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Roactemra: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Roactemra

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Roactemra: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Roactemra: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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RoActemra 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione.

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ciascun ml di concentrato contiene 20 mg di tocilizumab*.

Ciascun flaconcino contiene 80 mg di tocilizumab* in 4 ml (20 mg/ml). Ciascun flaconcino contiene 200 mg di tocilizumab* in 10 ml (20 mg/ml). Ciascun flaconcino contiene 400 mg di tocilizumab* in 20 ml (20 mg/ml).

*anticorpo monoclonale umanizzato IgG1 diretto contro il recettore dell’interleuchina-6 (IL-6) umana, prodotto in cellule di ovaio di criceto cinese (CHO) mediante la tecnologia del DNA ricombinante.

Eccipienti con effetti noti:

Ogni flaconcino da 80 mg contiene 0,10 mmol (2,21 mg) di sodio Ogni flaconcino da 200 mg contiene 0,20 mmol 4,43 mg) di sodio Ogni flaconcino da 400 mg contiene 0,39 mmol (8,85 mg) di sodio

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile).

Soluzione di aspetto da limpido a opalescente, da incolore a giallo chiaro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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RoActemra in associazione con metotressato (MTX) è indicato per:

il trattamento dell’artrite reumatoide (AR) grave, attiva e progressiva negli adulti non precedentemente trattati con MTX

il trattamento dell’AR attiva da moderata a grave in pazienti adulti che non abbiano risposto adeguatamente o siano intolleranti a precedente terapia con uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) o antagonisti del fattore di necrosi tumorale (TNF).

In questi pazienti RoActemra può essere dato in monoterapia in caso di intolleranza a MTX o quando sia inappropriato continuare un trattamento con MTX.

RoActemra ha dimostrato di ridurre la percentuale di progressione del danno articolare, come valutato mediante raggi X, e di migliorare le funzioni fisiche quando somministrato in associazione con metotressato.

RoActemra è indicato per il trattamento dell’artrite idiopatica giovanile sistemica (AIGs) attiva in pazienti di età uguale o superiore ai 2 anni che non abbiano risposto adeguatamente a precedente terapia con farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) e corticosteroidi sistemici. RoActemra può essere somministrato in monoterapia (in caso di intolleranza a MTX o quando il trattamento con MTX risulti inappropriato) o in associazione con MTX.

RoActemra in combinazione con metotressato (MTX) è indicato per il trattamento della poliartritre idiopatica giovanile (AIGp; fattore reumatoide positivo o negativo e oligoartrite estesa) in pazienti di

età uguale o superiore ai 2 anni che non abbiano risposto adeguatamente a precedente terapia con MTX. RoActemra può essere somministrato in monoterapia in caso di intolleranza a MTX o quando sia inappropriato continuare un trattamento con MTX.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento deve essere iniziato da operatori sanitari esperti nella diagnosi e nel trattamento dell’AR, dell’AIGs o dell’AIGp. A tutti i pazienti trattati con RoActemra deve essere consegnata la Scheda di Allerta per il Paziente.

Pazienti affetti da AR

Posologia

La posologia raccomandata è di 8 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni quattro settimane.

Per i soggetti di peso corporeo superiore a 100 kg, non sono raccomandate dosi superiori a 800 mg per ogni infusione (vedere paragrafo 5.2).

Dosi superiori a 1,2 g non sono state valutate negli studi clinici (vedere paragrafo 5.1). Aggiustamenti della dose dovuti ad anormalità di laboratorio (vedere paragrafo 4.4).

Anormalità degli enzimi epatici

Valori di laboratorioAzione
Da > 1 a 3 volte sopra il limite di norma (Upper Limit of Normal, ULN)Modificare la dose di MTX se appropriato
Per aumenti persistenti entro questo intervallo, ridurre la dose di RoActemra a 4 mg/kg o interrompere RoActemra fino a che l’alaninaaminotransferasi (ALT) o l’aspartatoaminotransferasi (AST) non si siano normalizzate
Riprendere con 4 mg/kg o 8 mg/kg secondo quanto clinicamente appropriato
Da > 3 a 5 volte ULN (confermato da un test ripetuto, vedere paragrafo 4.4).Interrompere la somministrazione di RoActemra fino a < 3 volte ULN e seguire le raccomandazioni descritte sopra (da > 1 a 3 volte ULN)
Per incrementi persistenti > 3 volte ULN, sospendere RoActemra
> 5 volte ULNSospendere RoActemra

Bassa conta assoluta dei neutrofili (ANC)

Nei pazienti non precedentemente trattati con RoActemra, non è raccomandato l’inizio del trattamento se il paziente presenta una conta assoluta dei neutrofili (ANC) inferiore a 2 x 109/l.

Valori di laboratorio (cellule x 109/l)Azione
ANC > 1Mantenere la dose
ANC da 0,5 a 1Interrompere la somministrazione di RoActemra
Quando la ANC aumenta sopra 1 x 109/l riprendere RoActemra alla dose di 4 mg/kg e aumentarla a 8 mg/kg secondo quanto clinicamente appropriato
ANC < 0,5Sospendere RoActemra

Bassa conta piastrinica

Valori di laboratorio (cellule x 10³/mcl)Azione
Da 50 a 100Interrompere la somministrazione di RoActemra
Quando la conta piastrinica risale a > 100 x 10³/mcl riprendere RoActemra alla dose di 4 mg/kg e aumentarla a 8 mg/kg secondo quanto clinicamente appropriato
< 50Sospendere RoActemra

Popolazioni particolari

Pazienti pediatrici Pazienti affetti da AIGs:

La posologia raccomandata nei pazienti di età superiore a 2 anni è di 8 mg/kg una volta ogni 2 settimane in pazienti di peso uguale o superiore a 30 kg o di 12 mg/kg una volta ogni 2 settimane in pazienti di peso inferiore a 30 kg. La dose deve essere calcolata in base al peso corporeo del paziente ad ogni somministrazione. La modificazione della dose deve avvenire esclusivamente sulla base di una variazione consistente del peso corporeo del paziente valutata nel tempo.

La sicurezza e l’efficacia di RoActemra nei bambini al di sotto dei 2 anni di età non sono state stabilite.

Non vi sono dati disponibili.

Nei pazienti affetti da AIGs si raccomanda di interrompere la somministrazione di tocilizumab in seguito al riscontro delle anomalie nei parametri di laboratorio presenti nelle tabelle sottostanti. Se appropriato, la dose della terapia concomitante con MTX e/o con altre terapie deve essere modificata o interrotta e tocilizumab deve essere interrotto finchè la situazione clinica non è stata

rivalutata. Poiché nella AIGs vi sono molte co-morbidità che possono alterare i valori di laboratorio, la decisione di interrompere tocilizumab per anomalie di laboratorio si deve basare sulla valutazione medica del singolo paziente.

Anormalità degli enzimi epatici

Valori di laboratorioAzione
Da > 1 a 3 volte ULNModificare la dose di MTX se appropriato
Per aumenti persistenti entro questo intervallo, interrompere RoActemra fino a che l’alaninaaminotransferasi (ALT) o l’aspartatoaminotransferasi (AST) non si siano normalizzate
Da > 3 a 5 volte ULNModificare la dose di MTX se appropriato
Interrompere la somministrazione di RoActemra fino a < 3 volte ULN e seguire le raccomandazioni descritte sopra (da > 1 a 3 volte ULN)
> 5 volte ULNSospendere RoActemra La decisione di interrompere RoActemra nell’AIGs per anomalie di laboratorio si deve basare sulla valutazione medica del singolo paziente.
Valori di laboratorio (cellule x 109/l)Azione
ANC > 1Mantenere la dose
ANC da 0,5 a 1Interrompere la somministrazione di RoActemra
Quando la ANC aumenta sopra 1 x 109/l riprendere RoActemra
ANC < 0,5Sospendere RoActemra La decisione di interrompere RoActemra nell’AIGs per anomalie di laboratorio si deve basare sulla valutazione medica del singolo paziente.

Bassa conta assoluta dei neutrofili (ANC)

Bassa conta piastrinica

Valori di laboratorio (cellule x 10³/mcl)Azione
Da 50 a 100Modificare la dose di MTX se appropriato
Interrompere la somministrazione di RoActemra
Quando la conta piastrinica risale a > 100 x 10³/mcl riprendere RoActemra
< 50Sospendere RoActemra La decisione di interrompere RoActemra nell’AIGs per anomalie di laboratorio si deve basare sulla valutazione medica del singolo paziente.

La riduzione della dose di tocilizumab dovuta ad anomalie nei parametri di laboratorio non è stata studiata in pazienti affetti da AIGs.

I dati disponibili suggeriscono che un miglioramento clinico è stato osservato entro le 6 settimane dall’inizio del trattamento con RoActemra. Il proseguimento della terapia deve essere considerato con attenzione nei pazienti che non hanno mostrato alcun miglioramento in questo arco di tempo.

Pazienti affetti da AIGp

La posologia raccomandata nei pazienti di età superiore a 2 anni è di 8 mg/kg una volta ogni 4 settimane in pazienti di peso uguale o superiore a 30 kg o di 10 mg/kg una volta ogni 4 settimane in pazienti di peso inferiore a 30 kg. La dose deve essere calcolata in base al peso corporeo del paziente ad ogni somministrazione. La modificazione della dose deve avvenire esclusivamente sulla base di una variazione consistente del peso corporeo del paziente valutata nel tempo.

La sicurezza e l’efficacia di RoActemra nei bambini al di sotto dei 2 anni di età non sono state stabilite.

Non vi sono dati disponibili.

Nei pazienti affetti da AIGp si raccomanda di interrompere la somministrazione di tocilizumab in seguito al riscontro delle anomalie nei parametri di laboratorio presenti nelle tabelle sottostanti. Se appropriato, la dose della terapia concomitante con MTX e/o con altre terapie deve essere modificata o interrotta e tocilizumab deve essere interrotto finchè la situazione clinica non è stata rivalutata. Poiché nella AIGp vi sono molte co-morbidità che possono alterare i valori di laboratorio, la decisione di interrompere tocilizumab per un’anomalia di laboratorio si deve basare sulla valutazione medica del singolo paziente.

Anormalità degli enzimi epatici

Valori di laboratorioAzione
Da > 1 a 3 volte ULNModificare la dose di MTX se appropriato
Per aumenti persistenti entro questo intervallo, interrompere RoActemra fino a che ALT/AST non si siano normalizzate.
Da > 3 a 5 volte ULNModificare la dose di MTX se appropriato
Interrompere la somministrazione di RoActemra fino a < 3 volte ULN e seguire le raccomandazioni descritte sopra (da > 1 a 3 volte ULN)
> 5 volte ULNSospendere RoActemra
La decisione di interrompere RoActemra nell’AIGp per un’anomalia di laboratorio si deve basare sulla valutazione medica del singolo paziente.

Bassa conta assoluta dei neutrofili (ANC)

Valori di laboratorio (cellule x 109/l)Azione
ANC > 1Mantenere la dose
ANC da 0,5 a 1Interrompere la somministrazione di RoActemra
Quando la ANC aumenta sopra 1 x 109/l riprendere RoActemra
ANC < 0,5Sospendere RoActemra
La decisione di interrompere RoActemra nell’AIGp per un’anomalia di laboratorio si deve basare sulla valutazione medica del singolo paziente.

Bassa conta piastrinica

Valori di laboratorio (cellule x 10³/mcl)Azione
Da 50 a 100Modificare la dose di MTX se appropriato
Interrompere la somministrazione di RoActemra
Quando la conta piastrinica risale a > 100 x 10³/mcl riprendere RoActemra
< 50Sospendere RoActemra La decisione di interrompere RoActemra nell’AIGs per un’anomalia di laboratorio si deve basare sulla valutazione medica del singolo paziente.

La riduzione della dose di tocilizumab dovuta ad anomalie nei parametri di laboratorio non è stata studiata in pazienti affetti da AIGp.

I dati disponibili suggeriscono che un miglioramento clinico è stato osservato entro le 12 settimane dall’inizio del trattamento con RoActemra. Il proseguimento della terapia deve essere considerato con attenzione nei pazienti che non hanno mostrato alcun miglioramento in questo arco di tempo.

Pazienti anziani

Non è necessario effettuare alcuna correzione del dosaggio in pazienti dai 65 anni di età in poi.

Compromissione renale

Non è necessario effettuare alcuna correzione del dosaggio nei pazienti con compromissione renale lieve. RoActemra non è stato studiato in pazienti con compromissione renale da moderata a severa (vedere paragrafo 5.2). La funzionalità renale deve essere attentamente monitorata in questi pazienti.

Compromissione epatica

RoActemra non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. Non si possono quindi fare raccomandazioni sul dosaggio.

Modo di somministrazione

Dopo diluizione, RoActemra per il trattamento di pazienti affetti da AR, AIGs e AIGp deve essere somministrato come infusione endovenosa di un’ora.

Pazienti affetti da AR e pazienti affetti da AIGs e AIGp di peso ≥ 30 kg

RoActemra deve essere diluito fino ad un volume finale di 100 ml con una soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%), iniettabile, sterile, non pirogenica, mediante tecnica asettica.

Per informazioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Pazienti affetti da AIGs e AIGp di peso < 30 kg

RoActemra deve essere diluito fino ad un volume finale di 50 ml con una soluzione iniettabile sterile, non pirogenica, di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%), mediante tecnica asettica.

Per informazioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Infezioni attive, gravi (vedere paragrafo 4.4)

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Tracciabilità

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome ed il numero del lotto del prodotto somministrato deve essere registrato chiaramente.

Infezioni

In pazienti in terapia con agenti immunosoppressivi incluso RoActemra sono state riportate infezioni gravi e a volte fatali (vedere paragrafo 4.8, Effettì ìndesìderatì). Il trattamento con RoActemra non deve essere iniziato in pazienti con infezioni attive (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione di RoActemra deve essere interrotta nei pazienti che sviluppano un’infezione grave, fino a quando questa non risulti controllata (vedere paragrafo 4.8). Gli operatori sanitari devono essere cauti nel considerare l’uso di RoActemra nei pazienti con una storia di infezioni ricorrenti o croniche o con patologie preesistenti (quali diverticolite, diabete e patologia polmonare interstiziale) che potrebbero predisporre i pazienti alle infezioni.

Si raccomanda di attuare un monitoraggio per rilevare tempestivamente infezioni gravi nei pazienti in terapia con trattamenti biologici per l’AR, l’AIGs o AIGp da moderata a grave, poiché segni e sintomi di un’infiammazione acuta potrebbero risultare mitigati e potrebbe essere soppressa la reazione di fase acuta. Gli effetti di tocilizumab sulla proteina C reattiva (PCR), sui neutrofili e sui segni e sintomi delle infezioni devono essere considerati quando si valuta un paziente per una potenziale infezione. I pazienti (inclusi bambini più giovani con l’AIGs o l’AIGp che possono essere meno in grado di comunicare i loro sintomi) e i genitori/tutori legali di pazienti affetti da AIGs o AIGp, devono essere invitati a contattare immediatamente il medico in presenza di sintomi che indichino un’infezione, in modo da consentire una rapida valutazione e l’istituzione di un trattamento adeguato.

Tubercolosi

Come raccomandato per altre terapie biologiche, prima di iniziare la terapia con RoActemra i pazienti affetti da AR, AIGs e AIGp devono essere sottoposti a screening per escludere un’infezione tubercolare (TB) latente. I pazienti con TB latente devono essere sottoposti a terapia antimicobatterica standard prima di assumere RoActemra. Si ricorda ai medici prescrittori il rischio di risultati falsi negativi dei test cutaneo della tubercolina ed ematico dell’interferone-gamma per l’infezione tubercolare, soprattutto in pazienti gravemente ammalati o immunocompromessi.

I pazienti devono essere istruiti a rivolgersi al medico se segni/sintomi (ad esempio, tosse persistente, deperimento/perdita di peso, febbre moderata), indicativi di infezione tubercolare, si verificano durante o dopo la terapia con RoActemra.

Riattivazione virale

Riattivazione virale (ad esempio virus dell’epatite B) è stata riportata durante le terapie con medicinali biologici per l’AR. Negli studi clinici con tocilizumab, i pazienti risultati positivi allo screening per l’epatite sono stati esclusi.

Complicanze della diverticolite

Eventi di perforazione diverticolare come complicanza di una diverticolite sono stati riportati non comunemente con RoActemra in pazienti affetti da AR (vedere paragrafo 4.8). RoActemra deve essere usato con cautela nei pazienti con una storia di ulcerazione intestinale o diverticolite. I pazienti che presentino sintomi potenzialmente indicativi di una diverticolite complicata, quali dolore addominale, emorragia e/o alterazione inspiegata degli abituali movimenti intestinali associata a febbre, devono essere valutati tempestivamente per poter identificare precocemente una diverticolite che potrebbe essere associata a perforazione gastrointestinale.

Reazioni di ipersensibilità

Gravi reazioni di ipersensibilità sono state riportate in associazione all’infusione di RoActemra (vedere paragrafo 4.8). Queste reazioni possono essere più gravi e potenzialmente fatali in pazienti che hanno avuto reazioni di ipersensibilità durante precedenti infusioni, sebbene abbiano ricevuto

premedicazione con steroidi ed antistaminici. Si deve disporre di un trattamento adeguato per l’uso immediato in caso di reazione anafilattica durante il trattamento con RoActemra. Se si verifica una reazione anafilattica o un’altra grave reazione di ipersensibilità/grave reazione correlata all’infusione, la somministrazione di RoActemra deve essere interrotta immediatamente e RoActemra deve essere interrotto in modo permanente.

Epatopatia attiva e compromissione epatica

Il trattamento con RoActemra, soprattutto se somministrato in concomitanza con MTX, può associarsi ad incrementi delle transaminasi epatiche; occorre quindi una certa cautela nel considerare il trattamento di pazienti con epatopatia attiva o compromissione epatica (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).

Aumento delle transaminasi epatiche

Negli studi clinici sono stati osservati comunemente aumenti transitori o intermittenti, di entità da lieve a moderata, delle transaminasi epatiche durante il trattamento con RoActemra, non associati a progressione verso danno epatico (vedere paragrafo 4.8). Un aumento della frequenza di tali aumenti è stato rilevato quando RoActemra è stato somministrato in associazione con medicinali potenzialmente epatotossici (ad esempio MTX). Quando clinicamente indicato, devono essere considerate ulteriori analisi della funzione epatica, inclusa la determinazione della bilirubina.

Occorre cautela nel considerare l’avvio del trattamento con RoActemra in pazienti che presentano livelli elevati di ALT o AST > 1,5 volte ULN. Nei pazienti con ALT o AST al basale > 5 volte ULN, il trattamento non è raccomandato.

Nei pazienti affetti da AR i livelli di ALT e AST devono essere monitorati ogni 4-8 settimane per i primi 6 mesi di trattamento e in seguito ogni 12 settimane. Per le modifiche raccomandate in base alle transaminasi, vedere il paragrafo 4.2. Per incrementi di ALT o AST > 3-5 volte ULN, confermati da un test ripetuto, il trattamento con RoActemra deve essere interrotto.

Nei pazienti affetti da AIGs e AIGp i livelli di ALT e AST devono essere monitorati al momento della seconda infusione e successivamente, secondo gli standard di buona pratica clinica, vedere paragrafo 4.2.

Anormalità ematologiche

In seguito al trattamento con tocilizumab 8 mg/kg associato a MTX, si sono verificate riduzioni della conta di neutrofili e piastrine (vedere paragrafo 4.8). Ci può essere un rischio maggiore di neutropenia nei pazienti precedentemente trattati con un antagonista del TNF.

Nei pazienti non precedentemente trattati con RoActemra, non è raccomandato l’inizio del trattamento se il paziente presenta una conta assoluta dei neutrofili (ANC) inferiore a 2 x 109/l. Occorre cautela nel considerare di iniziare il trattamento con RoActemra in pazienti che presentano una bassa conta di piastrine (cioè conta piastrinica inferiore a 100 x 103/ml). Nei pazienti che sviluppano una ANC

< 0,5 x 109/l o una conta piastrinica < 50 x 103/ml, il proseguimento del trattamento non è raccomandato.

Una neutropenia grave può essere associata ad un aumento del rischio di infezioni gravi, sebbene ad oggi non vi sia stata una chiara associazione tra la riduzione dei livelli dei neutrofili e l’insorgenza di infezioni gravi negli studi clinici con RoActemra.

Nei pazienti affetti da AR i livelli di neutrofili e piastrine devono essere monitorati 4-8 settimane dopo l’inizio della terapia e successivamente secondo gli standard di pratica clinica. Per le modifiche del dosaggio raccomandate in base alla ANC e alla conta piastrinica, vedere il paragrafo 4.2.

Nei pazienti affetti da AIGs e AIGp i livelli di neutrofili e piastrine devono essere monitorati al momento della seconda infusione e successivamente, secondo gli standard di buona pratica clinica, vedere paragrafo 4.2.

Parametri lipidici

Sono stati osservati aumenti nei parametri lipidici, quali colesterolo totale, lipoproteine a bassa densità (LDL), lipoproteine ad alta densità (HDL) e trigliceridi nei pazienti trattati con tocilizumab (vedere paragrafo 4.8). Nella maggior parte dei pazienti non c’è stato un incremento dell’indice aterogenico, e l’incremento del colesterolo totale ha risposto al trattamento con agenti ipolipemizzanti.

Nei pazienti affetti da AR, AIGs e AIGp i parametri lipidici devono essere valutati a 4-8 settimane dall’inizio della terapia con RoActemra. Per il trattamento dell’iperlipidemia, i pazienti devono essere trattati in accordo alle linee guida cliniche locali.

Disordini neurologici

I medici devono prestare attenzione alla presenza di sintomi che potenzialmente indichino l’insorgenza di disturbi da demielinizzazione centrale. Non è al momento nota la potenzialità di demielinizzazione centrale associata a RoActemra.

Neoplasie

Nei pazienti affetti da AR il rischio di neoplasie è aumentato. I medicinali immunomodulatori possono aumentare il rischio di neoplasie.

Vaccinazioni

Vaccini vivi e vivi attenuati non devono essere somministrati in concomitanza con RoActemra poiché non è stata stabilita la sicurezza clinica. In uno studio randomizzato in aperto, i pazienti adulti con artrite reumatoide trattati con RoActemra e MTX sono stati in grado di produrre una

risposta efficace sia al vaccino pneumococcico polisaccaridico 23-valente che al vaccino tossoide del tetano, paragonabile alla risposta osservata nei pazienti trattati con solo MTX. In tutti i pazienti, in particolare nei soggetti affetti da AIGs e AIGp, prima di iniziare la terapia con RoActemra, si raccomanda di attuare il programma di vaccinazioni previsto dalle linee guida in vigore sulle vaccinazioni. L’intervallo tra la somministrazione di vaccini vivi e l’inizio della terapia con RoActemra deve essere conforme alle linee guida in vigore sulle vaccinazioni in merito agli agenti immunosoppressori.

Rischio cardiovascolare

I pazienti affetti da AR presentano un rischio aumentato di disordini cardiovascolari e nel loro trattamento standard deve rientrare la gestione dei fattori di rischio (quali ipertensione, iperlipidemia).

Associazione con antagonisti del TNF

Non c’è esperienza sull’uso di RoActemra unitamente agli antagonisti del TNF o ad altri trattamenti biologici per i pazienti affetti da AR, AIGs o AIGp. L’uso di RoActemra non è raccomandato in associazione ad altri agenti biologici.

Sodio

Questo medicinale contiene 1,17 mmol (o 26,55 mg) di sodio per dose massima di 1200 mg. Da tenere in considerazione in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio. Dosi al di sotto di 1025 mg di questo medicinale contengono meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè sono praticamente “senza sodio”.

Popolazione pediatrica

Pazienti affetti da AIGs

La sindrome da attivazione macrofagica (macrophage activation syndrome, MAS) è un disturbo grave potenzialmente letale che i pazienti affetti da AIGs potrebbero sviluppare. Negli studi clinici, tocilizumab non è stato studiato nei pazienti che presentavano un episodio di MAS attiva.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

La somministrazione concomitante di una singola dose di 10 mg/kg di tocilizumab con 10-25 mg di MTX una volta a settimana non ha avuto effetti clinicamente significativi sull’esposizione a MTX.

Le analisi di farmacocinetica di popolazione non hanno evidenziato alcun effetto di MTX, farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) o corticosteroidi sulla clearance di tocilizumab.

L’espressione degli enzimi epatici CYP450 è soppressa dalle citochine, come la IL-6, che stimolano l’infiammazione cronica. Pertanto, l’espressione di CYP450 può essere invertita quando si introduce una potente terapia di inibizione citochinica, come tocilizumab.

Gli studi condotti in vitro con epatociti umani in coltura hanno dimostrato che IL-6 causa una riduzione dell’espressione degli enzimi CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4. Tocilizumab normalizza l’espressione di questi enzimi.

In uno studio in pazienti con AR, i livelli di simvastatina (CYP3A4) si sono ridotti del 57% una settimana dopo la somministrazione di una dose singola di tocilizumab, a livelli simili, o lievemente superiori, a quelli osservati nei volontari sani.

Quando si inizia o si interrompe la terapia con tocilizumab, i pazienti in trattamento con medicinali il cui dosaggio deve essere aggiustato su base individuale e che sono metabolizzati mediante CYP450 3A4, 1A2 o 2C9 (quali metilprednisolone, desametasone, (con la possibilità della sindrome da sospensione del glucocorticoide orale), atorvastatina, bloccanti dei canali del calcio, teofillina, warfarin, fenprocumone, fenitoina, ciclosporina o benzodiazepine) devono essere monitorati, poiché potrebbe essere necessario un incremento della dose per mantenere l’effetto terapeutico. In considerazione della sua lunga emivita (t1/2) di eliminazione, l’effetto di tocilizumab sull’attività dell’enzima CYP450 può persistere per diverse settimane dopo l’interruzione della terapia.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante e fino a 3 mesi dopo il trattamento.

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di tocilizumab in donne in gravidanza. Uno studio condotto su animali ha evidenziato un rischio aumentato di aborto spontaneo/morte embrio-fetale a dosi elevate (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

RoActemra non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Allattamento

Non è noto se tocilizumab sia escreto nel latte materno. L’escrezione di tocilizumab nel latte non è

stata studiata negli animali. La decisione di continuare/interrompere l’allattamento al seno o continuare/interrompere la terapia con RoActemra deve basarsi sulla valutazione del beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia con RoActemra per la donna.

Fertilità

I dati non clinici disponibili non suggeriscono effetti sulla fertilità durante il trattamento con tocilizumab.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

RoActemra ha un’influenza minima sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8, capogìrì).

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Pazienti affetti da AR

Riassunto del profilo di sicurezza

Le ADR più comunemente riportate (verificatesi in ³ 5% dei pazienti trattati con tocilizumab in monoterapia o in associazione con DMARD) sono state infezioni alle vie aeree superiori, nasofaringite, cefalea, ipertensione e aumenti dell’ALT.

Le più gravi reazioni avverse sono state infezioni gravi, complicanze della diverticolite e reazioni di ipersensibilità.

Pazienti affetti da AR

La sicurezza di tocilizumab è stata studiata in 4 studi clinici controllati con placebo (studi II, III, IV e V), 1 studio controllato con MTX (studio I) e nella loro fase di estensione (vedere paragrafo 5.1).

Il periodo di doppio-cieco controllato è stato di 6 mesi in 4 studi (studi I, III, IV e V) ed è durato 2 anni in uno studio (studio II). Negli studi controllati in doppio-cieco, 774 pazienti hanno ricevuto tocilizumab alla dose di 4 mg/kg in associazione con MTX, 1.870 pazienti hanno ricevuto tocilizumab alla dose di 8 mg/kg in associazione con MTX o altri DMARD e 288 pazienti hanno ricevuto tocilizumab in monoterapia alla dose di 8 mg/kg.

La popolazione esposta a lungo termine include tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di tocilizumab durante gli studi, o nel periodo di doppio-cieco controllato o nella fase di estensione in aperto. Dei 4.009 pazienti in questa popolazione, 3.577 hanno ricevuto il trattamento per almeno 6 mesi, 3.296 per almeno un anno, 2.806 per almeno 2 anni e 1.222 per tre anni.

Le ADR elencate nella Tabella 1 sono presentate per classe sistemico-organica e per categoria di frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), rare (>1/10000, <1/1000) e molto rare (<1/10000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1. Sintesi delle ADR verificatesi nei pazienti affetti da AR trattati con tocilizumab in monoterapia o in associazione con MTX o altri DMARD nel periodo di doppio cieco controllato

Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune
Infezioni ed infestazioniInfezioni delle vie aeree superioriCellulite, polmonite, herpes simplex orale, herpes zosterDiverticolite
Patologie gastrointestinaliDolore addominale, ulcerazioni orali, gastriteStomatite, ulcera gastrica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoRash, prurito, orticaria
Patologie del sistema nervosoCefalea, capogiri
Esami diagnosticiAumento delle transaminasi epatiche, aumento del peso corporeo, aumento della bilirubina totale*
Patologie vascolariIpertensione
Patologie del sistema emolinfopoieticoLeucopenia, neutropenia
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneIpercolesterolemia*Ipertrigliceridemia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneEdema periferico, reazioni di ipersensibilità
Patologie dell’occhioCongiuntivite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheTosse, dispnea
Patologie renaliLitiasi renale
Patologie endocrineIpotiroidismo

*Include aumenti raccolti nelle analisi di laboratorio abituali (vedere testo rìportato sotto)

Infezioni

Negli studi controllati a 6 mesi, la frequenza di infezioni di tutti i tipi riferite con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg associato al trattamento con un DMARD è stata di 127 eventi ogni 100 anni-paziente rispetto a 112 eventi ogni 100 anni-paziente nel gruppo trattato con placebo più DMARD. Nella popolazione esposta a lungo termine, la frequenza complessiva di infezioni associate all’utilizzo di RoActemra è stata di 108 eventi ogni 100 anni-paziente.

Negli studi clinici controllati a 6 mesi, la frequenza di infezioni gravi riferite con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg associato al trattamento con DMARD è stata di 5,3 eventi ogni 100 anni-paziente rispetto a 3,9 eventi ogni 100 anni-paziente nel gruppo trattato con placebo più DMARD. Nello studio sulla monoterapia, la frequenza di infezioni gravi è stata di 3,6 eventi ogni 100 anni-paziente nel gruppo trattato con tocilizumab e di 1,5 eventi ogni 100 anni-paziente nel gruppo trattato con MTX.

Nella popolazione esposta a lungo termine, la frequenza complessiva di infezioni gravi (batteriche, virali e fungine) è stata di 4,7 eventi ogni 100 anni-paziente. Tra le infezioni gravi riferite, alcune con esito fatale, vi sono state tubercolosi attiva, che si poteva presentare con malattia intrapolmonare o extrapolmonare, infezioni polmonari invasive, incluse la candidosi, l’aspergillosi, la coccidioidomicosi e la pneumocistosi, polmonite, cellulite, herpes zoster, gastroenterite, diverticolite, sepsi e artrite batterica. Sono stati riferiti casi di infezioni opportunistiche.

Patologia polmonare interstiziale

La funzionalità polmonare compromessa può aumentare il rischio di sviluppare infezioni. Vi sono state segnalazioni post-marketing di patologie polmonari interstiziali (incluse polmonite e fibrosi polmonare), alcune delle quali con esito fatale.

Perforazione Gastrointestinale

Durante gli studi clinici controllati a 6 mesi, la frequenza complessiva di perforazione gastrointestinale è stata di 0,26 eventi per 100 anni-paziente in corso di terapia con tocilizumab. Nella popolazione esposta a lungo termine, la frequenza complessiva di perforazione gastrointestinale è stata di 0,28 eventi per 100 anni-paziente. I casi di perforazione gastrointestinale con tocilizumab sono stati principalmente riportati come complicanze della diverticolite, tra cui peritonite purulenta generalizzata, perforazione del tratto gastrointestinale inferiore, fistole e ascessi.

Reazioni all’infusione

Negli studi clinici controllati a sei mesi, eventi avversi associati all’infusione (eventi selezionati verificatisi durante l’infusione o entro 24 ore dall’infusione) sono stati riferiti dal 6,9% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg più DMARD e dal 5,1% dei pazienti del gruppo trattato con placebo più DMARD. Gli eventi rilevati durante l’infusione sono stati principalmente episodi di ipertensione; gli eventi rilevati entro 24 ore dalla fine dell’infusione sono stati cefalea e reazioni cutanee (rash, orticaria). Tali eventi non hanno determinato limitazioni al trattamento.

La frequenza di reazioni anafilattiche (verificatesi in un totale di 8 pazienti su 4.009, 0,2%) è risultata di diverse volte maggiore con la dose di 4 mg/kg rispetto alla dose di 8 mg/kg. Reazioni di ipersensibilità clinicamente significative associate a tocilizumab e che hanno richiesto l’interruzione del trattamento sono state riferite in un totale di 56 pazienti su 4.009 (1,4%) trattati con tocilizumab nel corso degli studi clinici controllati e in aperto. Tali reazioni sono state osservate generalmente dalla seconda alla quinta infusione di tocilizumab (vedere paragrafo 4.4). Dopo la registrazione del prodotto è stato riportato un caso di anafilassi fatale durante il trattamento con tocilizumab (vedere paragrafo 4.4).

Immunogenicità

Un totale di 2.876 pazienti sono stati analizzati per rilevare anticorpi anti-tocilizumab negli studi clinici controllati a sei mesi. Dei 46 pazienti (1,6%) che hanno sviluppato anticorpi anti-tocilizumab, 6 hanno avuto una reazione di ipersensibilità clinicamente significativa che in 5 casi ha portato alla sospensione definitiva del trattamento. Trenta pazienti (1,1%) hanno sviluppato anticorpi neutralizzanti.

Anormalità ematologiche: Neutrofili

Negli studi controllati a sei mesi, una riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di 1 x 109/l si è verificata nel 3,4% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg più DMARD

rispetto a < 0,1% dei pazienti trattati con placebo più DMARD. Nella metà circa dei pazienti nei quali si è riscontrata una ANC < 1 x 109/l tale rilevazione è avvenuta nell’arco di 8 settimane dall’inizio della terapia. Riduzioni al di sotto di 0,5 x 109/l sono state riportate nello 0,3% dei pazienti trattati con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg più DMARD. Sono state riportate infezioni associate a neutropenia.

Durante il periodo di doppio cieco controllato e nella fase di esposizione a lungo termine, il grado e l’incidenza della riduzione della conta dei neutrofili sono rimasti invariati rispetto a quanto è stato osservato negli studi controllati a sei mesi.

Piastrine

Negli studi controllati a sei mesi, una riduzione della conta piastrinica al di sotto di 100 x 103/ml si è verificata nell’1,7% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg più DMARD rispetto a < 1% dei pazienti trattati con placebo più DMARD. Tali riduzioni si sono manifestate senza correlazione con eventi emorragici.

Durante il periodo di doppio cieco controllato e nella fase di esposizione a lungo termine, il grado e l’incidenza della riduzione della conta delle piastrine sono rimasti invariati rispetto a quanto è stato osservato negli studi controllati a sei mesi.

Nella fase successiva alla commercializzazione sono emerse segnalazioni molto rare di pancitopenia.

Aumento delle transaminasi epatiche

Negli studi controllati a sei mesi, aumenti transitori di ALT/AST > 3 volte ULN sono stati osservati nel 2,1% dei pazienti trattati con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg rispetto al 4,9% dei pazienti trattati con MTX e nel 6,5% dei pazienti trattati con 8 mg/kg di tocilizumab più DMARD rispetto all’1,5% dei pazienti trattati con l’associazione placebo più DMARD.

L’aggiunta di medicinali potenzialmente epatotossici (ad esempio MTX) a tocilizumab in monoterapia ha determinato una maggiore frequenza di tali aumenti. Aumenti di ALT/AST > 5 volte ULN sono stati osservati nello 0,7% dei pazienti trattati con tocilizumab in monoterapia e nell’1,4% dei pazienti trattati con tocilizumab più DMARD, la maggior parte dei quali ha dovuto sospendere definitivamente il trattamento con tocilizumab. Tali incrementi non erano associati ad un aumento clinicamente rilevante della bilirubina diretta, né a evidenza clinica di epatite o di compromissione epatica. Durante il periodo di doppio-cieco controllato, l’incidenza di bilirubina indiretta più alta rispetto al limite superiore del valore normale, rilevata come parametro di laboratorio abituale, è del 6,2% nei pazienti trattati con 8 mg/kg di tocilizumab + DMARD. Un totale di 5,8 % dei pazienti ha sperimentato un aumento della bilirubina indiretta da > 1 a 2 x ULN e lo 0,4% ha avuto un rialzo di > 2 x ULN.

Durante il periodo di doppio cieco controllato e nella fase di esposizione a lungo termine, il grado e l’incidenza degli aumenti delle ALT/AST sono rimasti invariati rispetto a quanto è stato osservato negli studi controllati a sei mesi.

Parametri lipidici

Durante i 6 mesi di studi clinici controllati, sono stati riportati comunemente incrementi dei parametri lipidici quali colesterolo totale, trigliceridi, colesterolo LDL e/o colesterolo HDL. Mediante analisi di laboratorio abituali, è stato osservato che approssimativamente il 24% dei pazienti che hanno ricevuto RoActemra negli studi clinici hanno sperimentato incrementi sostenuti nel colesterolo totale ≥

6,2 mmol/l, con un 15% che ha sperimentato incrementi sostenuti dell’LDL fino a ≥ 4,1 mmol/l. Gli incrementi dei parametri lipidici hanno risposto al trattamento con agenti ipolipemizzanti.

Durante il periodo di doppio cieco controllato e nella fase di esposizione a lungo termine, il grado e l’incidenza degli incrementi dei parametri lipidici sono rimasti invariati rispetto a quanto è stato osservato negli studi controllati a sei mesi.

Neoplasie

I dati clinici disponibili sono insufficienti per valutare la potenziale incidenza di neoplasie successivamente all’esposizione a tocilizumab. Sono in corso valutazioni sulla sicurezza a lungo termine.

Reazioni cutanee

Nell’utilizzo post-marketing sono state riportate segnalazioni molto rare di Sindrome di Stevens- Johnson.

Popolazione pediatrica

La sicurezza di tocilizumab nelle popolazioni pediatriche nei paragrafi sulla AIGp e AIGs è indicata sotto. In generale, le ADR nei pazienti con AIGp e AIGs sono risultate simili a quelle individuate nei pazienti con AR, vedere paragrafo 4.8.

Le ADR nei pazienti con AIGp e AIGs trattati con tocilizumab sono descritte sotto e presentate nella Tabella 2 per classe sistemico-organica e per categoria di frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10) o non comune (≥ 1/1000, < 1/100).

Tabella 2. Sintesi delle ADR verificatesi nei pazienti affetti da AIGs o AIGp trattati con tocilizumab in monoterapia o in associazione con MTX

Classificazione per sistemi e organi PT Frequenza
Infezioni ed infestazioniMolto comuneComuneNon comune
Infezioni delle vie respiratorie superioriAIGp, AIGs
NasofaringiteAIGp, AIGs
Patologie gastrointestinali
NauseaAIGp
DiarreaAIGp, AIGs
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Reazioni dovute all’infusioneAIGp1, AIGs²
Patologie del sistema nervoso
CefaleaAIGpAIGs
Esami diagnostici
Aumento delle transaminasi epaticheAIGp
Diminuzione della conta dei neutrofiliAIGsAIGp
Diminuzione della conta piastrinicaAIGsAIGp
Aumento del colesteroloAIGsAIGp

Reazioni relative all’infusione in pazienti con AIGp incluse ma non limitate a cefalea, nausea e ipotensione

Reazioni relative all’infusione in pazienti con AIGp incluse ma non limitate ad eruzione cutanea, orticaria, diarrea, fastidio epigastrico, artralgia e cefalea.

Pazienti affetti da AIGp

La sicurezza di tocilizumab nei soggetti affetti da AIGp è stata studiata in 188 pazienti di età compresa tra 2 e 17 anni. L’esposizione totale di pazienti è stata 184,4 anni-paziente. La frequenza di ADRs nei pazienti affetti da AIGp può essere osservata in Tabella 2. In generale, nei pazienti affetti da AIGp sono state osservate reazioni avverse al farmaco di tipo simile a quelle riscontrate nei pazienti affetti da AR e AIGs, vedere paragrafo 4.8. Rispetto alla popolazione adulta AR, eventi di nasofaringite, cefalea, nausea e diminuzione della conta dei neutrofili sono stati più frequentemente riportati nella popolazione affetta da AIGp. Eventi di colesterolo aumentato sono stati riportati meno frequentemente nella popolazione AIGp rispetto alla popolazione adulta AR.

Infezioni

La frequenza di infezioni osservate in tutta la popolazione esposta a tocilizumab è stata di 163,7 eventi per 100 anni-paziente. Gli eventi più comuni osservati sono stati nasofaringite e infezioni del tratto respiratorio superiore.

La frequenza di infezioni gravi è stata numericamente più elevata nei pazienti di peso < 30 kg trattati con 10 mg/kg di tocilizumab (12,2 per 100 anni-paziente) rispetto ai pazienti di peso ≥ 30 kg, trattati con 8 mg/kg di tocilizumab (4,0 per 100 anni-paziente). L’incidenza delle infezioni che hanno portato ad una interruzione della dose è stata numericamente più elevata nei pazienti di peso < 30 Kg trattati con 10 mg/kg di tocilizumab (21,4%) rispetto ai pazienti di peso ≥ 30 kg trattati con 8 mg/kg di tocilizumab (7,6%).

Reazioni all’infusione

Nei pazienti con AIGp, si definiscono reazioni correlate all’infusione tutti gli eventi avversi che si verificano durante l’infusione o entro 24 ore dall’infusione. In tutta la popolazione esposta a tocilizumab, 11 pazienti (5,9%) hanno sviluppato reazioni durante l’infusione e 38 pazienti (20.2%) hanno sviluppato un evento entro 24 ore dall’infusione.

Gli eventi più comuni che si sono verificati durante l’infusione sono stati cefalea, nausea ed ipotensione ed entro 24 ore dall’infusione sono stati capogiro e ipotensione. In generale, le reazioni avverse al medicinale osservante durante o entro 24 ore dall’infusione sono state di natura simile a quelle osservate nei pazienti con AR e AIGs, vedere paragrafo 4.8.

Non sono state riportate reazioni di ipersensibilità clinicamente significative associate a tocilizumab che abbiano richiesto un’interruzione del trattamento.

Immunogenicità

Un paziente di peso < 30 kg nel gruppo 10 mg/kg ha sviluppato anticorpi anti-tocilizumab senza sviluppare una reazione di ipersensibilità e di conseguenza si è ritirato dallo studio.

Neutrofili

Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito in tutta la popolazione esposta al tocilizumab, una riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di 1 x 109/l si è verificata nel 3,7% dei pazienti.

Piastrine

Durante il monitoraggio di routine di laboratorio eseguito in tutta la popolazione esposta al tocilizumab, nell’1% dei pazienti si è verificata una riduzione della conta piastrinica ≤ 50 x 103/µl non associata a eventi di sanguinamento.

Aumenti delle transaminasi epatiche

Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito in tutta la popolazione esposta al tocilizumab, aumenti di ALT o AST ≥ 3 volte ULN sono stati osservati rispettivamente, nel 3,7% ed in

< 1% dei pazienti.

Parametri lipidici

Durante il monitoraggio di routine degli esami eseguiti in tutta la popolazione esposta al tocilizumab, sono stati riportati incrementi del colesterolo totale > 1,5 volte ULN fino a 2 volte ULN in 1 paziente (0,5 %) ; incrementi nel colesterolo LDL > 1,5 volte ULN fino a 2 volte ULN si sono verificati in 1 paziente (0,5 %).

Pazienti affetti da AIGs

La sicurezza di tocilizumab nei soggetti affetti da AIGs è stata studiata in 112 pazienti di età compresa tra 2 e 17 anni. Nella fase in doppio cieco, controllata con placebo, della durata di 12 settimane, 75 pazienti hanno ricevuto tocilizumab (8 mg/kg o 12 mg/kg in base al peso corporeo). Dopo 12 settimane o al momento del passaggio al trattamento con tocilizumab, a causa del peggioramento della malattia, i pazienti sono stati trattati nella fase di estensione in aperto tuttora in corso.

In generale, nei pazienti affetti da AIGs sono state osservate reazioni avverse al farmaco di tipo simile a quelle riscontrate nei pazienti affetti da AR, vedere paragrafo 4.8. La frequenza di ADR nei pazienti affetti da AIGs può essere osservata in Tabella 2. Rispetto alla popolazione adulta AR, pazienti affetti da AIGs hanno manifestato con una frequenza più alta eventi di nasofaringite, diminuzione della conta dei neutrofili, aumento delle transaminasi epatiche e diarrea. Eventi di aumenti di colesterolo sono stati riportati meno frequentemente nella popolazione AIGs rispetto alla popolazione adulta AR.

Infezioni

Nella fase controllata con placebo di 12 settimane, la frequenza di tutti i tipi di infezioni osservate nel gruppo trattato con tocilizumab è stata di 344,7 eventi ogni 100 anni-paziente e di 287,0 eventi ogni 100 anni-paziente nel gruppo trattato con placebo. Nella fase di estensione in aperto tuttora in corso

(Parte II), la frequenza complessiva di infezioni è rimasta simile con 306,6 eventi per 100 anni- paziente.

Nella fase controllata con placebo di 12 settimane, la frequenza di infezioni gravi nel gruppo trattato con tocilizumab è stata di 11,5 eventi per 100 anni-paziente. A distanza di un anno, nella fase di estensione in aperto tuttora in corso, la frequenza complessiva di infezioni gravi è rimasta stabile con 11,3 eventi per 100 anni-paziente. Sono state riferite infezioni gravi simili a quelle riscontrate nei pazienti affetti da AR, oltre alla varicella e all’otite media.

Reazioni all’infusione

Si definiscono reazioni correlate all’infusione tutti gli eventi avversi che si verificano durante l’infusione o entro 24 ore dall’infusione. Nella fase controllata con placebo di 12 settimane, il 4% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab ha sviluppato eventi durante l’infusione. Un evento (angioedema) è stato considerato grave e potenzialmente letale ed ha determinato la sospensione del trattamento in studio per il paziente.

Nella fase controllata con placebo di 12 settimane, il 16% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab e il 5,4% dei pazienti del gruppo trattato con placebo hanno manifestato un evento entro 24 ore dalla fine dell’infusione. Nel gruppo trattato con tocilizumab, gli eventi rilevati sono stati orticaria, diarrea, fastidio epigastrico, artralgia e cefalea, ma non sono limitati a questi. Uno di questi eventi, l’orticaria, è stato considerato grave.

Durante lo studio clinico controllato con placebo e fino all’inclusione nello studio clinico in aperto, reazioni di ipersensibilità clinicamente significative associate a tocilizumab che hanno richiesto l’interruzione del trattamento sono state riferite in 1 paziente su 112 (< 1%) tra quelli trattati con tocilizumab.

Immunogenicità

Tutti i 112 i pazienti sono stati analizzati per rilevare anticorpi anti-tocilizumab al basale. Due pazienti hanno sviluppato anticorpi anti-tocilizumab e uno di loro ha presentato una reazione di ipersensibilità che ha comportato il ritiro dallo studio. L’incidenza di comparsa di anticorpi anti-tocilizumab potrebbe essere sottostimata per l’interferenza di tocilizumab con l’analisi e una più alta concentrazione del medicinale è stata osservata nei bambini rispetto agli adulti.

Neutrofili

Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nella fase controllata con placebo di 12 settimane, una riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di 1 x 109/l si è verificata nel 7% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab e non si è verificata riduzione nel gruppo trattato con placebo.

Durante la fase di estensione in aperto tuttora in corso, riduzioni della conta dei neutrofili al di sotto di 1 x 109/l si sono verificate nel 15% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab.

Piastrine

Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nella fase controllata con placebo di 12 settimane, una riduzione della conta piastrinica ≤ 100 x 103/µl si è verificata nel 3% dei pazienti del gruppo trattato con placebo e nell’1% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab.

Durante la fase di estensione in aperto tuttora in corso, riduzioni della conta piastrinica al di sotto di 100 x 103/µl si sono manifestate nel 3% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab, senza correlazione con eventi emorragici.

Aumenti delle transaminasi epatiche

Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nella fase controllata con placebo di 12 settimane, aumenti di ALT o AST ≥ 3 volte ULN sono stati osservati rispettivamente nel 5% e nel 3% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab e nello 0% dei pazienti del gruppo trattato con placebo.

Durante la fase di estensione in aperto tuttora in corso, aumenti di ALT o AST ≥ 3 volte ULN sono stati osservati rispettivamente nel 12% e nel 4% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab.

Immunoglobuline G

I livelli di IgG si riducono durante la terapia. Una riduzione al limite inferiore della norma è avvenuta in 15 pazienti ad un qualche momento dello studio.

Parametri lipidici

Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nella fase controllata con placebo di 12 settimane, sono stati riportati incrementi del colesterolo totale > 1,5 volte ULN fino a 2 volte ULN nell’1,5% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab e nessun incremento nel gruppo trattato con placebo. Incrementi nel colesterolo LDL > 1,5 volte ULN fino a 2 volte ULN si sono verificati nell’1,9% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab e nello 0% dei pazienti del gruppo trattato con placebo.

Durante la fase di estensione in aperto tuttora in corso, il grado e l’incidenza degli incrementi dei parametri lipidici sono rimasti invariati rispetto a quanto è stato osservato nella fase controllata con placebo di 12 settimane.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

04.9 Sovradosaggio

Indice

I dati disponibili sul sovradosaggio di RoActemra sono limitati. È stato riportato un caso di sovradosaggio accidentale, nel quale un paziente affetto da mieloma multiplo ha ricevuto una singola dose da 40 mg/kg. Non sono state osservate reazioni avverse.

Nei volontari sani che hanno ricevuto una dose singola fino a 28 mg/kg non sono state osservate gravi reazioni avverse, benché si sia osservata una neutropenia dose-limitante.

Popolazione pediatrica

Non sono stati osservati casi di sovradosaggio nella popolazione pediatrica.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, inibitori di interleuchine; codice ATC: L04AC07. Meccanismo d’azione

Tocilizumab si lega in modo specifico ai recettori di IL-6 sia solubili che di membrana (sIL-6R e mIL-

6R). Tocilizumab ha dimostrato di inibire i segnali mediati da sIL-6R e mIL-6R. IL-6 è una citochina proinfiammatoria pleiotropica prodotta da diverse tipologie cellulari, tra cui cellule T e B, monociti e fibroblasti. IL-6 è coinvolta in diversi processi fisiologici, quali l’attivazione delle cellule T, l’induzione della secrezione delle immunoglobuline, l’induzione della sintesi epatica delle proteine di fase acuta e la stimolazione dell’emopoiesi. IL-6 è coinvolta nella patogenesi di malattie, tra cui malattie infiammatorie, osteoporosi e neoplasie.

Pazienti affetti da AR Effetti farmacodinamici

Negli studi clinici su tocilizumab sono state osservate rapide riduzioni dei livelli di proteina C reattiva (PCR), della velocità di sedimentazione degli eritrociti (VES) e della amiloide A sierica (SAA). In linea con l’effetto sui reagenti di fase acuta, il trattamento con tocilizumab si è associato a una riduzione della conta piastrinica all’interno dell’intervallo di normalità. Sono stati osservati incrementi dei livelli di emoglobina, dovuti alla riduzione determinata da tocilizumab degli effetti mediati da IL-6 sulla produzione di epcidina con aumento della disponibilità di ferro. Nei pazienti trattati con tocilizumab, già alla settimana 2 sono state rilevate riduzioni dei livelli della PCR all’interno dell’intervallo di normalità, che si sono poi mantenute per la durata del trattamento.

Nei soggetti sani che hanno ricevuto tocilizumab in dosi da 2 a 28 mg/kg, la conta assoluta dei neutrofili ha raggiunto livelli più bassi dal giorno 3 al giorno 5 successivi alla somministrazione. Pertanto il ritorno dei neutrofili ai livelli del basale è dose dipendente. I pazienti affetti da artrite reumatoide hanno manifestato lo stesso grado di conta assoluta dei neutrofili a seguito della somministrazione di tocilizumab (vedere paragrafo 4.8).

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia di tocilizumab nel ridurre segni e sintomi dell’AR è stata valutata in cinque studi multicentrici randomizzati e in doppio cieco. Gli studi I-V hanno arruolato pazienti di età ³ 18 anni affetti da AR diagnosticata in base ai criteri dell’American College of Rheumatology (ACR) e che presentavano almeno otto articolazioni dolenti e sei articolazioni tumefatte al basale.

Nello studio I, tocilizumab è stato somministrato per via endovenosa ogni quattro settimane in monoterapia. Negli studi II, III e V, tocilizumab è stato somministrato per via endovenosa ogni quattro settimane in associazione con MTX versus placebo e MTX. Nello studio IV, tocilizumab è stato somministrato per via endovenosa ogni 4 settimane in associazione con altri DMARD versus placebo e altri DMARD. L’endpoint primario di ciascuno dei cinque studi è stata la percentuale dei pazienti che hanno conseguito una risposta ACR 20 alla settimana 24.

Lo studio I ha valutato 673 pazienti non trattati con MTX nei sei mesi precedenti la randomizzazione e che non avevano interrotto il precedente trattamento con MTX a causa di effetti tossici di rilievo clinico o assenza di risposta. La maggior parte dei pazienti (67%) era naïve al MTX. Dosi da 8 mg/kg di tocilizumab sono state somministrate ogni quattro settimane in monoterapia. Il gruppo di confronto è stato trattato a cadenza settimanale con MTX (con titolazione della dose da 7,5 mg fino a un massimo di 20 mg a settimana per un periodo di otto settimane).

Lo studio II, uno studio della durata di due anni con analisi pianificate alla settimana 24, alla settimana 52 e alla settimana 104, ha valutato 1196 pazienti con una risposta clinica a MTX inadeguata. Dosi da 4 o 8 mg/kg di tocilizumab o placebo sono state somministrate in cieco ogni quattro settimane per 52 settimane in associazione con una dose stabile di MTX (da 10 mg a 25 mg a settimana). Dopo 52 settimane, tutti i pazienti potevano ricevere il trattamento in aperto con tocilizumab 8 mg/kg. Tra i pazienti che hanno completato lo studio e che sono stati inizialmente randomizzati a placebo + MTX, l’86% ha ricevuto tocilizumab alla dose di 8 mg/kg in aperto nel corso dei due anni. L’endpoint primario alla settimana 24 è stata la percentuale dei pazienti che hanno conseguito una risposta ACR

20. Alla settimana 52 e alla settimana 104 gli endpoint coprimari sono stati la prevenzione del danno articolare e il miglioramento della funzione fisica.

Lo studio III ha valutato 623 pazienti con una risposta clinica a MTX inadeguata. Dosi da 4 a 8 mg/kg di tocilizumab o placebo sono state somministrate ogni quattro settimane in associazione con una dose stabile di MTX (da 10 mg a 25 mg a settimana).

Lo studio IV ha valutato 1.220 pazienti con una risposta inadeguata alla terapia reumatologica in atto, inclusi uno o più DMARD. Dosi da 8 mg/kg di tocilizumab o placebo sono state somministrate ogni quattro settimane in associazione con una dose stabile di DMARD.

Lo studio V ha valutato 499 pazienti con risposta clinica inadeguata o intolleranza a una o più terapie con antagonisti del TNF. La terapia con antagonista del TNF è stata interrotta prima della randomizzazione. Dosi di 4 o 8 mg/kg di tocilizumab o placebo sono state somministrate ogni quattro settimane in associazione con una dose stabile di MTX (da 10 mg a 25 mg a settimana).

Risposta clinica

In tutti gli studi, i pazienti trattati con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg hanno manifestato tassi di risposta ACR 20, 50, 70 significativamente più elevati a 6 mesi rispetto al gruppo di controllo (tabella 3). Nello studio I è stata dimostrata la superiorità di tocilizumab alla dose di 8 mg/kg rispetto al prodotto attivo di confronto MTX.

L’effetto del trattamento sui pazienti è stato simile a prescindere da stato del fattore reumatoide, età, sesso, razza, numero di trattamenti precedenti o stato della malattia. L’insorgenza dell’effetto è stata rapida (già alla settimana 2) e l’entità della risposta ha continuato a migliorare con il proseguimento del trattamento. Risposte durevoli e continuative sono state osservate per più di 3 anni negli studi di estensione in aperto I, e V in atto.

Nei pazienti trattati con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg sono stati notati miglioramenti significativi in tutte le singole componenti della risposta ACR, incluse le seguenti: conta delle articolazioni dolenti e tumefatte; valutazione globale di paziente e medico; punteggi dell’indice di invalidità; valutazione del dolore e PCR rispetto ai pazienti trattati con placebo più MTX o altri DMARD in tutti gli studi.

I pazienti degli studi da I a V avevano un Punteggio di Attività di Malattia (DAS28) al basale di 6,5- 6,8. Riduzioni significative nel DAS28 dal basale (miglioramento medio) di 3,1-3,4 sono state osservate nei pazienti trattati con tocilizumab rispetto ai pazienti di controllo (1,3-2,1). La percentuale dei pazienti che hanno raggiunto la remissione clinica secondo i criteri del DAS28 (DAS28 < 2,6) era significativamente maggiore nei pazienti che avevano ricevuto tocilizumab (28-34%) rispetto all’1- 12% dei pazienti di controllo alla settimana 24. Nello studio II, il 65% dei pazienti ha raggiunto un DAS28 < 2,6 alla settimana 104 rispetto al 48% dei pazienti alla settimana 52 e al 33% dei pazienti alla settimana 24.

In un’analisi di dati accorpati degli studi II, III e IV, la percentuale dei pazienti che hanno conseguito una risposta ACR 20, 50 e 70 è stata significativamente maggiore (rispettivamente 59% vs. 50%; 37% vs. 27%; 18% vs. 11%) nel gruppo trattato con tocilizumab 8 mg/kg più DMARD rispetto al gruppo trattato con tocilizumab 4 mg/kg più DMARD (p < 0,03). Analogamente, la percentuale dei pazienti che hanno conseguito una remissione in base al criterio DAS28 (DAS28 < 2,6) è stata significativamente maggiore (rispettivamente 31% vs. 16%) nei pazienti trattati con tocilizumab

8 mg/kg più DMARD rispetto ai pazienti trattati con tocilizumab 4 mg/kg più DMARD (p < 0,0001).

Tabella 3. Risposte ACR osservate negli studi controllati con placebo / MTX / DMARD (% di pazienti)

Studio IAMBITION Studio IILITHE Studio IIIOPTION Studio IVTOWARD Studio VRADIATE
Sett. TCZ8 mg/kg MTX TCZ8 mg/kg + MTX PBO+ MTX TCZ8 mg/kg + MTX PBO+ MTX TCZ8 mg/kg + DMARD PBO + DMARD TCZ 8 mg/kg + MTX PBO+ MTX
N =286 N =284 N =398 N =393 N =205 N =204 N =803 N =413 N =170 N =158
ACR 20
2470%***52%56%***27%59%***26%61%***24%50%***10%
5256%***25%
ACR 50
2444%**33%32%***10%44%***11%38%***9%29%***4%
5236%***10%
ACR 70
2428%**15%13%***2%22%***2%21%***3%12%**1%
5220%***4%

TCZ – Tocilizumab
MTX – Metotressato
PBO – Placebo
DMARD – Farmaco antireumatico modificante la malattia
** – p < 0,01; TCZ vs.
PBO + MTX/DMARD
*** – p < 0,0001, TCZ vs.
PBO + MTX/DMARD
Risposta clinica maggiore
Dopo due anni di trattamento con tocilizumab più MTX, il 14% dei pazienti ha raggiunto la risposta clinica maggiore (mantenimento della risposta ACR 70 per 24 settimane o più).
Risposta radiografica
Nello studio II condotto su pazienti con risposta inadeguata a MTX, l’inibizione del danno articolare strutturale è stata valutata radiograficamente ed espressa come variazione del punteggio di Sharp modificato e delle sue componenti, del punteggio dell’erosione e del punteggio relativo al restringimento dello spazio articolare.
Nei pazienti trattati con tocilizumab si è ottenuta l’inibizione del danno articolare strutturale dimostrata da una progressione radiografica significativamente inferiore rispetto ai pazienti del gruppo di controllo (tabella 4).
Nella fase di estensione in aperto dello studio II, l’inibizione della progressione del danno articolare nei pazienti trattati con tocilizumab più MTX si è mantenuta nel secondo anno di trattamento.
Alla settimana 104, la media di variazione dal basale del total Sharp-Genant score è stata significativamente più bassa per i pazienti randomizzati a tocilizumab 8 mg/kg più MTX (p<0,0001) rispetto ai pazienti randomizzati a placebo più MTX.
Tabella 4.
Variazioni radiografiche medie nell’arco di 52 settimane nello studio II

PBO + MTX (+TCZ dalla settimana 24)N = 393 TCZ 8 mg/kg + MTX N = 398
Punteggio totale Sharp-Genant1,130,29*
Punteggio erosione0,710,17*
Punteggio JSN0,420,12**

PBO -Placebo MTX – Metotressato TCZ – Tocilizumab

JSN – Joint Space Narrowing, restringimento dello spazio articolare

* – p ≤ 0,0001; TCZ vs PBO + MTX

** – p < 0,005; TCZ vs PBO + MTX

Dopo 1 anno di trattamento con tocilizumab + MTX, 85% dei pazienti (n=348) non ha avuto progressione del danno articolare, come definito dal cambiamento nel Total Sharp Score di zero o meno, rispetto al 67% dei pazienti trattati con placebo più MTX (n=290) (p £ 0,001). Questo dato rimane costante nei 2 anni di trattamento (83%; n=353). Il 93% dei pazienti (n=271) non ha avuto progressione del danno articolare tra la settimana 52 e la settimana 104.

Esiti correlati alla salute e alla qualità di vita

I pazienti trattati con tocilizumab hanno riportato un miglioramento in tutti gli esiti riferiti dal paziente (questionari: Health Assessment Questionnaire Disability Index – HAQ-DI, Short Form-36 e Functional Assessment of Chronic Illness Therapy). Miglioramenti statisticamente significativi nei punteggi dell’HAQ-DI sono stati osservati nei pazienti trattati con RoActemra rispetto ai pazienti trattati con DMARD. Durante il periodo in aperto dello studio II, il miglioramento della funzione fisica si è mantenuto fino ai 2 anni. Alla settimana 52, il cambiamento medio di HAQ-DI è stato -0,58 nel gruppo di tocilizumab 8 mg/kg più MTX rispetto a -0,39 nel gruppo placebo + MTX. Il cambiamento medio di HAQ-DI si è mantenuto costante alla settimana 104 nel gruppo di tocilizumab 8 mg/kg più MTX (-0,61).

Livelli dell’emoglobina

Miglioramenti statisticamente significativi dei livelli di emoglobina sono stati osservati con tocilizumab rispetto ai DMARD (p < 0,0001) alla settimana 24. I livelli medi di emoglobina sono aumentati entro la settimana 2 e si sono mantenuti nell’intervallo di normalità fino alla settimana 24.

Tocilizumab versus adalimumab in monoterapia

Lo studio VI (WA19924), uno studio clinico in doppio cieco di 24 settimane che ha confrontato la monoterapia di tocilizumab con la monoterapia di adalimumab, ha coinvolto 326 pazienti affetti da AR intolleranti al MTX o per i quali il trattamento continuato con MTX era considerato inappropriato (compresi pazienti con risposta inadeguata a MTX). I pazienti nel braccio tocilizumab hanno ricevuto una infusione endovenosa (EV) di tocilizumab (8 mg/kg) ogni 4 settimane (q4w) ed una iniezione sottocute (SC) di placebo ogni 2 settimane(q2w). I pazienti nel braccio adalimumab hanno ricevuto una iniezione di adalimumab SC (40 mg) q2w ed un’infusione EV di placebo q4w. Un effetto superiore del trattamento statisticamente significativo è stato osservato in favore di tocilizumab rispetto ad adalimumab nel controllo nell’attività di malattia dal basale alla settimana 24 per l’obiettivo primario di variazione nel DAS28 e per tutti gli obiettivi secondari (Tabella 5).

Tabella 5: Risultati di efficacia per lo studio VI (WA19924)

ADA + Placebo (IV)N = 162 TCZ + Placebo (SC)N = 163p-valore (a)
Endpoint primario – Variazione media dal basale alla settimana 24
DAS28 (media aggiustata) -1,8 -3,3
Differenza nella media aggiustata (95% CI) -1,5 (-1,8;-1,1)

<0.0001
Endpoint secondari – Percentuale di risposte alla settimana 24 (b)
DAS28 < 2,6, n (%)17 (10,5)65 (39,9)<0,0001
DAS28 ≤ 3,2, n (%)32 (19,8)84 (51,5)<0,0001
Risposta ACR20, n (%)80 (49,4)106 (65,0)0,0038
Risposta ACR50, n (%)45 (27,8)77 (47,2)0,0002
Risposta ACR70, n (%)29 (17,9)53 (32,5)0,0023

ail valore (p) di significatività è aggiustato per regione e durata dell’AR per tutti gli endpoint e inoltre per il valore basale per tutti gli obiettivi continui.

b per i dati mancanti è stato imputata la mancata risposta. La molteplicità è stata controllata utilizzando la procedura Bonferroni-Holm

Il profilo clinico complessivo degli eventi avversi è risultato simile fra tocilizumab ed adalimumab. La proporzione di pazienti con eventi avversi seri era bilanciata fra i gruppi di trattamento (tocilizumab 11,7% vs. adalimumab 9,9%). I tipi di reazioni avverse al farmaco nel braccio di tocilizumab sono stati coerenti con il profilo di sicurezza noto delle reazioni tocilizumab e le reazioni avverse al farmaco sono state riportate con una frequenza simile rispetto alla tabella 1. Una più alta incidenza di infezioni e infestazioni è stata riportata nel braccio di tocilizumab (48% vs 42%), senza differenze nell’incidenza di infezioni gravi (3,1%).

Entrambi i trattamenti in studio hanno indotto il medesimo schema di variazione nei parametri di sicurezza di laboratorio (riduzioni della conta dei neutrofili e delle piastrine, aumenti per ALT, AST e lipidi), tuttavia l’ampiezza della variazione e la frequenza di anomalie marcate era più alta con tocilizumab in confronto ad adalimumab. Quattro pazienti (2,5%) nel gruppo tocilizumab e due pazienti (1,2%) nel gruppo adalimumab hanno manifestato riduzioni della conta dei neutrofili di grado 3 o 4 CTC. Undici pazienti (6,8%) nel gruppo tocilizumab e cinque pazienti (3,1%) nel gruppo adalimumab hanno manifestato aumenti dell’ALT di grado 2 CTC o superiore. L’incremento medio di LDL dal basale era 0,64 mmol/l (25 mg/dl) per i pazienti del braccio tocilizumab e 0,19 mmol/l (7 mg/dl) per i pazienti del gruppo adalimumab. La sicurezza osservata nel braccio tocilizumab era in linea con il profilo già noto di sicurezza di tocilizumab e non sono state osservate nuove o inattese reazioni avverse al farmaco (vedere Tabella1).

AR precoce, MTX naïve

Lo studio VII (WA19926), uno studio di due anni, con l’analisi primaria prevista alla settimana 52, ha valutato 1.162 pazienti adulti mai trattati in precedenza con MTX (MTX naïve), affetti da AR precoce attiva, da moderata a grave, (durata media della malattia ≤ 6 mesi ). Circa il 20 % dei pazienti aveva ricevuto un precedente trattamento con DMARD diversi da MTX. Questo studio ha valutato l’efficacia di tocilizumab EV, 4 o 8 mg/kg ogni 4 settimane in terapia di combinazione con MTX, tocilizumab EV 8 mg / kg in monoterapia e MTX in monoterapia nella riduzione dei segni e dei sintomi e il tasso di progressione del danno articolare per 104 settimane. L’endpoint primario era la percentuale di pazienti che avevano raggiunto remissione DAS28 (DAS28 < 2,6 ) alla settimana 24. Una percentuale significativamente maggiore di pazienti nei gruppi con tocilizumab 8 mg/kg + MTX e tocilizumab in monoterapia ha raggiunto l’endpoint primario rispetto al solo MTX. Il gruppo tocilizumab 8 mg/kg + MTX ha anche mostrato risultati statisticamente significativi per tutti i principali endpoint secondari. Sono state osservate risposte numericamente più elevate nel gruppo tocilizumab 8mg/kg in monoterapia rispetto al solo MTX in tutti gli endpoint secondari, inclusi endpoint radiografici. In questo studio, è stata anche analizzata la remissione ACR/EULAR (Boolean e Index) come endpoint esplorativo pre- specificato, con le risposte più elevate osservate nei gruppi tocilizumab. I risultati dello studio VII sono riportati nella Tabella 6.

Tabella 6 : Risultati di efficacia per lo studio VII (WA19926 ) su pazienti con AR precoce mai trattati in precedenza con MTX

TCZ 8 mg/kg + MTXN=290 TCZ 8 mg/kg + placeboN=292 TCZ 4 mg/kg + MTXN=288 Placebo + MTXN=287
Endpoint primario
Remissione DAS28
Settimana 24 n (%)130 (44,8)***113 (38,7)***92 (31,9)43 (15,0)
Principali Endpoint secondari
Remissione DAS28
Settimana 52 n (%)142 (49,0)***115 (39,4)98 (34,0)56 (19,5)
ACR
Settimana 24 ACR20, n (%)216 (74,5)*205 (70,2)212 (73,6)187 (65,2)
ACR50, n (%)165 (56,9)**139 (47,6)138 (47,9)124 (43,2)
ACR70, n (%)112 (38,6)**88 (30,1)100 (34,7)73 (25,4)
Settimana 52 ACR20, n (%)195 (67,2)*184 (63,0)181 (62,8)164 (57,1)
ACR50, n (%)162 (55,9)**144 (49,3)151 (52,4)117 (40,8)
ACR70, n (%)125 (43,1)**105 (36,0)107 (37,2)83 (28,9)
HAQ-DI (variazione media rispetto al basale aggiustata)
Settimana 52-0,81*-0,67-0,75-0,64
Endpoint Radiografici (variazione media rispetto al basale)
Settimana 52 mTSS0,08***0,260,421,14
Indice di erosione0,05**0,150,250,63
Indice JSN (Joint Space Narrowing)0,030,110,170,51
Non progressione radiografica n (%) (variazione rispetto al basale di mTSS ≤0)226 (83) 226 (82) 211 (79)194 (73)
TCZ 8 mg/kg + MTXN=290 TCZ 8 mg/kg + placeboN=292 TCZ 4 mg/kg + MTXN=288 Placebo + MTXN=287
Endpoint esplorativi
Settimana 24: Remissione ACR/EULAR Boolean, n (%)47 (18,4) 38 (14,2)43 (16,.7) 25 (10,0)
Remissione ACR/EULAR Index, n (%)73 (28,5) 60 (22,6)58 (22,6)41 (16,4)
Settimana 52: Remissione ACR/EULAR Boolean, n (%)59 (25,7) 43 (18,7)48 (21,1)34 (15,5)
Remissione ACR/EULAR Index, n (%)83 (36,1) 69 (30,.0)66 (29,3)49 (22,4)

mTSS – punteggio totale di Sharp modificato

JSN – Joint Space Narrowing, restringimento dello spazio articolare

Tutti i confronti di efficacia vs placebo + MTX. *** p ≤ 0,0001; ** p <0,001; * p <0,05;

‡ p-value <0.05 vs placebo + MTX, ma l’endpoint era esplorativo (non incluso nella gerarchia dei test statistici e pertanto non è stato controllato per la molteplicità).

Popolazione pediatrica

Pazienti affetti da AIGs

Efficacia clinica

L’efficacia di tocilizumab nel trattamento dell’AIGs attiva è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli e a due bracci, della durata di 12 settimane. I pazienti inclusi negli studi hanno una durata complessiva di malattia di almeno 6 mesi e malattia attiva, ma non hanno avuto esperienza di una riacutizzazione acuta che abbia richiesto un dosaggio di corticosteroidi superiore al 0,5 mg/kg di prednisone equivalente. L’efficacia per il trattamento della sindrome da attivazione macrofagica non è stata valutata.

I pazienti (trattati con o senza MTX) sono stati randomizzati (tocilizumab: placebo = 2:1) a uno dei due gruppi di trattamento: 75 pazienti hanno ricevuto infusioni di tocilizumab ogni due settimane, alla dose di 8 mg/kg per i pazienti di peso ≥ 30 kg o di 12 mg/kg per i pazienti di peso < 30 kg, mentre 37 pazienti sono stati assegnati al trattamento con infusioni di placebo ogni due settimane. Per i pazienti che hanno conseguito una risposta ACR 70 per l’AIG è stata consentita la riduzione graduale dei corticosteroidi a partire dalla settimana sei. Dopo 12 settimane o al momento dell’uscita dallo studio, a causa del peggioramento della malattia, i pazienti sono stati trattati nella fase in aperto con un dosaggio appropriato al peso corporeo.

Risposta clinica

L’endpoint primario era la percentuale di pazienti con un miglioramento di almeno il 30% nei criteri principali ACR per l’AIG (risposta ACR 30 per l’AIG) alla settimana 12 e assenza di febbre (non è stata registrata una temperatura corporea ≥ 37,5°C nei 7 giorni precedenti). L’85% (64/75) dei pazienti trattati con tocilizumab e il 24,3% (9/37) dei pazienti trattati con placebo ha raggiunto questo endpoint. Tali percentuali sono risultate significativamente molto diverse (p<0,0001).

Le percentuali di pazienti che hanno conseguito risposte ACR 30, 50, 70 e 90 per l’AIG sono riassunte nella Tabella 7.

Tabella 7. Tassi di risposta ACR dell’AIG alla settimana 12 (% di pazienti)

Tasso di risposta TocilizumabN = 75 PlaceboN = 37
ACR 30 per l’AIG90,7%¹24,3%
ACR 50 per l’AIG85,3%¹10,8%
ACR 70 per l’AIG70,7%¹8,1%
ACR 90 per l’AIG37,3%¹5,4%

1p<0,0001, tocilizumab vs placebo

Effetti sistemici

L’85% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab che manifestava febbre dovuta all’AIGs al basale, non presentava questo sintomo (non è stata registrata una temperatura corporea ≥ 37,5°C nei 14 giorni precedenti) alla settimana 12 rispetto al 21% dei pazienti del gruppo trattato con placebo (p<0,0001).

La variazione media aggiustata della scala analogica visiva (VAS) per il dolore, dopo 12 settimane di trattamento con tocilizumab, è stata di una riduzione di 41 punti su una scala da 0 a 100 rispetto a una riduzione di 1 punto per i pazienti trattati con placebo (p<0.0001).

Riduzione dei corticosteroidi

Ai pazienti che hanno raggiunto una risposta ACR 70 per l’AIG, è stata permessa una riduzione della dose di corticosteroidi. Per 17 pazienti (24%) trattati con tocilizumab rispetto a 1 paziente (3%) trattato con placebo è stato possibile diminuire di almeno il 20% la dose di corticosteroidi senza che si verificasse una conseguente riacutizzazione o comparsa dei sintomi sistemici secondo i criteri ACR 30 per l’AIG fino alla settimana 12 (p=0,028). La somministrazione dei corticosteroidi è stata ulteriormente ridotta, con 44 pazienti che hanno smesso di assumere corticosteroidi orali alla settimana 44 pur mantenendo le risposte ACR per l’AIG.

Esiti correlati alla salute e alla qualità della vita

Alla settimana 12, la percentuale di pazienti trattati con tocilizumab che ha mostrato un miglioramento minimo clinicamente importante nel Childhood Health Assessment Questionnaire – Disability Index (definito come una riduzione del punteggio totale individuale ≥0,13) è stata significativamente maggiore rispetto alla percentuale dei pazienti trattati con placebo, 77% rispetto a 19% (p<0,0001).

Parametri di laboratorio

Al basale, tra i pazienti trattati con tocilizumab, 50 su 75 (67%) presentavano livelli di emoglobina al di sotto del limite inferiore dell’intervallo di normalità (Low Limit of Normal, LLN). Quaranta di questi pazienti (80%) hanno presentato aumenti nei valori di emoglobina fino a rientrare nell’intervallo di normalità alla settimana 12, rispetto a 2 pazienti su 29 (7%) trattati con placebo che manifestavano una riduzione dei livelli di emoglobina al basale (p<0,0001).

Pazienti affetti da AIGp

Efficacia clinica

L’efficacia di tocilizumab è stata valutata in uno studio di tre parti, WA19977, che ha incluso una estensione in aperto, in bambini con AIGp attiva. La Parte I consisteva in un trattamento attivo con tocilizumab di 16-settimane (n=188) seguito da una Parte II, un periodo di interruzione di 24 settimane in doppio cieco controllato verso placebo (n=163), seguito da una Parte III, un periodo di 64 settimane in aperto. Nella Parte I, i pazienti eleggibili con peso ≥ 30 kg ricevevano tocilizumab a 8 mg/kg e.v. ogni 4 settimane per 4 dosi. I pazienti con peso < 30 Kg erano randomizzati 1:1 a ricevere o tocilizumab 8 mg/kg o 10 mg/kg ev ogni 4 settimane per 4 dosi. I pazienti che avevano completato la Parte I dello studio e raggiungevano almeno una risposta ACR30 per AIGp alla settimana 16 rispetto al basale, erano eleggibili per entrare nel periodo di interruzione in cieco dello studio (Parte II). Nella Parte II, i pazienti venivano randomizzati a tocilizumab (stessa dose ricevuta nella Parte I) o placebo in una proporzione 1:1, stratificata per l’uso concomitante di MTX e l’uso concomitante di corticosteroidi. Ogni paziente continuava la Parte II fino alla settimana 40 o finchè il paziente soddisfaceva i criteri ACR30 per AIGp per una riacutizzazione (relativa alla settimana 16) ed era qualificato per passare alla terapia con tocilizumab nel braccio di salvataggio (stesso dosaggio ricevuto nella Parte I).

Risposta clinica

L’endpoint primario era la percentuale di pazienti con una riacutizzazione per ACR30 per AIG alla settimana 40 rispetto alla settimana 16. Il quarantotto percento (48,1%, 39/81) dei pazienti trattati con placebo ha avuto una riacutizzazione rispetto al 25,6% (21/82) dei pazienti trattati con tocilizumab. La differenza tra queste proporzioni era statisticamente significativa (p=0.0024).

Al termine della Parte I, le risposte ACR per l’AIG 30/50/70/90 erano 89,4%, 83,0%, 62,2% e 26,1%, rispettivamente.

Durante la fase di interruzione (Parte II), la percentuale di pazienti che hanno conseguito risposte ACR 30/50/70 per l’AIG alla Settimana 40 rispetto al basale sono mostrate nella Tabella 8. In questa analisi statistica, i pazienti che avevano avuto una riacutizzazione della malattia (e che erano usciti dal trattamento con TCZ) durante la Parte II o che interrompevano lo studio, sono stati classificati come non-responders. Una analisi aggiuntiva delle risposte ACR per l’AIG che considerava i dati osservati alla Settimana 40, indipendentemente dallo stato di riacutizzazione della malattia, aveva mostrato che alla Settimana 40 il 95,1 % dei pazienti che avevano ricevuto la terapia continuativa di TCZ, aveva raggiunto l’ACR30 per l’AIG o più alta.

Tabella 8. Tassi di risposta ACR dell’AIGp alla settimana 40 relativi al Basale (percentuale di pazienti)

Tasso di risposta Tocilizumab(n = 82) Placebo(n = 81)
ACR 3074,4%*54,3%*
ACR 5073,2%*51,9%*
ACR 7064,6%*42,0%*

* p<0,01, tocilizumab vs. placebo

Il numero delle articolazioni attive è stato significativamente ridotto rispetto al basale nei pazienti che hanno ricevuto tocilizumab rispetto al placebo (variazioni medie aggiustate di -14,3 vs -11,4, p= 0,0435) . La valutazione globale dell’attività di malattia da parte del clinico, misurata su una scala 0- 100 mm, ha mostrato una maggiore riduzione nell’attività di malattia per tocilizumab rispetto al placebo (variazione media aggiustata di -45.2 mm vs -35.2 mm, p=0,0031).

La variazione media aggiustata della scala analogica visiva (VAS) per il dolore, dopo 40 settimane di trattamento con tocilizumab, è stata di 32,4 mm su una scala da 0 a 100 mm rispetto a una riduzione di 22,3 mm per i pazienti trattati con placebo (elevata significatività statistica ; p= 0,0076).

I tassi di risposta ACR sono stati numericamente inferiori nei pazienti con un trattamento precedente con un farmaco biologico, come mostrato nella tabella 9.

Tabella 9. Numero e proporzione di pazienti con riacutizzazione da AIG ACR30 per l’AIG e Percentuale di pazienti con risposte AIG ACR30/50/70/90 per l’AIG alla settimana 40, in relazione a utilizzo precedente di un biologico (popolazione ITT – Parte dello Studio II)

Placebo TuttiTCZ
Uso del biologico Si(N 23) No (N 58) Si(N 27) No (N 55)
Riacutizzazione perAIG ACR3018 (78,3)21 (36,2)12 (44,4)9 (16,4)
Risposta AIG ACR306 (26,1)38 (65,5)15 (55,6)46 (83,6)
Risposta AIG ACR505 (21,7)37 (63,8)14 (51,9)46 (83,6)
Risposta AIG ACR702 (8,7)32 (55,2)13 (48,1)40 (72,7)
Risposta AIG ACR902 (8,7)17 (29,3)5 (18,5)32 (58,2)

I pazienti randomizzati a tocilizumab hanno avuto meno riacutizzazione per ACR30 e risposte complessive ACR superiori, rispetto ai pazienti trattati con placebo indipendentemente da una storia di uso precedente di biologico.

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con RoActemra in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’artrite reumatoide e ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con RoActemra in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per l’artrite idiopatica, Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Pazienti affetti da AR

Uso endovenoso

La farmacocinetica di tocilizumab è stata determinata effettuando un’analisi di farmacocinetica di popolazione su un database composto da 3.552 pazienti affetti da AR, trattati con un’infusione da un’ora di 4 o 8 mg/kg di tocilizumab ogni 4 settimane per 24 settimane o con 162 mg di tocilizumab somministrato per via sottocutanea o una volta alla settimana o ogni due settimane.per 24 settimane

I seguenti parametri (valori medi previsti ± DS) sono stati stimati per una dose di 8 mg/kg di tocilizumab somministrata ogni 4 settimane: stato stazionario dell’area sotto la curva (AUC) = 38000

± 13000 h·µg/ml, concentrazione di valle (Cmin) = 15,9 ± 13,1 mg/ml e concentrazione massima (Cmax)

= 182 ± 50,4 µg/ml; i tassi di accumulo relativi ad AUC e Cmax sono stati minimi, rispettivamente di 1,32 e 1,09. Il tasso di accumulo è stato maggiore per la Cmin (2,49), risultato atteso in base al contributo della clearance non lineare alle concentrazioni più basse. Lo stato stazionario è stato raggiunto dopo la prima somministrazione per la Cmax e dopo 8 e 20 settimane per AUC e Cmin rispettivamente. L’AUC, Cmin e Cmax di tocilizumab sono aumentate con l’aumentare del peso corporeo. Ad un peso corporeo ≥ 100 kg, i valori medi predetti (± SD) allo steady-state dell’AUC, Cmin e Cmax di tocilizumab sono stati rispettivamente 50000 ± 16800 μg•h/ml, 24,4 ± 17,5 μg/ml e 226 ± 50,3 μg/ml, che sono superiori ai valori medi di esposizione per la popolazione di pazienti (cioè tutti i pesi corporei) riportati di seguito. La curva dose-risposta per tocilizumab si appiattisce ad una esposizione più alta, determinando un aumento di efficacia più piccolo rispetto a ogni ulteriore aumento della concentrazione di tocilizumab così che aumenti clinicamente rilevanti dell’efficacia non siano stati dimostrati in pazienti trattati con tocilizumab >800 mg. Pertanto, una dose di tocilizumab

>800 mg per infusione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione

Nei pazienti con AR il volume centrale di distribuzione era 3,72 l, il volume periferico di distribuzione era 3,35 l, con un risultante volume di distribuzione allo stato stazionario di 7,07 l.

Eliminazione

In seguito a somministrazione endovenosa, tocilizumab viene eliminato dalla circolazione in due fasi. La clearance totale di tocilizumab è risultata dipendente dalla concentrazione e costituita dalla somma della clearance lineare e della clearance non lineare. La clearance lineare è stata stimata come parametro nell’analisi della farmacocinetica di popolazione ed è risultata pari a 9,5 ml/h. La clearance non lineare dipendente dalla concentrazione riveste un ruolo di primo piano a basse concentrazioni di tocilizumab. Una volta che la via della clearance non lineare è satura, a concentrazioni più alte di tocilizumab, la clearance è determinata principalmente dalla clearance lineare.

Il t1/2 di tocilizumab è risultato dipendente dalla concentrazione. Allo stato stazionario, dopo la somministrazione di una dose di 8 mg/kg ogni 4 settimane, il t1/2 effettivo si è ridotto di pari passo con le concentrazioni, e con un intervallo di somministrazione compreso tra i 18 e i 6 giorni.

Linearità

I parametri farmacocinetici di tocilizumab non cambiano col tempo. Si è osservato un incremento più che proporzionale alla dose della AUC e della Cmin per dosi di 4 e 8 mg/kg ogni 4 settimane. La Cmax è cresciuta proporzionalmente alla dose. Allo stato stazionario, le AUC e Cmin previste erano 3,2 e 30 volte più elevate con 8 mg/kg rispetto a 4 mg/kg rispettivamente.

Popolazioni particolari

Compromissione renale: non sono stati condotti studi formali sull’effetto di una funzione renale compromessa sulla farmacocinetica di tocilizumab. La maggior parte dei pazienti inclusi nell’analisi di farmacocinetica di popolazione presentava una funzione renale nella norma o una lieve alterazione della funzione renale. Una lieve alterazione della funzione renale (clearance della creatinina secondo il metodo Cockcroft-Gault < 80 ml/min e ≥ 50 ml/min) non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di tocilizumab.

Compromissione epatica: non sono stati condotti studi formali sull’effetto di una funzione epatica compromessa sulla farmacocinetica di tocilizumab.

Età, genere ed etnia: le analisi di farmacocinetica di popolazione effettuate su pazienti affetti da AR hanno dimostrato che età, sesso e origine etnica non hanno influito sulla farmacocinetica di tocilizumab.

Pazienti affetti da AIGs

La farmacocinetica di tocilizumab è stata determinata effettuando un’analisi di farmacocinetica di popolazione su un database composto da 75 pazienti affetti da AIGs, trattati con 8 mg/kg (pazienti con un peso corporeo ≥ 30 kg ) o con 12 mg/kg (pazienti con un peso corporeo < 30 kg) di tocilizumab, somministrati ogni 2 settimane. I valori medi predetti (± DS) dell’area sotto la curva a 2 settimane (AUC2sett), della concentrazione massima (Cmax) e della concentrazione di valle (Cmin) di tocilizumab sono stati rispettivamente 32200 ± 9960 µg×h/ml, 245 ± 57,2 µg/ml e 57,5 ± 23,3 µg/ml. Il tasso di accumulo relativo a Cmin (settimana 12/settimana 2) è stato di 3,2 ± 1,3. La Cmin di tocilizumab è stata stabilizzata dopo 12 settimane. I valori medi previsti di esposizione a tocilizumab sono risultati sovrapponibili fra i due gruppi di peso corporeo.

Nei pazienti affetti da AIGs, il volume centrale di distribuzione era di 35 ml/kg ed il volume periferico di distribuzione era di 60 ml/kg, che determina un volume di distribuzione allo stato stazionario di

95 ml/kg. La clearance lineare stimata come un parametro nell’analisi di farmacocinetica di popolazione, era di 0,142 ml/hr/kg.

L’emivita di tocilizumab si attesta fino a 23 giorni per i due gruppi di peso corporeo (8 mg/kg per peso corporeo ≥ 30 kg o 12 mg/kg per peso corporeo < 30 kg) alla settimana 12.

Pazienti affetti da AIGp

La farmacocinetica di tocilizumab è stata determinata effettuando un’analisi di farmacocinetica di popolazione su un database composto da 188 pazienti affetti da AIGp.

I seguenti parametri sono validi per una dose di 8 mg/kg di tocilizumab (pazienti con un peso corporeo

≥ 30kg) dato ogni 4 settimane. I valori medi predetti (± DS) dell’area sotto la curva a 4 settimane (AUC4sett), della concentrazione massima (Cmax) e della concentrazione di valle (Cmin) di tocilizumab sono stati rispettivamente 29500 ± 8660 µg×hr/ml, 182 ± 37 µg/ml 7,49 ± 8,20 µg/ml.

I seguenti parametri sono validi per una dose di 10 mg/kg di tocilizumab (pazienti con un peso corporeo > 30kg) dato ogni 4 settimane. I valori medi predetti (± DS) di AUC4sett, di Cmax e di Cmin di tocilizumab sono stati rispettivamente 23200 ± 6100 µg×hr/ml, 175 ± 32 µg/ml 2,35 ± 3,59 µg/ml.

I tassi di accumulo sono stati 1,05 e 1,16 per AUC4sett , e 1,43 e 2,22 per Cmin per le dosi di 10 mg/kg (peso corporeo < 30 kg) e 8mg/kg (peso corporeo ≥ 30 kg), rispettivamente. Non è stato notato accumulo per Cmax.

Nei pazienti affetti da AIGp, il volume centrale di distribuzione era di 50 ml/kg ed il volume periferico di distribuzione era di 53 ml/kg, che determina un volume di distribuzione allo stato stazionario di

103 ml/kg. La clearance lineare stimata come un parametro nell’analisi di farmacocinetica di popolazione, era di 0,146 ml/hr/kg.

L’emivita di tocilizumab in pazienti affetti da AIGp si attesta fino a 16 giorni per i due gruppi di peso corporeo (8 mg/kg per peso corporeo ≥ 30 kg o 10 mg/kg per peso corporeo < 30 kg) durante un intervallo di somministrazione allo stato stazionario.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e genotossicità.

Non sono stati effettuati studi di carcinogenicità con tocilizumab in quanto non si ritiene che gli anticorpi monoclonali IgG1 abbiano un potenziale carcinogenico intrinseco.

I dati non-clinici disponibili hanno dimostrato l’effetto di IL-6 sulla progressione tumorale e sulla resistenza all’apoptosi di diverse tipologie tumorali. Questi dati non suggeriscono un rischio rilevante per l’instaurarsi e il progredire di una neoplasia nel corso della terapia con tocilizumab. Inoltre, non sono state osservate lesioni proliferative in uno studio di tossicità cronica della durata di 6 mesi effettuato nelle scimmie cynomolgus o su topi privi di IL-6.

I dati non-clinici disponibili non indicano un effetto sulla fertilità del trattamento con tocilizumab. Non sono stati osservati effetti sugli organi attivi del sistema endocrino o dell’apparato riproduttivo in uno studio di tossicità cronica effettuato su scimmie cynomolgus e le potenzialità riproduttive non sono state alterate in topi privi di IL-6. Tocilizumab somministrato a scimmie cynomolgus nella prima fase della gestazione non ha dimostrato di determinare alcun effetto nocivo diretto o indiretto sulla gravidanza o sullo sviluppo embrio-fetale. Con un’esposizione sistemica elevata (> 100 volte l’esposizione nell’uomo) è stato tuttavia registrato un lieve incremento del tasso di aborto/morte embrio-fetale nel gruppo trattato con la dose elevata di 50 mg/kg/die rispetto ai gruppi placebo e a basse dosi. Sebbene IL-6 non sembri rappresentare una citochina fondamentale per la crescita fetale o per il controllo immunologico dell’interfaccia materno-fetale, non può essere esclusa una correlazione tra questo risultato e tocilizumab.

Il trattamento con un analogo murino non ha comportato effetti tossici nei topi giovani. In particolare, non è stata osservata alcuna compromissione della crescita scheletrica, della funzione immunitaria e della maturazione sessuale.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Saccarosio Polisorbato 80

Fosfato disodico dodecaidrato Sodio diidrogeno fosfato diidrato Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

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Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità

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Flaconcino integro: 30 mesi

Prodotto diluito: dopo diluizione, la soluzione per infusione preparata si mantiene stabile dal punto di vista fisico e chimico in soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) a 30°C per 24 ore.

Da un punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione preparata deve essere utilizzata immediatamente. Nel caso in cui l’utilizzo non fosse immediato, l’utente è responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione prima dell’uso, generalmente non più di 24 ore a temperatura

compresa tra 2°C e 8°C, a meno che la diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e convalidate.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Conservare i flaconcini in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.

Tenere il(i) flaconcino(i) nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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RoActemra è fornito in un flaconcino (vetro di tipo I) con tappo (gomma butilica) contenente 4 ml, 10 ml o 20 ml di concentrato. Confezioni da 1 e 4 flaconcini.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Istruzioni per la diluizione prima della somministrazione

I medicinali da somministrare per via parenterale devono essere sottoposti a un esame visivo prima della somministrazione, onde escludere la presenza di sostanza particellata o segni di alterazione del colore. Si devono diluire solo le soluzioni di aspetto da limpido a opalescente, da incolore a giallo chiaro, prive di particelle visibili.

Pazienti affetti da AR

In condizioni asettiche, prelevare un volume di soluzione iniettabile sterile, non pirogenica, di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) da una sacca per infusione da 100 ml pari al volume di RoActemra concentrato necessario alla dose del paziente. La quantità necessaria di RoActemra concentrato

(0,4 ml/kg) deve essere prelevata dal flaconcino e immessa nella sacca per infusione da 100 ml. Il volume finale deve essere di 100 ml. Per miscelare la soluzione, capovolgere delicatamente la sacca per infusione per evitare la formazione di schiuma.

Uso nella popolazione pediatrica

Pazienti affetti da AIGs e AIGp di peso ≥ 30 kg

In condizioni asettiche, prelevare un volume di soluzione iniettabile sterile, non pirogenica, di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) da una sacca per infusione da 100 ml pari al volume di RoActemra concentrato necessario alla dose del paziente. La quantità necessaria di RoActemra concentrato

(0,4 ml/kg) deve essere prelevata dal flaconcino e immessa nella sacca per infusione da 100 ml. Il volume finale deve essere di 100 ml. Per miscelare la soluzione, capovolgere delicatamente la sacca per infusione per evitare la formazione di schiuma.

Pazienti affetti da AIGs di peso < 30 kg

In condizioni asettiche, prelevare un volume di soluzione iniettabile sterile, non pirogenica, di cloruro di sodio 9 mg/ml (0.9%) da una sacca per infusione da 50 ml pari al volume di RoActemra concentrato necessario alla dose del paziente. La quantità necessaria di RoActemra concentrato (0,6 ml/kg) deve essere prelevata dal flaconcino e immessa nella sacca per infusione da 50 ml. Il volume finale deve essere di 50 ml. Per miscelare la soluzione, capovolgere delicatamente la sacca per infusione per evitare la formazione di schiuma.

Pazienti affetti da AIGp di peso < 30 kg

In condizioni asettiche, prelevare un volume di soluzione iniettabile sterile, non pirogenica, di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) da una sacca per infusione da 50 ml pari al volume di RoActemra concentrato necessario al dosaggio del paziente. La quantità necessaria di RoActemra concentrato (0,5 ml/kg) deve essere prelevata dal flaconcino e immessa nella sacca da infusione da 50 ml. Il volume finale

deve essere di 50 ml. Per miscelare la soluzione, capovolgere delicatamente la sacca per infusione per evitare la formazione di schiuma.

RoActemra è monouso.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Roche Registration Limited 6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City AL7 1TW

Regno Unito

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/08/492/001 EU/1/08/492/002 EU/1/08/492/003 EU/1/08/492/004 EU/1/08/492/005 EU/1/08/492/006

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

DELL’ULTIMO RINNOVO

Data della prima autorizzazione: 16 gennaio 2009 Data del rinnovo più recente: 25 luglio 2013

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 11/10/2017

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Roactemra – Inf fl 4 ml 20 mg/ml (Tocilizumab)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info: BT, Prontuario terapeutico regionale ATC: L04AC07 AIC: 038937013 Prezzo: 246,32 Ditta: Roche Spa


Roactemra – Inf fl 20 ml 20 mg/ml (Tocilizumab)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info: Prontuario terapeutico regionale, BT ATC: L04AC07 AIC: 038937052 Prezzo: 1231,61 Ditta: Roche Spa


Roactemra – Inf fl 10 ml 20 mg/ml (Tocilizumab)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info: BT, Prontuario terapeutico regionale ATC: L04AC07 AIC: 038937037 Prezzo: 615,81 Ditta: Roche Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983