnalati in pazienti trattati con selpercatinib (vedere paragrafo 4.8). ALT e AST devono essere monitorate prima di iniziare la terapia con selpercatinib, ogni 2 settimane durante i primi 3 mesi di trattamento, una volta al mese nei successivi 3 mesi di trattamento o come clinicamente indicato. Sulla base dell’innalzamento dei livelli di ALT e AST, selpercatinib può richiedere modifiche del dosaggio (vedere paragrafo 4.2).

Ipertensione

Nei pazienti che hanno ricevuto selpercatinib è stata segnalata ipertensione (vedere paragrafo 4.8). La pressione sanguigna deve essere controllata prima di iniziare il trattamento con selpercatinib, monitorata durante il trattamento con selpercatinib e, se necessario, trattata con la terapia antipertensiva standard. In base all’aumento dei livelli di pressione sanguigna, selpercatinib può richiedere modifiche della dose (vedere paragrafo 4.2). Selpercatinib deve essere interrotto definitivamente se l’ipertensione clinicamente significativa non può essere controllata con terapia antipertensiva.

Prolungamento dell’intervallo QT

Nei pazienti che hanno ricevuto selpercatinib è stato segnalato un prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 5.1). Selpercatinib deve essere usato con cautela in pazienti con condizioni come la sindrome congenita del QT lungo o sindrome del QT lungo acquisita o altre condizioni cliniche che predispongono ad aritmia.

I pazienti devono avere un intervallo QTcF ≤470 ms ed elettroliti sierici entro i limiti di norma prima dell’inizio del trattamento con selpercatinib. Elettrocardiogramma ed elettroliti sierici devono essere monitorati in tutti i pazienti dopo 1 settimana di trattamento con selpercatinib, almeno una volta al mese per i primi 6 mesi o altrimenti come clinicamente indicato, modificando la frequenza sulla base dei fattori di rischio inclusi diarrea, vomito e/o nausea. Ipokaliemia, ipomagnesemia e ipocalcemia devono essere corrette prima di iniziare selpercatinib e durante il trattamento. Monitorare l’intervallo QT tramite ECG, con più frequenza nei pazienti che richiedono trattamento con farmaci concomitanti noti per prolungare l’intervallo QT.

Selpercatinib potrebbe richiedere interruzione o modifiche della dose (vedere paragrafo 4.2). Forti induttori del CYP3A L’uso concomitante di forti induttori del CYP3A4 deve essere evitato a causa del rischio di diminuire l’efficacia di selpercatinib (vedere paragrafo 4.5).

Donne in età fertile/contraccezione nelle donne e negli uomini

Donne in età fertile devono usare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento e per almeno una settimana dopo l’ultima dose di selpercatinib. Uomini con compagne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno una settimana dopo l’ultima dose di selpercatinib (vedere paragrafo 4.6).

Fertilità

Sulla base di evidenze di sicurezza non cliniche, la fertilità maschile e femminile potrebbe essere compromessa dal trattamento con Retsevmo (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).Uomini e donne devono chiedere consiglio sulle modalità per preservare la fertilità prima del trattamento.

Ipersensibilità

È stata segnalata ipersensibilità in pazienti che hanno ricevuto selpercatinib, e la maggioranza di eventi è stata osservata nei pazienti con NSCLC trattati in precedenza con immunoterapia anti PD- 1/PD-L1 (vedere paragrafo 4.8). Segni e sintomi di ipersensibilità hanno incluso febbre, eruzione cutanea e artralgia o mialgia con diminuzione concomitante delle piastrine o aumento delle aminotransferasi.

Sospendere selpercatinib se si manifesta ipersensibilità, e iniziare il trattamento con steroidi. Sulla base del grado delle reazioni di ipersensibilità, selpercatinib può richiedere modifiche di dose (vedere paragrafo 4.2). Gli steroidi devono essere continuati fino a che il paziente raggiunge la dose target e poi diminuiti. Interrompere definitivamente selpercatinib nel caso di ipersensibilità ricorrente.

Emorragia

Eventi gravi, inclusa emorragia letale, sono stati segnalati in pazienti che hanno ricevuto selpercatinib (vedere paragrafo 4.8).

Interrompere definitivamente selpercatinib nei pazienti con emorragia severa o potenzialmente letale (vedere paragrafo 4.2).

Sindrome da lisi tumorale (SLT)

In pazienti trattati con selpercatinib sono stati osservati casi di SLT. Fattori di rischio per SLT includono elevato carico tumorale, insufficienza renale cronica preesistente, oliguria, disidratazione, ipotensione e urina acida. Questi pazienti dovrebbero essere attentamente monitorati, trattati come clinicamente indicato e dovrebbe essere considerata una profilassi appropriata che includa l’idratazione.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Effetti di altri medicinali sulla farmacocinetica di selpercatinib

Il metabolismo di selpercatinib avviene attraverso il CYP3A4. Perciò, i medicinali in grado di influenzare l’attività dell’enzima CYP3A4 possono alterare la farmacocinetica di selpercatinib.

In vitro selpercatinib è un substrato per la glicoproteina P (P-gp) e per la proteina di resistenza del cancro della mammella (BCRP). Tuttavia questi trasportatori non sembrano limitare l’assorbimento orale di selpercatinib, poiché la sua biodisponibilità è del 73% e la sua esposizione è aumentata in maniera minima dalla co-somministrazione dell’inibitore della P-gp rifampicina (incremento di circa il 6,5% e 19% rispettivamente nell’AUC0-24 e Cmax di selpercatinib).

Agenti che possono aumentare la concentrazione plasmatica di selpercatinib

La co-somministrazione di una dose singola di 160 mg di selpercatinib con itraconazolo, un forte inibitore del CYP3A, ha aumentato la Cmax e AUC di selpercatinib rispettivamente del 30% e 130%, rispetto a selpercatinib somministrato da solo. Se devono essere co-somministrati forti inibitori del CYP3A e/o P-gp, inclusi a titolo esemplificativo, chetoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir, saquinavir, telitromicina, posaconazolo e nefazodone, la dose di selpercatinib deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.2).

Agenti che possono diminuire la concentrazione plasmatica di selpercatinib

La co-somministrazione di rifampicina, un forte induttore del CYP3A4 ha portato ad una diminuzione di circa l’87% ed il 70% rispettivamente dell’AUC e Cmax di selpercatinib, rispetto a selpercatinib somministrato da solo. Di conseguenza, l’uso concomitante di un forte induttore del CYP3A4, inclusi a titolo esemplificativo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina ed Erba di San Giovanni (Iperico perforato), deve essere evitato.

Effetti di selpercatinib sulla farmacocinetica di altri medicinali (aumenti nella concentrazione plasmatica) Substrati sensibili del CYP2C8

Selpercatinib ha aumentato la Cmax e AUC di repaglinide (un substrato del CYP2C8) rispettivamente di circa il 91% e il 188%. Perciò, la co-somministrazione con substrati sensibili del CYP2C8 (per es. odiaquina, cerivastatina, enzalutamide, paclitaxel, repaglinide, torasemide, sorafenib, rosiglitazone, buprenorfina, selexipag, dasabuvir e montelukast) deve essere evitata.

Substrati sensibili del CYP3A4

Selpercatinib ha aumentato la Cmax e AUC di midazolam (un substrato CYP3A4) rispettivamente di circa il 39% e 54%. Perciò, l’uso concomitante di substrati sensibili al CYP3A4 (per es. alfantanil, avanafil, buspirone, conivaptan, darifenacin, darunavir, ebastina, lomitapide, lovastatina, midazolam, naloxegol, nisolpidina, saquinavir, simvastatina, tipranavir, triazolam, vardenafil) deve essere evitato.

Co-somministrazione di medicinali che agiscono sul pH gastrico

Selpercatinib ha una solubilità pH-dipendente, con una ridotta solubilità a valori di pH più alti.

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di selpercatinib quando co-somministrato con dosi giornaliere multiple di ranitidina (antagonista del recettore H2) assunte 2 ore dopo la dose di selpercatinib.

Co-somministrazione con inibitori di pompa protonica

La co-somministrazione con dosi giornaliere multiple di omeprazolo (un inibitore della pompa protonica) ha diminuito l’AUC0-INF e la Cmax di selpercatinib, quando selpercatinib è stato somministrato a digiuno. La co-somministrazione con dosi giornaliere multiple di omeprazolo non ha cambiato in maniera significativa l’AUC0-INF e Cmax di selpercatinib, quando Retsevmo è stato somministrato insieme al cibo.

Co-somministrazione con medicinali che sono substrati di trasportatori

Selpercatinib inibisce la proteina renale di estrusione multifarmaco e di tossine 1 (MATE1). In vivo, può avvenire l’interazione di selpercatinib con substrati clinicamente rilevanti di MATE1, come la creatinina (vedere paragrafo 5.2).

Selpercatinib è un inibitore in vitro di P-gp e BCRP. Bisogna prestare attenzione quando si assume un substrato di P-gp (per es. fexofenadina, dabigatran etessilato, digossina, colchicina, saxagliptin) (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne e negli uomini

Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento e per almeno una settimana dopo l’ultima dose di selpercatinib. Uomini con compagne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno una settimana dopo l’ultima dose di selpercatinib.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di selpercatinib in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Retsevmo non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Deve essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio sul feto.

Allattamento

Non è noto se selpercatinib sia escreto nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti allattati al seno non può essere escluso. L’allattamento con latte materno deve essere interrotto durante il trattamento con Retsevmo e per almeno una settimana dopo l’ultima dose.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di selpercatinib sulla fertilità negli esseri umani. Sulla base di studi sugli animali è probabile che la fertilità femminile e maschile sia compromessa dal trattamento con Retsevmo (vedere paragrafo 5.3). Uomini e donne devono chiedere consiglio sulle modalità per preservare la fertilità prima del trattamento.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Retsevmo può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

I pazienti devono essere avvertiti di prestare attenzione mentre guidano o usano macchinari nel caso manifestino stanchezza o capogiri durante il trattamento con Retsevmo (vedere paragrafo 4.8).

 

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse gravi al farmaco (ADR) più comuni sono dolore addominale (2,5%), ipersensibilità (2,0%), diarrea (1,9%), aumento di ALT (1,5%) e AST (1,5%).

A causa di eventi avversi emersi durante il trattamento, nell’8,0% dei pazienti è avvenuta la interruzione definitiva di Retsevmo, indipendentemente dall’attribuzione. ADR che hanno portato all’ interruzione definitiva del trattamento (2 o più pazienti) hanno incluso ALT aumentata (0,6%), stanchezza (0,6%), AST aumentata (0,5%), ipersensibilità (0,3%) e trombocitopenia (0,3%).

Tabella delle reazioni avverse

Le ADR segnalate nei 796 pazienti trattati con selpercatinib sono elencate nella tabella 3.

Le ADR sono classificate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. Per la classificazione della frequenza è stata usata la seguente convenzione: molto comune ( 1/10); comune ( 1/100, < 1/10); non comune ( 1/1 000); raro ( 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente. Il tempo mediano di trattamento con selpercatinib è stato di 21,3 mesi.

Tabella 3 Reazioni averse al farmaco in pazienti che hanno ricevuto selpercatinib come agente singolo (LIBRETTO001)

Classificazione per sistemi e organi ADR Selpercatinib
(N=796)
Tutti i gradi di tossicità (%) Tossicità di grado 3 e 4
(%)
Disturbi del sistema immunitarioa Comune
Ipersensibilità c
5,9 1,9*
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune
Appetito ridotto
18,8 0,4*
Patologie del sistema nervoso Molto comune
Cefalead
27,6 1,4*
Capogiroe 19,1 0,3*
Patologie cardiache Molto comune
QT
dell’elettrocardiogramma prolungatof
21,1 4,8*
Patologie vascolari Molto comune
Ipertensioneg
41,0 19,7
Patologie
gastrointestinali
Molto comune
Dolore addominaleh
33,7 2,5*
Diarreai 47,0 5,0*
Nausea 31,2 1,1*
Vomito 22,4 1,8*
Stipsi 32,8 0,8*
Bocca seccaj 43,2 0
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune
Eruzione cutaneak
32,8 0,6*
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune
Piressia
17,0 0,1*
Stanchezzal 45,9 3,1*
Classificazione per sistemi e organi ADR Selpercatinib
(N=796)
Tutti i gradi di tossicità (%) Tossicità di grado 3 e 4
(%)
Edemam 48,5 0,8*
Esami diagnosticib Molto comune
AST aumentata
58,9 10,6
ALT aumentata 55,5 11,8
Piastrine diminuite 37,4 3,2
Conta linfocitaria diminuita 51,8 19,5
Magnesio diminuito 32,9 0,6
Creatinina aumentata 47,3 2,4
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune
Emorragian
22,0 2,6

*Include solo reazioni avverse di grado 3.

a Reazioni di ipersensibilità sono state caratterizzate da eruzione maculo-papulare, spesso preceduta da febbre associata a artralgia/mialgia durante il primo ciclo di trattamento del paziente (tipicamente tra i giorni 7-21).

b Sulla base delle valutazioni di laboratorio. La percentuale è calcolata in base al numero di pazienti con valutazione basale e almeno una valutazione post basale come denominatore, che era 765 per la diminuzione della conta dei linfociti, 787 per la diminuzione del magnesio e 791 per le altre.

c Ipersensibilità include ipersensibilità al farmaco e ipersensibilità

d Cefalea include cefalea, cefalea sinusale e cefalea tensiva.

e Capogiri include capogiri, vertigine, presincope e capogiri posturali.

f QT prolungato all’elettrocardiogramma include QT prolungato all’elettrocardiogramma e intervallo QT anormale all’elettrocardiogramma.

g Ipertensione include ipertensione e pressione sanguigna aumentata.

h Dolore addominale include dolore addominale, dolore addominale superiore, fastidio addominale, dolore addominale inferiore e dolore gastrointestinale.

i Diarrea include diarrea, incontinenza anale, urgenza di defecazione, movimenti intestinali frequenti e ipermotilità intestinale.

j Bocca secca include bocca secca e secchezza delle mucose.

k Eruzione cutanea include eruzione cutanea, eruzione maculo-papulare, eruzione eritematosa, eruzione maculare, eruzione pruriginosa, eruzione papulare, eruzione morbilliforme.

l Stanchezza include stanchezza, astenia e malessere.

m Edema include edema periferico, edema facciale, edema periorbitale, gonfiore del viso, gonfiore periferico, edema localizzato, edema delle palpebre, gonfiore oculare, linfoedema, edema orbitale, edema oculare, edema, gonfiore, edema scrotale e gonfiore scrotale, n Emorragia include epistassi, ematuria, contusione, emottisi, emorragia rettale, ematochezia, ecchimosi, petecchie, emorragia vaginale, sangue presente nelle urine, emorragia intestinale, ematoma traumatico, emorragia cerebrale, sanguinamento gengivale, emorragia della bocca, porpora, vescicola ematica, emorragia intracranica, ematoma spontaneo, emorragia subaracnoidea, emorragia subdurale, ematoma della parete addominale, emorragia anale, angina bollosa emorragica, emorragia congiuntivale, coaugulazione intravascolare disseminata, diverticolo intestinale emorragico, emorragia oculare, emorragia gastrointestinale, ematemesi, emorragia, emorragia sottocutanea, ictus emorragico, emorragia emorroidale, ematoma epatico, emorragia epatica, emorragia intra-addominale, emorragia laringea, emorragia del basso tratto intestinale, melena, sangue occulto positivo, ematoma pelvico, ematoma periorbitale, emorragia periorbitale, emorragia faringea, emorragia post procedurale, emorragia post menopausale, contusione polmonare, emorragia della retina, ematoma retroperitoneale, emorragia sclerale, emorragia della pelle, emorragia del tratto gastrointestinale superiore, emorragia uterina ed ematoma al sito di iniezione del vaso.

Descrizione di reazioni averse selezionate

Innalzamento delle aminotransferasi (AST / ALT aumentate)

Sulla base della valutazione di laboratorio, sono stati segnalati innalzamenti di ALT e AST rispettivamente nel 55,5% e 58,9% dei pazienti. Innalzamenti di grado 3 o 4 di ALT o AST sono stati segnalati rispettivamente nell’11,8% e 10,6% dei pazienti.

Il tempo mediano alla prima insorgenza è stato di 4,3 settimane per l’aumento di AST (range: 0,7; 151,7) e di 4,3 settimane per l’aumento di ALT (range: 0,9; 144,0).

Si raccomanda la modifica del dosaggio per pazienti che sviluppano aumento di ALT o AST di grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.2).

Prolungamento dell’intervallo QT

Nei 792 pazienti che hanno effettuato l’ECG, la revisione dei dati dell’ECG ha mostrato che il 7,3% dei pazienti aveva registrato un valore massimo post-basale di QTcF >500 msec e il 19,8% un incremento massimo dal basale nell’intervallo QTcF >60 msec. Al momento dell’ultima misurazione post-basale, nel 2,1% dei pazienti è stato segnalato un aumento nel valore del QTc >60 msec.

Non sono stati segnalati casi di Torsade de pointes, morte improvvisa, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o flutter ventricolare correlati a selpercatinib. Nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa del prolungamento QT. Retsevmo può richiedere interruzione o modifica della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Ipertensione

Nei 793 pazienti nei quali è stata misurata la pressione sanguigna, l’aumento mediano massimo della pressione sistolica dal basale era di 31 mm Hg (range: -12, +96). Solo il 10,8% dei pazienti ha mantenuto il livello basale durante il trattamento; il 42,2% ha avuto un aumento di 1 grado, il 37,1% di 2 gradi e il 9,3% di 3 gradi. Un evento avverso di ipertensione emergente dal trattamento è stato segnalato nel 43,9% dei pazienti con storia di ipertensione (28,2% di grado 3, 4) e nel 38,8% dei pazienti senza storia di ipertensione (13,7% di grado 3, 4).

Complessivamente, un totale pari al 19,6% ha manifestato ipertensione di grado 3 emergente dal trattamento (definita come una pressione sistolica massima superiore a 160 mm Hg). Ipertensione di grado 4 emergente dal trattamento è stata riportata nello 0,1% dei pazienti. I risultati sulla pressione diastolica erano simili ma gli incrementi sono stati di minore entità.

Un paziente ha interrotto permanentemente il trattamento a causa dell’ipertensione. È raccomandata la modifica della dose in pazienti che sviluppano ipertensione (vedere paragrafo 4.2). Selpercatinib deve essere interrotto in maniera definitiva se l’ipertensione clinicamente significativa non può essere controllata con terapia anti-ipertensiva (vedere paragrafo 4.4).

Ipersensibilità

Segni e sintomi di ipersensibilità hanno incluso febbre, eruzione cutanea e artralgia o mialgia con concomitante diminuzione delle piastrine o incremento dell’aminotransferasi.

Nello studio LIBRETTO-001, il 24,7% (197/796) dei pazienti trattati con selpercatinib aveva ricevuto precedentemente immunoterapia con anti PD-1/PD-L1. L’ipersensibilità si è verificata in un totale del 5,9% (47/796) dei pazienti che hanno ricevuto selpercatinib, inclusa l’ipersensibilità di grado 3 nell’1,9% (15/796) dei pazienti.

Dei 47 pazienti con ipersensibilità, il 55,3% (26/47) era affetto da NSCLC e aveva ricevuto precedente immunoterapia con anti-PD-1/PD-L1.

Ipersensibilità di grado 3 si è manifestata nel 3,6% (7/197) dei pazienti precedentemente trattati con immunoterapia con anti-PD-1/PD-L1.

Il tempo mediano per l’insorgenza era di 1,9 settimane (range tra 0,7 settimane e 112,1 settimane): 1,7 settimane nei pazienti con precedente immunoterapia anti-PD/PD-L1 e 4,4 settimane nei pazienti che erano naïve all’immunoterapia anti-PD-1/PD-L1.

Retsevmo potrebbe richiedere interruzione o modifiche della dose (vedere paragrafo 4.2).

Emorragie

Eventi emorragici di Grado ≥3 si sono verificati nel 3,1% dei pazienti trattati con selpercatinib, inclusi 4 pazienti (0,5%) con eventi emorragici fatali, due casi di emorragia cerebrale e un caso ciascuno di emorragia dal sito di tracheostomia e di emottisi. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 24,3 settimane (range: tra 0,1 e 147,6 settimane).

Selpercatinib deve essere interrotto definitivamente nei pazienti con emorragia severa o potenzialmente letale (vedere paragrafo 4.2).

Informazioni aggiuntive su popolazioni particolari

Pazienti pediatrici

Nel LIBRETTO-001 vi erano 3 pazienti di età < 18 anni (range: 15-17 anni). La sicurezza di selpercatinib in ragazzi di età inferiore a 18 anni non è stata stabilita.

Anziani

Nei pazienti che hanno ricevuto selpercatinib, il 24,4% era di età ≥65-74 anni, 8,3% era di età compresa tra 75 e 84 anni e l’1,0% di età ≥ 85 anni. La frequenza degli eventi avversi gravi è stata più alta nei pazienti di età ≥65-74 anni (51,5%), 75-84 anni (56,1%) e ≥85 anni (100,0%) rispetto ai pazienti di età <65 anni (39,4%).

La frequenza degli eventi avversi gravi che hanno portato all’interruzione di selpercatinib era più alta nei pazienti di età ≥65-74 anni (7,2%), 75-84 anni (18,2%) e ≥ 85 anni (25,0%) rispetto ai pazienti di età <65 anni (6,8%).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

 

04.9 Sovradosaggio

Indice

Non sono stati stabiliti i sintomi del sovradosaggio. In caso di sospetto sovradosaggio, deve essere fornita una terapia di supporto.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: antineoplastici e agenti immunomodulatori, agenti antineoplastici inibitori delle protein chinasi, codice ATC: L01EX22.

Meccanismo d’azione

Selpercatinib è un inibitore del recettore tirosin chinasico riarrangiato durante la transfezione (rearranged during transfection, RET)Selpercatinib ha inibito isoforme wild type di RET e numerose isoforme mutate di RET cosi come VEGFR1 e VEGFR3 con valori di IC50 che vanno da 0,92 nM a 67,8 nM. In altri saggi enzimatici, selpercatinib ha inibito anche FGFR 1, 2 e 3 a concentrazioni più alte di quelle che erano ancora clinicamente ottenibili. In un saggio di legame, alla concentrazione di 1 µM di selpercatinib, è stata osservata una significativa attività di legame antagonista (>50%) per il trasportatore 5-HT (serotonina) (70,2% antagonista) e per l’adrenorecettore α2C (51,7% antagonista). La concentrazione di 1 µM è circa 7 volte superiore alla concentrazione massima plasmatica libera della dose efficace di selpercatinib.

Alcune mutazioni puntiformi di RET o riarrangiamenti cromosomici che coinvolgono fusioni in frame di RET con vari partner possono dare origine a proteine RET di fusione chimeriche costitutivamente attive, che possono agire come driver oncogenici, promuovendo la proliferazione di linee cellulari tumorali. Nei modelli tumorali in vitro e in vivo selpercatinib ha dimostrato attività antitumorale in cellule portatrici dell’attivazione costitutiva della proteina RET risultante da fusioni e mutazioni geniche, inclusi CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M e RET M918T. In aggiunta, selpercatinib ha mostrato attività antitumorale nei topi in cui era stato impiantato a livello intracranico un tumore RET fusione-positivo derivato da un paziente.

Effetti farmacodinamici

Elettrofisiologia cardiaca

In uno studio approfondito sul QT con 32 soggetti sani come controllo positivo, non sono stati rilevati cambiamenti considerevoli (cioè >20 ms) nell’intervallo QTcF a concentrazioni di selpercatinib simili a quelle osservate con le schede di dosaggio terapeutico. Un’analisi esposizione-risposta ha indicato che concentrazioni al di sopra di quelle terapeutiche possono portare ad un incremento nel QTc > 20 ms.

Nei pazienti che hanno ricevuto selpercatinib, è stato segnalato un prolungamento dell’intervallo QT. Di conseguenza, nei pazienti può essere necessaria interruzione o modifica della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia di Retsevmo è stata valutata in pazienti adulti con NSCLC avanzato RET fusione-positivo e cancro della tiroide RET fusione-positivo e in pazienti adulti e adolescenti con MTC e mutazione di RET arruolati in uno studio multicentrico di fase 1/2, in aperto, a braccio singolo: lo studio LIBRETTO-001. Lo studio era costituito da due parti: la fase 1 (incremento della dose) e la fase 2 (espansione della dose). L’obiettivo primario della fase 1 è stato determinare la dose di selpercatinib raccomandata per la fase 2. L’obiettivo primario della fase 2 è stato valutare l’attività anti-tumorale di selpercatinib attraverso la determinazione dell’ORR (tasso di risposta obiettiva), valutato da un comitato di revisione indipendente. Sono stati arruolati pazienti con patologia misurabile o non- misurabile come determinato dai criteri RECIST 1.1, con evidenza di un’alterazione del gene RET nel tumore e che avevano fallito o erano intolleranti allo standard di cura. Pazienti con metastasi del SNC erano eleggibili se stabili, mentre sono stati esclusi pazienti con tumore primario sintomatico, a carico del SNC e metastasi sintomatiche, carcinomatosi leptomeningea o compressione del midollo spinale. Sono stati esclusi pazienti con alterazione driver primaria nota diversa da RET, patologia cardiovascolare in atto clinicamente significativa o anamnesi di infarto del miocardio, intervallo QTcF >470 msec.

Pazienti nella fase 2 dello studio hanno ricevuto Retsevmo 160 mg per via orale due volte al giorno fino a tossicità inaccettabile o progressione di malattia. L’identificazione di un’alterazione del gene RET è stata determinata in maniera prospettica in laboratori locali che usavano sequenziamento di nuova generazione (NGS), reazioni a catena della polimerasi (PCR) o ibridizzazione fluorescente in situ (FISH). La principale misura dell’esito di efficacia è stata il tasso di risposta complessiva (ORR) in accordo al RECIST v1.1 come valutato dal Comitato di Revisione Indipendente (IRC). Gli esiti di efficacia secondari hanno incluso la durata della risposta (DOR), la progressione libera da malattia (PFS) e la sopravvivenza complessiva (OS).

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NSCLC RET fusione-positivo naive al trattamento

Dei 356 pazienti con NSCLC RET fusione positivo arruolati nel LIBRETTO-001, 69 erano naive

al trattamento. L’età mediana era 63 anni (range da 23 a 92 anni). Il 62,3% dei pazienti erano di sesso femminile, il 69,6% dei pazienti erano bianchi, il 18,8% erano asiatici, il 5,8% erano neri e il 69,6% non aveva mai fumato. La maggior parte dei pazienti (98,6%), presentavano malattia metastatica all’arruolamento e il 23,2% aveva metastasi del SNC al basale, come valutato dallo sperimentatore. L’ECOG performance status è stato riportato come 0-1 (94,2%) o 2 (5,8%). Il partner di fusione più comune era il KIF5B (69,6%), seguito da CCDC6 (14,5%) e infine NCOA4 (1,4%). I risultati di efficacia per pazienti con NSCLC RET fusione positivo naive al trattamento sono riassunti nella tabella 4.

Tabella 4 Risposta obiettiva e durata della risposta

Pazienti eleggibili per efficacia valutazione IRC
N 69
Risposta obiettiva (RC + RP)
% (IC al 95%) 84,1 (73,3, 91,8)
Risposta completa n (%) 4 (5,8)
Risposta parziale n (%) 54 (78,3)
Durata della risposta (mesi)*
Mediana, IC al 95% 20,21 (13,0, NS)
Tasso di pazienti con durata della risposta (%)
≥ 6 mesi (IC al 95%) 87,7 (75,9, 93,9)
≥ 12 mesi (IC al 95%) 66,1 (51,6, 77,3)

NS = non stimabile

*La durata mediana del follow up è stata 20,27 mesi (25,75 percentile: 12,9, 26,7) Dati alla data di cut-off: 15 giugno 2021 NSCLC RET fusione positivo precedentemente trattato

Un totale di 247 pazienti avevano ricevuto un precedente trattamento chemioterapico a base di platino. L’età mediana era 61 anni (range da 23 a 81 anni). Il 56,7% dei pazienti erano di sesso femminile. Il 43,7% dei pazienti erano bianchi, il 47,8% erano asiatici, il 4,9% erano neri e il 66,8% non aveva mai fumato. La maggior parte dei pazienti (97,2%) presentava malattia metastatica all’arruolamento e il 31,2% aveva metastasi del SNC al basale come valutato dallo sperimentatore. L’ECOG performance status è stato riportato come 0-1 (97,2%) o 2 (2,8%). Il partner di fusione più comune è stato KIF5B (61,9%), seguito da CCDC6 (21,5%) e infine NCOA4 (2,0%). La mediana del numero di precedenti terapie sistemiche è stata 2 (range 1–15) e il 43,3% (n = 107/247) ha ricevuto 3 o più precedenti regimi sistemici; trattamenti precedenti includevano terapia anti PD1/PD-L1 (58,3%), inibitori multi-kinasi (MKI) (34,4%) e taxani (34,8%); il 39,3% aveva ricevuto altre terapie sistemiche. I risultati di efficacia per il precedente trattamento del NSCLC per i pazienti RET fusione positivi sono riassunti nella tabella 5.

Tabella 5 Risposte obiettive e durata della risposta

Pazienti eleggibili per efficacia valutazione IRC
N 247
Risposta obiettiva (RC + RP)
%(IC al 95%) 61,1 (54,7, 67,2)
Risposta completa n (%) 18 (7,3)
Risposta parziale n (%) 133 (53,8))
Durata della risposta (mesi)*
Mediana (IC al 95%) 28,58 (20,4, NS)
Tasso (%) di pazienti con durata della risposta
≥ 6 mesi (IC al 95%) 86,9 (80,3, 91,5)
≥ 12 mesi (IC al 95%) 73,1 (64,9, 79,7)

NS = non stimabile

*La durata mediana del follow-up è stata 21,19 mesi (25, 75 percentile: 16,6, 26,0). Dati alla data di cut-off: 15 giugno 2021.

Risposta del SNC nel NSCLC RET fusione-positivo

L’ORR nel SNC valutata dall’IRC è stata 84,6% (22/26; IC al 95%: 65,1, 95,6) nei 26 pazienti con malattia misurabile. L’RC è stata osservata in 7 pazienti (26,9%) e l’RP in 15 pazienti (57,7%). La DOR mediana del SNC è stata 9,36 mesi (IC al 95%: 7,4, 15,3).

Cancro della tiroide RET fusione-positivo pretrattato

Dei pazienti con cancro della tiroide RET fusione-positivo precedentemente trattati con terapia sistemica diversa dallo iodio radioattivo e che sono stati arruolati nel LIBRETTO-001, 22 pazienti hanno avuto la possibilità di essere seguiti per almeno 6 mesi e sono stati considerati eleggibili per la valutazione dell’efficacia. La valutazione primaria dell’efficacia si è basata sui primi 19 pazienti dei 22 pazienti arruolati in maniera sequenziale. Per la popolazione dell’analisi primaria, l’età mediana è stata di 54 anni (range tra 25 e 88 anni), il 47,4% dei pazienti era di sesso maschile, il 73,7% dei pazienti era di razza bianca, mentre il 10,5% era asiatico, il 5,3% nero e il 5,3% era ispanico/latino. L’ECOG performance status era 0-1 (89,5%) o 2 (10,5%). Il 100% dei pazienti aveva malattia metastatica. I pazienti avevano ricevuto una mediana di 4 terapie sistemiche precedenti (range: 1-7). Le terapie precedenti includevano iodio radioattivo (84,2%), MKI (78,9%). Il 42,1% aveva ricevuto altre terapie sistemiche. Le diverse istologie rappresentate tra i 19 pazienti includevano: papillare (n = 13), scarsamente differenziato (n = 3), anaplastico (n = 2) e a cellule di Hurtle (n = 1). Il partner di fusione più comune è stato CCDC6 (47,4%) seguito da NCOA4 (31,6%).

I risultati di efficacia nel cancro della tiroide precedentemente trattato RET fusione-positivo sono riassunti nella tabella 6.

Tabella 6 Risposte obiettive e durata della risposta

Set di analisi primaria
valutazione IRC
Pazienti eleggibili per efficacia
valutazione IRC
N 19 22
Risposta obiettiva (RC + RP)
%(IC al 95%) 78,9 (54,4, 93,9) 77,3 (54,6, 92,2)
Risposta completa n (%) 2 (10,5) 2 (9,1)
Risposta parziale n (%) 13 (68,4) 15 (68,2)
Durata della risposta (mesi)*
Mediana (IC 95%) 18,4 (7,6 NS) 18,4 (10,1, NS)

NS = non stimabile

*La mediana della durata del follow up è stata 20,27 mesi (25, 75 percentile: 12,9, 25,4) per i primi 19 pazienti e 20,27 mesi (25, 75 percentile: 12,6, 25,4) per i 22 pazienti valutabili per efficacia.

Cancro midollare della tiroide con mutazione di RET- pretrattato

Tra i pazienti con MTC con mutazione di RET precedentemente trattati con cabozantinib e/o vandetanib ed arruolati nel LIBRETTO-001, 143 pazienti hanno avuto l’opportunità di essere seguiti per almeno 6 mesi e sono stati considerati eleggibili per la valutazione dell’efficacia. La valutazione primaria dell’efficacia per il MTC con mutazione di RET si è basata sui primi 55 pazienti dei 143 pazienti arruolati in maniera sequenziale. Per la popolazione dell’analisi primaria, l’età mediana era di 57 anni (range tra 17 e 84 anni); 1 paziente (1,3%) aveva un’età <18 anni. Il 65,5% dei pazienti era di sesso maschile. L’89,1% dei pazienti era di razza bianca, mentre lo 0% era asiatico, l’1,8% era nero ed il 7,3% era ispanico/latino. L’ECOG performance status era 0-1 (95,0%) o 2 (5,5%). Il 98,2% dei pazienti aveva patologia metastatica. La mutazione più comune era M918T (60%), seguita da mutazioni della cisteina extracellulare (12,7%), il 100% (n = 55) dei pazienti aveva ricevuto una precedente terapia sistemica con una mediana di 2 precedenti regimi sistemici e il 32,7% (n = 18) aveva ricevuto 3 o più regimi sistemici.

I risultati di efficacia nel MTC con mutazione di RET precedentemente trattato sono riassunti nella tabella 7.

Tabella 7 Risposte obiettive e durata della risposta

Set di analisi primaria
valutazione IRC
Pazienti eleggibili per efficacia valutazione IRC
N 55 143
Risposta obiettiva (RC + RP)
% (IC al 95%) 69,1 (55,2%, 80,9%) 69,2 (61,0, 76,7)
Risposta completa n (%) 6 (10,9) 6 (4,2)
Risposta parziale n (%) 32 (58,2) 93 (65,0)
Durata della risposta (mesi)*
Mediana (IC al 95%) NS (19,1, NS) NS (19,1, NS)

NS = non stimabile

*La durata mediana del follow up per i primi 55 pazienti è stata di 17,45 mesi (25, 75 percentile: 12,9, 22,0) e 10,05 mesi (25, 75 percentile: 5,9, 15,9) per i 143 pazienti valutabili per l’efficacia.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con selpercatinib nei pazienti di età pari o inferiore a 6 mesi con tumori solidi (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con selpercatinib in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per i tumori solidi recidivi/refrattari, inclusi tumori solidi RET fusione-positivi, il cancro midollare della tiroide con mutazione di RET e altri tumori con alterazione/attivazione RET (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Autorizzazione subordinata a condizioni

Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale. L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Le proprietà farmacocinetiche di selpercatinib sono state valutate in pazienti con tumore solido localmente avanzato o metastatico a cui è stato somministrato selpercatinib due volte al giorno alla dose di 160 mg, salvo diversamente specificato. L’AUC e Cmax di selpercatinib allo stato stazionario sono aumentate in modo proporzionale, da lineare a sovradosaggio, nell’intervallo di dose compreso tra 20 mg una volta al giorno e 240 mg due volte al giorno.

Lo stato stazionario è stato raggiunto approssimativamente entro 7 giorni e il rapporto di accumulo mediano dopo somministrazione di 160 mg di selpercatinib due volte al giorno è stato di 3,4 volte. La Cmax mediana di selpercatinib allo stato stazionario [coefficiente di variazione (CV%)] è stata 2,980 (53%) ng/mL e l’AUC0-24h è stata 51,600 (58%) ng*h/mL.

Studi in vitro indicano che selpercatinib non inibisce o induce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Studi in vitro indicano che selpercatinib inibisce MATE1, P-gp e BCRP, ma non inibisce OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP e MATE2-K a concentrazioni clinicamente rilevanti. Selpercatinib può aumentare la creatinina sierica diminuendo la secrezione renale tubulare della creatinina attraverso l’inibizione di MATE1.

Assorbimento

Dopo una dose orale di 160 mg, Retsevmo è stato rapidamente assorbito con Tmax approssimativamente di 2 ore. La media geometrica della biodisponibilità assoluta è stata del 73,2% (range: 60,2-81,5%), Effetto del cibo

Rispetto all’AUC e Cmax di selpercatinib a digiuno, l’AUC di selpercatinib è aumentata del 9% e la Cmax ridotta del 14% dopo somministrazione orale a pazienti sani, di una dose singola da 160 mg assunta insieme ad un pasto ricco di grassi. Questi cambiamenti non sono stati considerati clinicamente rilevanti. Pertanto selpercatinib può essere assunto con o senza cibo.

Distribuzione

Il volume medio (CV%) di distribuzione di selpercatinib (Vss/F) stimato dall’analisi di farmacocinetica (PK) di popolazione è di 191 (69%) L a seguito di somministrazione orale di selpercatinib in pazienti adulti. Selpercatinib in vitro è legato per il 96% alle proteine plasmatiche dell’uomo e il legame è indipendente dalla concentrazione. Il rapporto di concentrazione sangue-plasma è dello 0,7.

Biotrasformazione

Selpercatinib è metabolizzato prevalentemente dal CYP3A4. Dopo somministrazione orale di una dose singola di 160 mg di selpercatinib radiomarcato con [14C] in soggetti sani, selpercatinib immodificato costituiva l’86% dei componenti radioattivi misurati nel plasma.

Eliminazione

La clearance media (CV%) di selpercatinib (CL/F) è di 6,0 (49%) L/h e l’emivita è di 22 ore dopo somministrazione orale di selpercatinib in pazienti adulti. Dopo somministrazione orale di una dose singola di 160 mg di selpercatinib radiomarcato con [14C] in soggetti sani, il 69% (14% immodificata) della radioattività è stato escreto per via fecale e il 24% (11,5% immodificato) è stato trovato nelle urine.

Popolazioni particolari

Età, sesso e peso corporeo

L’età (range tra 15 e 90 anni) o il sesso non hanno avuto un impatto significativo sulla farmacocinetica di Retsevmo. Pazienti con un peso corporeo <50 kg devono iniziare il trattamento con Retsevmo con una dose di 120 mg due volte al giorno, mentre i pazienti di peso ≥50 kg devono iniziare il trattamento con Retsevmo con una dose di 160 mg due volte al giorno.

Compromissione epatica

L’AUC0-∞ di selpercatinib è aumentata del 7% in soggetti con classificazione Child-Pugh lieve, del 32% in soggetti con classificazione moderata. Pertanto l’esposizione (AUC) a selpercatinib in soggetti con compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh classe A e B) è paragonabile all’esposizione in soggetti sani quando viene somministrata una dose di 160 mg.

L’AUC0-∞ di selpercatinib è aumentata del 77% nei soggetti con compromissione epatica severa (Child-Pugh classe C). Esistono dati limitati sulla sicurezza di selpercatinib in pazienti con compromissione epatica severa. Per questo motivo è raccomandata la modifica della dose nei pazienti con compromissione epatica severa (paragrafo 4.2).

Compromissione renale

In uno studio di farmacologia che usava dosi singole di selpercatinib 160 mg, l’esposizione (AUC) era immodificata in soggetti con compromissione renale lieve, moderata o severa. Nefropatia allo stadio terminale (eGFR<15 mL/min) e pazienti dializzati non sono stati studiati.

Popolazione pediatrica

Sulla base di limitati dati di farmacocinetica, la Cmax e l’AUC erano simili nei pazienti adolescenti, di età compresa tra 12 e 18 anni, e negli adulti.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Studi a dosi ripetute sono stati condotti su ratti giovani e adolescenti/adulti e su maialini adolescenti/adulti, per caratterizzare la tossicità. Gli organi target della tossicità comuni a ratti e maialini sono stati il sistema ematopoietico, i tessuti linfoidi, la lingua, il pancreas, il tratto gastrointestinale, le cartilagini di crescita epifisarie e i tessuti riproduttivi maschili. In generale, le tossicità in questi organi erano reversibili, eccezioni sono state la tossicità testicolare negli animali adolescenti/adulti e giovani e i cambiamenti nelle cartilagini di accrescimento nei ratti giovani. È stata osservata tossicità reversibile a carico delle ovaie dei soli maialini. Ad alte dosi, la tossicità gastrointestinale nei maialini ha causato morbilità alle esposizioni che erano in genere più basse rispetto alle esposizioni determinate negli uomini alla dose raccomandata. In uno studio sul maialino, le femmine hanno mostrato un incremento lieve e reversibile nel prolungamento del QTc approssimativamente del 12% rispetto ai controlli e del 7% rispetto ai valori pre-dose. Gli organi target della tossicità osservati solo nei ratti sono stati i denti incisivi, il fegato, la vagina, i polmoni, la ghiandola di Brunner e la mineralizzazione multi-tessuto associata con iperfosfatemia. Queste tossicità, verificatesi esclusivamente in questi organi dei ratti, sono state reversibili.

Tossicità giovanile

L’esposizione a selpercatinib di circa 0,5-2 volte superiore all’esposizione negli uomini adulti ha causato mortalità nei ratti di età inferiore ai 21 giorni. Un’esposizione equiparabile è stata tollerata nei ratti di età pari o superiore a 21 giorni.

Ratti giovani e adolescenti/adulti e maialini adolescenti/adulti con cartilagini di accrescimento aperte ai quali è stato somministrato selpercatinib hanno mostrato cambiamenti microscopici di ipertrofia, iperplasia e displasia della cartilagine di accrescimento (fisi). Nei ratti giovani, la displasia delle cartilagini di accrescimento è stata irreversibile e associata a diminuzione della lunghezza del femore e a riduzione della densità minerale ossea. Sono stati osservati cambiamenti scheletrici a livelli di esposizione equivalenti a quelli visti nei pazienti adulti che assumevano la dose raccomandata di 160 mg due volte al giorno.

Ratti maschi giovani ai quali è stato somministrato selpercatinib e ai quali è stato permesso di raggiungere l’età riproduttiva dopo la cessazione della somministrazione, hanno mostrato diminuzione della performance riproduttiva quando si sono accoppiati con ratti femmine non trattate. Sono stati osservati diminuzione degli indici di fertilità e di accoppiamento, aumento delle perdite pre e post impianto e diminuzione del numero di embrioni vitali ad un’esposizione di circa 3,4 volte l’esposizione efficace negli adulti.

Genotossicità

Selpercatinib non è genotossico alle dosi terapeutiche. In un esperimento in vivo sui saggi del micronucleo nei ratti, selpercatinib era positivo a concentrazioni > 7 volte la Cmax alla dose per l’uomo di 160 mg due volte al giorno. In un esperimento in vitro sui saggi del micronucleo nei linfociti del sangue periferico umano, è stata osservata una risposta ambigua alla concentrazione di circa 485 volte la Cmax della dose per l’uomo.

Mutagenesi

Selpercatinib non ha causato mutazioni in un test di mutagenicità batterica. Carcinogenesi Non sono stati effettuati studi a lungo termine per valutare la potenziale carcinogenicità di selpercatinib.

Embriotossicità/teratogenicità

Sulla base di dati provenienti da studi sulla riproduzione animale e del meccanismo d’azione, selpercatinib può causare danni fetali quando somministrato a donne in gravidanza. La somministrazione di selpercatinib in ratte gravide durante l’organogenesi con esposizioni materne che erano approssimativamente uguali a quelle osservate alla dose umana raccomandata di 160 mg due volte al giorno hanno dato risultati di embrioletalità e malformazioni.

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Tossicità riproduttiva

Risultati di studi condotti sui ratti e maialini suggeriscono che selpercatinib potrebbe compromettere la fertilità negli uomini e nelle donne.

In uno studio di fertilità sui ratti maschi, a livelli di esposizione subclinici basati sull’AUC (0,2 volte l’esposizione clinica alla dose raccomandata per l’uomo), sono stati osservati impoverimento delle cellule germinali e ritenzione degli spermatidi dose-dipendente. Questi effetti sono stati associati a riduzione del peso degli organi, riduzione della motilità spermatica e aumento del numero di spermatozoi anormali a livelli di esposizione basata sull’AUC di circa due volte l’esposizione clinica alla dose raccomandata per l’uomo. Osservazioni al microscopio nello studio di fertilità sui ratti maschi erano coerenti con gli effetti negli studi a dosi ripetute in ratti e maialini, nei quali degenerazione testicolare dose-dipendente non reversibile è stata associata a riduzione degli spermatozoi luminali nell’epididimo, a seguito di esposizione a livelli subclinici basati sull’AUC (da 0,1 a 0,4 volte l’esposizione clinica alla dose raccomandata per l’uomo).

In uno studio su ratti femmine su fertilità e stadio embrionale precoce, sono stati osservati una riduzione del numero dei cicli estruali cosi come embrio-letalità a livelli di esposizione basati sull’AUC approssimativamente uguali all’esposizione clinica alla dose raccomandata per l’uomo. Negli studi a dose ripetute nei ratti sono stati osservati mucificazione vaginale reversibile con corneificazione delle singole cellule e cicli estruali alterati a livelli clinicamente rilevanti di esposizione basati sull’AUC. Nei maialini sono stati osservati diminuzione del corpo luteo e/o cisti del corpo luteo a livelli di esposizione subclinica basata su AUC (da 0,07 a 0,3 volte l’esposizione clinica alla dose raccomandata per l’uomo).

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Contenuto della capsula

Cellulosa microcristallina Silice colloidale anidra

Involucro della capsula

Retsevmo capsule rigide 40 mg

Gelatina

Titanio diossido (E171) Ossido di ferro (E172)

Retsevmo capsule rigide 80 mg

Gelatina

Titanio diossido (E171) Blu brillante FCF (E133)

Composizione dell’inchiostro nero delle capsule

Gommalacca

Etanolo (al 96 percento) Alcol isopropilico Butanolo

Glicole propilenico Acqua purificata

Soluzione di ammoniaca, concentrata Idrossido di potassio

Ossido di ferro nero

 

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

 

06.3 Periodo di validità

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2 anni.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede condizioni di conservazione particolari.

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06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flacone di plastica

Ciascuna confezione contiene un flacone HDPE con tappo a vite in plastica.

Retsevmo 40 mg capsule rigide

Retsevmo 40 mg capsule rigide è fornito in flacone HDPE da 60 capsule.

Retsevmo 80 mg capsule rigide

Retsevmo 80 mg capsule rigide è fornito in flacone HDPE da 60 capsule o in flacone HDPE da 120 capsule.

Confezione blister

Retsevmo 40 mg capsule rigide

Fornito come blister di PCTFE/PVC sigillati con un foglio di alluminio in un cartoncino per blister, in confezioni da 14, 42, 56 o 168 capsule rigide.

Retsevmo 80 mg capsule rigide

Fornito come blister di PCTFE/PVC sigillati con un foglio di alluminio in un cartoncino per blister, in confezioni da 14, 28, 56 o 112 capsule rigide.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83 3528BJ Utrecht Paesi Bassi

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

EU/1/20/1527/001 EU/1/20/1527/002 EU/1/20/1527/003 EU/1/20/1527/004 EU/1/20/1527/005 EU/1/20/1527/006 EU/1/20/1527/007 EU/1/20/1527/008 EU/1/20/1527/009 EU/1/20/1527/010 EU/1/20/1527/011

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: 11 febbraio 2021 Data del rinnovo più recente: 16 dicembre 2021

 

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 13/07/2022

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