Tafinlar 50 mg: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Tafinlar 50 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Tafinlar 50 mg: ultimo aggiornamento pagina: 27/09/2021 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Tafinlar 50 mg capsule rigide Tafinlar 75 mg capsule rigide

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Tafinlar 50 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene dabrafenib mesilato equivalente a 50 mg di dabrafenib. Tafinlar 75 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene dabrafenib mesilato equivalente a 75 mg di dabrafenib. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Capsula rigida (capsula). Tafinlar 50 mg capsule rigide Capsula di colore rosso scuro, opaca, lunga circa 18 mm, sull’involucro della capsula è impresso ‘GS TEW’ e ’50 mg’.

Tafinlar 75 mg capsule rigide Capsula di colore rosso scuro, opaca, lunga circa 19 mm, sull’involucro della capsula è impresso ‘GS LHF’ e ’75 mg’

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Melanoma

Dabrafenib in monoterapia o in associazione con trametinib è indicato per il trattamento di pazienti adulti con melanoma non resecabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600 (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Trattamento adiuvante del melanoma

Dabrafenib in associazione con trametinib è indicato nel trattamento adiuvante di pazienti adulti con melanoma in stadio III positivo alla mutazione BRAF V600, dopo resezione completa.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)

Dabrafenib in associazione con trametinib è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato positivo alla mutazione BRAF V600.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento con dabrafenib deve essere iniziato e supervisionato da un medico qualificato esperto nell’uso di medicinali antitumorali.

Prima di iniziare la terapia con dabrafenib, si deve accertare la presenza della mutazione BRAF V600 nel tessuto tumorale dei pazienti mediante un test validato.

L’efficacia e la sicurezza di dabrafenib non sono state stabilite nei pazienti con melanoma BRAF wild-type o con NSCLC BRAF wild-type. Dabrafenib non deve pertanto essere usato nei pazienti con melanoma BRAF wild-type o con NSCLC BRAF wild-type (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Posologia

La dose raccomandata di dabrafenib, usato sia in monoterapia che in associazione con trametinib, è di 150 mg (due capsule da 75 mg) due volte al giorno (corrispondente ad una dose totale giornaliera di 300 mg). La dose raccomandata di trametinib, quando utilizzato in associazione con dabrafenib, è 2 mg una volta al giorno.

Durata del trattamento

Il trattamento deve essere continuato fino a quando il paziente non ne trae più beneficio o fino allo sviluppo di una tossicità inaccettabile (vedere Tabella 2). Nel setting adiuvante del melanoma, i pazienti devono essere trattati per un periodo di 12 mesi a meno che non si verifichi una recidiva della malattia o una tossicità inaccettabile.

Dimenticanza di dosi

Se una dose di dabrafenib viene dimenticata, non deve essere assunta se mancano meno di 6 ore alla dose successiva prevista.

Se una dose di trametinib viene dimenticata, quando dabrafenib viene somministrato in associazione con trametinib, la dose di trametinib deve essere assunta solo se mancano più di 12 ore alla successiva dose prevista.

Modifiche della dose

Le capsule con i due dosaggi di dabrafenib, 50 mg e 75 mg, sono disponibili per gestire in modo efficace le necessità di modifica della dose.

La gestione delle reazioni avverse può richiedere l’interruzione del trattamento, la riduzione della dose, o la sospensione del trattamento (vedere Tabelle 1 e 2).

Non sono raccomandate la modifica o l’interruzione della dose in caso di reazioni avverse come il carcinoma cutaneo a cellule squamose (cuSCC) o un nuovo melanoma primitivo (vedere paragrafo 4.4).

Non sono necessari aggiustamenti della dose in caso di uveite fino a quando la terapia locale è in grado di controllare l’infiammazione oculare. Se l’uveite non dovesse rispondere alla terapia oculare locale, il trattamento con dabrafenib deve essere interrotto fino a risoluzione dell’infiammazione oculare e poi ripreso ad una dose ridotta di un livello (vedere paragrafo 4.4).

Le riduzioni dei livelli di dose raccomandate e le raccomandazioni per la modifica della dose sono riportati nelle Tabelle 1 e 2, rispettivamente.

Tabella 1 Livelli di riduzione di dose raccomandati

Livello della dose	Dose di dabrafenib Uso in monoterapia o in associazione con trametinib	Dose di trametinib* Solo quando usato in associazione con dabrafenib
Dose di inizio	150 mg due volte al giorno	2 mg una volta al giorno
Prima riduzione della dose	100 mg due volte al giorno	1,5 mg una volta al giorno
Seconda riduzione della dose	75 mg due volte al giorno	1 mg una volta al giorno
Terza riduzione della dose	50 mg due volte al giorno	1 mg una volta al giorno
Non è raccomandato un aggiustamento della dose di dabrafenib al di sotto di 50 mg due volte al giorno, se usato in monoterapia o in associazione con trametinib. Non è raccomandato un aggiustamento della dose di trametinib al di sotto di 1 mg una volta al giorno, se usato in associazione con dabrafenib.

*Per le istruzioni sul dosaggio per il trattamento con trametinib in monoterapia, vedere l’RCP di trametinib, Posologia e Modo di somministrazione.

Tabella 2 Schema di modifica della dose in base al Grado di qualsiasi evento avverso (AE) (esclusa la piressia)

Grado (CTC-AE)*	Modifiche della dose raccomandata di dabrafenib Usato in monoterapia o in associazione con trametinib
Grado 1 o Grado 2 (Tollerabile)	Continuare il trattamento e monitorare come clinicamente indicato.
Grado 2 (Intollerabile) o Grado 3	Interrompere la terapia fino a tossicità di Grado 0-1 e ridurre di un livello di dose quando si riprende la terapia.
Grado 4	Interrompere la terapia permanentemente, o interrompere la terapia fino al Grado 0-1 e ridurre di un livello di dose quando si riprende la terapia.

* L’intensità degli eventi avversi clinici classificata in base ai Comuni Criteri di Terminologia per gli Eventi Avversi (CTC-AE) v4.0 Quando le reazioni avverse individuali sono gestite in modo efficace, può essere preso in considerazione l’aumento della dose seguendo gli stessi intervalli di dose usati nella riduzione. La dose di dabrafenib non deve superare 150 mg due volte al giorno.

Piressia

Se la temperatura di un paziente è ≥38°C, la terapia deve essere interrotta (sia quando dabrafenib è usato in monoterapia, sia quando dabrafenib e trametinib sono usati in associazione). In caso di recidiva, la terapia può essere interrotta anche al primo sintomo di piressia. Deve essere iniziato un trattamento con antipiretici come ibuprofene o acetaminofene/paracetamolo. Deve essere preso in considerazione l’uso di corticosteroidi orali nei casi in cui gli antipiretici sono insufficienti. I pazienti devono essere valutati per segni e sintomi di infezione e, se necessario, trattati come da pratica clinica locale (vedere paragrafo 4.4). Dabrafenib, o dabrafenib e trametinib se usati in associazione, devono essere ricominciati se il paziente non presenta sintomi da almeno 24 ore, o 1) allo stesso livello di dose, o 2) con un livello di dose ridotto se la piressia è ricorrente e/o è stato accompagnata da altri sintomi gravi tra cui disidratazione, ipotensione o insufficienza renale.

Se si manifesta tossicità correlata al trattamento quando dabrafenib viene usato in associazione con trametinib, entrambi i trattamenti devono essere poi contemporaneamente ridotti nella dose, interrotti o sospesi. Le eccezioni in cui sono necessarie modifiche della dose per uno solo dei due trattamenti vengono di seguito dettagliate per uveite, neoplasie non cutanee positive per mutazioni di RAS (principalmente correlate al dabrafenib), riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF), occlusione venosa retinica (OVR), distacco dell’epitelio pigmentato retinico (RPED) e malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite (principalmente correlate al trametinib).

Eccezioni alle modifiche della dose (quando è stata ridotta la dose di solo una delle due terapie) per specifiche reazioni avverse Uveite

Non è necessaria alcuna modifica della dose in caso di uveite finché le terapie locali sono efficaci nel controllare l’infiammazione oculare. Se l’uveite non risponde alla terapia oculare locale, sospendere dabrafenib fino alla risoluzione dell’infiammazione oculare e quindi riprendere il trattamento con dabrafenib ridotto di un livello di dose. Non è richiesta alcuna modifica della dose di trametinib se assunto in associazione con dabrafenib (vedere paragrafo 4.4).

Neoplasie non cutanee positive a mutazione RAS

Considerare i benefici e i rischi prima di continuare il trattamento con dabrafenib in pazienti con neoplasia non cutanea che presenta mutazione RAS. Non è richiesta alcuna modifica della dose di trametinib se assunto in associazione con dabrafenib.

Riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (Left Ventricular Ejection Fraction – LVEF)/disfunzione ventricolare sinistra Se dabrafenib è usato in associazione con trametinib e si ha una diminuzione assoluta > 10 % nella LVEF in confronto al basale e la frazione di eiezione è al di sotto del limite inferiore della norma (LLN), si prega di fare riferimento al RCP di trametinib (vedere paragrafo 4.2) per le istruzioni sulla modifica della dose di trametinib. Non è richiesta alcuna modifica della dose di dabrafenib quando dabrafenib è assunto in associazione con trametinib.

Occlusione venosa retinica (Retinal Vein Occlusion – RVO) e Distacco dell’epitelio pigmentato retinico (Retinal Pigment Epithelial Detachment – RPED) Qualora il paziente riporti nuovi disturbi visivi, quali diminuita visione centrale, visione offuscata, o perdita della vista in qualsiasi momento mentre è in terapia con l’associazione di dabrafenib e trametinib, si prega di fare riferimento al RCP di trametinib (vedere paragrafo 4.2) per le istruzioni sulla modifica della dose di trametinib. Non è richiesta alcuna modifica della dose di dabrafenib quando è assunto in associazione con trametinib in caso di RVO o RPED confermati.

Malattia interstiziale polmonare (Interstitial Lung Disease – ILD)/Polmonite

Per i pazienti trattati con dabrafenib in associazione con trametinib con sospetta ILD o polmonite, compresi i pazienti che si presentano con sintomi e segni polmonari nuovi o che progrediscono, che comprendono tosse, dispnea, ipossia, versamento pleurico, o infiltrati, in attesa di esami clinici, si prega fare riferimento al RCP di trametinib (vedere paragrafo 4.2) per le istruzioni sulla modifica della dose di trametinib. Non è necessaria alcuna modifica della dose di dabrafenib quando dabrafenib è assunto in associazione con trametinib nei casi di ILD o polmonite.

Compromissione renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Non vi sono dati clinici nei soggetti con compromissione renale severa e la necessità potenziale di un aggiustamento della dose non può essere determinata (vedere paragrafo 5.2).

Dabrafenib deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale severa quando somministrato in monoterapia o in associazione con trametinib.

Compromissione epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve. Non vi sono dati clinici nei soggetti con compromissione epatica da moderata a severa e la necessità potenziale di un aggiustamento della dose non può essere determinata (vedere paragrafo 5.2). Il metabolismo epatico e la secrezione biliare sono le vie principali di eliminazione di dabrafenib e dei suoi metaboliti e i pazienti con compromissione epatica da moderata a severa possono presentare un aumento della esposizione al medicinale. Dabrafenib deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica da moderata a severa quando somministrato in monoterapia o in associazione con trametinib.

Popolazioni speciali Pazienti non-caucasici

Ci sono dati limitati sulla sicurezza e l’efficacia di dabrafenib nei pazienti non-caucasici. L’analisi farmacocinetica di popolazione non ha mostrato differenze significative nella farmacocinetica di dabrafenib tra i pazienti asiatici e caucasici. Nei pazienti asiatici non è necessario nessun aggiustamento della dose di dabrafenib.

Anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti di età > 65 anni.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di dabrafenib nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni) non sono ancora state stabilite. Non ci sono dati clinici disponibili. Gli studi condotti in animali giovani hanno mostrato effetti avversi di dabrafenib che non sono stati osservati negli animali adulti (vedere paragrafo 5.3).

Modo di somministrazione

Tafinla è per uso orale. Le capsule devono essere deglutite intere con acqua. Le stesse non devono essere masticate o aperte e non devono essere mescolate con cibo o liquidi a causa dell’instabilità chimica di dabrafenib.

Si raccomanda di assumere le dosi di dabrafenib alla stessa ora ogni giorno, con un intervallo di circa 12 ore tra le dosi. Quando dabrafenib e trametinib sono assunti in associazione, la dose singola giornaliera di trametinib deve essere presa alla stessa ora ogni giorno insieme o alla dose del mattino o della sera di dabrafenib.

Dabrafenib deve essere assunto almeno un’ora prima, o almeno 2 ore dopo un pasto.

Se un paziente vomita dopo l’assunzione di dabrafenib, il paziente non deve riprendere la dose ma deve prendere la successiva dose prevista.

Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib per informazioni sul modo di somministrazione quando assunto in associazione con dabrafenib.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Quando dabrafenib è somministrato in associazione con trametinib, il RCP di trametinib deve essere consultato prima di iniziare il trattamento. Per ulteriori informazioni sulle avvertenze e le precauzioni associate al trattamento con trametinib, si prega di fare riferimento al RCP di trametinib.

Test per la presenza della mutazione BRAF V600

L’efficacia e la sicurezza di dabrafenib non sono state stabilite nei pazienti con melanoma BRAF wild-type o con NSCLC BRAF wild-type, pertanto dabrafenib non deve essere usato nei pazienti con melanoma BRAF wild-type o con NSCLC BRAF wild-type (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

Dabrafenib in associazione con trametinib in pazienti con melanoma che sono andati incontro a progressione con un inibitore di BRAF Ci sono dati limitati sui pazienti che ricevevano l’associazione di dabrafenib con trametinib che sono andati incontro a progressione ad una precedente terapia con un inibitore di BRAF. Questi dati mostrano che l’efficacia dell’associazione sarà minore in tali pazienti (vedere paragrafo 5.1). Quindi in questa popolazione precedentemente trattata con un inibitore BRAF dovrebbero venir prese in considerazione altre opzioni terapeutiche prima del trattamento con l’associazione. Non è stata ancora stabilita la sequenza dei trattamenti a seguito della progressione di malattia ad una terapia con un inibitore di BRAF.

Nuove neoplasie

Nuove neoplasie, cutanee e non cutanee, possono verificarsi quando dabrafenib è utilizzato in monoterapia o in associazione con trametinib.

Neoplasie cutanee

Carcinoma cutaneo a cellule squamose (cuSCC)

Casi di cuSCC (che includono cheratoacantomi) sono stati segnalati in pazienti trattati con dabrafenib in monoterapia o in associazione con trametinib (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici di Fase III MEK115306 e MEK116513 in pazienti con melanoma non resecabile o metastatico, si è verificato cuSCC rispettivamente nel 10% (22/211) di pazienti che hanno ricevuto dabrafenib in monoterapia e nel 18% (63/349) di pazienti che hanno ricevuto vemurafenib in monoterapia. Nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza dei pazienti con melanoma e NSCLC avanzato, si è verificato cuSCC nel 2% (19/1076) dei pazienti che hanno ricevuto dabrafenib in associazione con trametinib. Il tempo mediano alla diagnosi della prima occorrenza di cuSCC nello studio MEK115306 è stato di 223 giorni (range da 56 a 510 giorni) nel braccio di terapia di associazione e di 60 giorni (range da 9 a 653 giorni) nel braccio di dabrafenib in monoterapia. Nello studio di fase III BRF115532 (COMBI- AD) nel trattamento adiuvante del melanoma, l’1% (6/435) dei pazienti trattati con dabrafenib in associazione con trametinib rispetto all’1% (5/432) dei pazienti trattati con placebo ha sviluppato cuSCC. Nel braccio di associazione per il trattamento in adiuvante il tempo mediano di comparsa della prima occorrenza di cuSCC era di circa 18 settimane ed era di 33 settimane nel braccio placebo.

Si raccomanda di effettuare un esame della cute, prima dell’inizio della terapia e mensilmente durante il trattamento, e fino a sei mesi dopo il trattamento del cuSCC. Il monitoraggio deve continuare per 6 mesi dopo l’interruzione di dabrafenib o fino all’inizio di un’altra terapia anti-neoplastica.

I casi di cuSCC devono essere trattati con escissione dermatologica e il trattamento con dabrafenib o, se assunto in associazione, dabrafenib e trametinib deve essere continuato senza alcun aggiustamento della dose. I pazienti devono essere istruiti ad informare immediatamente il medico se sviluppano nuove lesioni.

Nuovo melanoma primitivo

Negli studi clinici sono stati riportati nuovi melanomi primitivi nei pazienti trattati con dabrafenib. Negli studi clinici nel melanoma non resecabile o metastatico, questi casi sono stati identificati entro i primi 5 mesi di monoterapia con dabrafenib. Casi di nuovo melanoma primitivo possono essere trattati con l’escissione e non richiedono modifiche del trattamento. Il monitoraggio delle lesioni della cute deve avvenire come descritto per i cuSCC.

Tumori maligni non cutanei

Test in vitro hanno dimostrato l’attivazione paradossa del segnale delle proteine chinasi attivate da mitogeni (MAP chinasi) nelle cellule BRAF wild-type con mutazioni RAS quando esposte a inibitori di BRAF. Questo può portare ad un aumento del rischio di tumori maligni non cutanei durante l’esposizione a dabrafenib (vedere paragrafo 4.8) quando sono presenti mutazioni RAS. Sono stati segnalati negli studi clinici tumori maligni RAS-associati, sia con un altro inibitore di BRAF (leucemia mielomonocitica cronica e SCC non cutanei della testa e del collo) sia con dabrafenib in monoterapia (adenocarcinoma pancreatico, adenocarcinoma del dotto biliare) e con dabrafenib in associazione con l’inibitore di MEK, trametinib (tumore del colon-retto, tumore pancreatico).

Prima dell’inizio del trattamento, i pazienti devono essere sottoposti ad un esame della testa e del collo con ispezione almeno visiva della mucosa orale e palpazione dei linfonodi, nonché scansione con tomografia computerizzata (CT) di torace/addome. Durante il trattamento, i pazienti devono essere monitorati come clinicamente appropriato; ciò può includere un esame della testa e del collo ogni 3 mesi ed una CT di torace/addome ogni 6 mesi. Sono raccomandate ispezioni anali e pelviche prima e alla fine del trattamento o quando considerato clinicamente indicato. Deve essere eseguita la conta ematica completa e le analisi chimiche del sangue come clinicamente indicato.

I benefici e i rischi devono essere considerati prima della somministrazione di dabrafenib nei pazienti con precedente o concomitante tumore associato a mutazioni RAS. Non è richiesta alcuna modifica della dose di trametinib se assunto in associazione con dabrafenib.

A seguito dell’interruzione di dabrafenib, il monitoraggio per tumori maligni non-cutanei secondari/recidivanti deve continuare fino a 6 mesi o fino all’inizio di un’altra terapia anti-neoplastica. Esiti anomali devono essere trattati in base alla pratica clinica.

Emorragia

Eventi emorragici, tra cui eventi emorragici maggiori ed emorragie fatali, si sono verificati in pazienti che assumevano l’associazione di dabrafenib con trametinib (vedere paragrafo 4.8). Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib (vedere paragrafo 4.4) per ulteriori informazioni.

Compromissione della vista

Negli studi clinici sono state riportate reazioni oftalmologiche, comprese uveite, iridociclite e irite nei pazienti trattati con dabrafenib in monoterapia ed in associazione con trametinib. Mentre sono in terapia, i pazienti devono essere monitorati regolarmente per segni e sintomi visivi (quali alterazioni della vista, fotofobia e dolore all’occhio).

Non sono necessari aggiustamenti della dose fino a quando la terapia locale è in grado di controllare l’infiammazione oculare. Se l’uveite non dovesse rispondere alla terapia oculare locale, il trattamento con dabrafenib deve essere interrotto fino a risoluzione dell’infiammazione oculare e poi ripreso con dose ridotta di un livello. Non è necessaria alcuna modifica della dose di trametinib quando assunto in associazione con dabrafenib a seguito della diagnosi di uveite.

Possono verificarsi RPED e RVO quando dabrafenib è assunto in associazione a trametinib. Si prega fare riferimento al RCP di trametinib (vedere paragrafo 4.4). Non è necessaria alcuna modifica della dose di dabrafenib quando dabrafenib è assunto in associazione con trametinib a seguito di diagnosi di RVO o RPED.

Piressia

La febbre è stata osservata negli studi clinici con dabrafenib in monoterapia ed in associazione con trametinib (vedere paragrafo 4.8). Nell’1% dei pazienti negli studi clinici con dabrafenib in monoterapia, sono stati identificati eventi febbrili severi non-infettivi definiti come febbre accompagnata da brividi severi, disidratazione, ipotensione e/o insufficienza renale acuta di origine pre-renale in soggetti con funzione renale normale al basale (vedere paragrafo 4.8). L’insorgenza di questi eventi febbrili severi non-infettivi si è verificata tipicamente nel primo mese di monoterapia con dabrafenib. I pazienti con eventi febbrili severi non-infettivi hanno risposto bene all’interruzione e/o alla riduzione della dose ed al trattamento di supporto.

L’incidenza e la gravità della piressia sono aumentate con la terapia in associazione. Nel braccio della terapia di associazione dello studio MEK115306 in pazienti con melanoma non resecabile o metastatico, la piressia è stata riportata nel 57% (119/209) dei pazienti di cui il 7% di Grado 3, rispetto al braccio di dabrafenib in monoterapia con il 33% (69/211) dei pazienti che hanno riportato piressia, di cui il 2% di Grado 3. Nello studio di fase II BRF113928 in pazienti con NSCLC avanzato, l’incidenza e la gravità della piressia sono leggermente aumentate quando dabrafenib è stato utilizzato in associazione con trametinib (48%, 3% grado 3) rispetto a dabrafenib in monoterapia (39%, 2% grado 3). Nello studio di fase III BRF115532 sul trattamento adiuvante del melanoma, l’incidenza e la severità della piressia erano più elevate nel braccio di associazione dabrafenib più trametinib (67%; 6% di grado 3/4) rispetto al braccio placebo (15%; <1% Grado 3).

Per i pazienti con melanoma non resecabile o metastatico che ricevevano dabrafenib in associazione con trametinib e sviluppavano piressia, approssimativamente la metà dei primi episodi di piressia si è verificata entro il primo mese di terapia ed approssimativamente un terzo dei pazienti aveva 3 o più eventi.

La terapia con dabrafenib quando usato in monoterapia o in associazione con trametinib deve essere interrotta se la temperatura del paziente è ≥ 38°C (vedere paragrafo 5.1). In caso di recidiva, la terapia può essere interrotta anche al primo sintomo di piressia. Deve essere iniziato un trattamento con antipiretici come ibuprofene o acetaminofene/paracetamolo. Deve essere preso in considerazione l’uso di corticosteroidi orali nei casi in cui gli antipiretici sono insufficienti. I pazienti devono essere valutati per segni e sintomi di infezione. La terapia può essere ripresa una volta che la febbre si è risolta. Se la febbre è associata con altri segni o sintomi severi, la terapia deve essere ripresa come clinicamente appropriato con una dose ridotta una volta che la febbre si è risolta (vedere paragrafo 4.2).

Riduzione della LVEF/Disfunzione ventricolare sinistra

Con dabrafenib in associazione con trametinib è stata riportata una riduzione della LVEF (vedere paragrafo 4.8). Si prega fare riferimento al RCP di trametinib per ulteriori informazioni (vedere paragrafo 4.4). Non è necessaria alcuna modifica della dose di dabrafenib quando dabrafenib è assunto in associazione con trametinib.

Insufficienza renale

È stata identificata insufficienza renale in < 1 % dei pazienti trattati con dabrafenib in monoterapia e in ≤ 1 % dei pazienti trattati con dabrafenib in associazione con trametinib negli studi clinici. I casi osservati sono stati generalmente associati a piressia e disidratazione ed hanno risposto bene all’interruzione della dose ed a misure di supporto generali. È stata riportata nefrite granulomatosa (vedere paragrafo 4.8). I livelli di creatinina sierica devono essere monitorati regolarmente durante il trattamento. Se la creatinina aumenta, può essere necessario interrompere dabrafenib come clinicamente indicato. Dabrafenib non è stato studiato nei pazienti con insufficienza renale (definita come creatinina > 1,5 x ULN) pertanto si raccomanda cautela in questa popolazione (vedere paragrafo 5.2).

Eventi epatici

Negli studi clinici con dabrafenib in associazione con trametinib sono stati riportati eventi avversi epatici (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare la funzionalità epatica dei pazienti in trattamento con dabrafenib in monoterapia o in associazione con trametinib ogni quattro settimane per 6 mesi dopo l’inizio del trattamento con trametinib. Il controllo epatico può essere continuato in seguito se clinicamente richiesto. Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib per ulteriori informazioni.

Ipertensione

Aumenti della pressione del sangue sono stati riportati con dabrafenib in associazione con trametinib, nei pazienti con o senza ipertensione pre-esistente (vedere paragrafo 4.8). Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib per ulteriori informazioni.

Malattia interstiziale polmonare (Interstitial Lung Disease

– ILD)/Polmonite

Negli studi clinici con dabrafenib in associazione con trametinib sono stati riportati casi di polmonite o ILD. Si prega fare riferimento al paragrafo 4.4 del RCP di trametinib per ulteriori informazioni. Se dabrafenib viene usato in associazione con trametinib, la terapia con dabrafenib può essere continuata alla stessa dose.

Rash

Negli studi clinici con dabrafenib in associazione con trametinib è stato osservato rash in circa il 24 % dei pazienti (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte di questi casi erano di grado 1 o 2 e non hanno richiesto nessuna interruzione o riduzione della dose. Si prega fare riferimento al paragrafo 4.4 del RCP di trametinib per ulteriori informazioni.

Rabdomiolisi

Rabdomiolisi è stata riportata nei pazienti che assumono dabrafenib in associazione con trametinib (vedere paragrafo 4.8). Si prega di fare riferimento al paragrafo 4.4 del RCP di trametinib per ulteriori informazioni.

Pancreatite

È stata segnalata pancreatite in < 1 % dei pazienti trattati con dabrafenib in monoterapia e in associazione con trametinib negli studi clinici per melanoma non resecabile o metastatico e all’incirca nel 4% dei pazienti trattati con dabrafenib in associazione con trametinib nello studio clinico per NSCLC. Uno degli eventi si è verificato il primo giorno di trattamento con dabrafenib in un paziente con melanoma metastatico e si è ripresentato a seguito del ri-trattamento alla dose ridotta. Nello studio sul trattamento adiuvante del melanoma, la pancreatite è stata riportata in <1% (1/435) dei pazienti in trattamento con dabrafenib in associazione con trametinib e in nessun paziente trattato con placebo.

Un dolore addominale inspiegabile deve essere immediatamente valutato, includendo la misurazione di amilasi e lipasi sieriche. I pazienti devono essere attentamente monitorati quando iniziano nuovamente dabrafenib dopo un episodio di pancreatite.

Trombosi venosa profonda/embolia polmonare

Possono verificarsi embolia polmonare o trombosi venosa profonda quando dabrafenib è utilizzato in associazione con trametinib. Se i pazienti sviluppano sintomi correlabili ad embolia polmonare o trombosi venosa profonda come respiro affannoso, dolore toracico, o gonfiore di braccia o gambe, devono immediatamente cercare assistenza medica. Interrompere permanentemente il trattamento con trametinib e dabrafenib in caso di embolia polmonare che mette in pericolo di vita.

Reazioni avverse cutanee gravi

Durante il trattamento con la terapia di associazione di dabrafenib/trametinib, sono stati segnalati casi di reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), inclusa la sindrome di Stevens-Johnson e la reazione da farmaco, con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono mettere a rischio la vita o essere anche fatali. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi e strettamente monitorati per le reazioni cutanee. Se compaiono segni e sintomi indicativi di SCAR, la somministrazione di dabrafenib e trametinib deve essere interrotta.

Patologie gastrointestinali

In pazienti che assumevano dabrafenib in associazione con trametinib sono stati riportati colite e perforazione gastrointestinale, inclusi esiti fatali (vedere paragrafo 4.8). Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib per ulteriori informazioni (vedere paragrafo 4.4).

Sarcoidosi

In pazienti trattati con dabrafenib in associazione a trametinib sono stati osservati casi di sarcoidosi, che ha colpito soprattutto la pelle, i polmoni, gli occhi e i linfonodi. Nella maggior parte dei casi, il trattamento con dabrafenib e trametinib è stato mantenuto. In caso di diagnosi di sarcoidosi, deve essere considerato un trattamento mirato. È importante non confondere la sarcoidosi con una progressione della malattia.

Effetti di altri medicinali su dabrafenib

Dabrafenib è un substrato di CYP2C8 e CYP3A4. Quando possibile, devono essere evitati i potenti induttori di questi enzimi, in quanto questi agenti possono ridurre l’efficacia di dabrafenib (vedere paragrafo 4.5).

Effetti di dabrafenib su altri medicinali

Dabrafenib è un induttore di enzimi metabolizzanti che può portare a perdita di efficacia di molti medicinali comunemente usati (vedere esempi nel paragrafo 4.5). Una revisione dell’utilizzazione del farmaco (drug utilisation review – DUR) è pertanto essenziale quando si inizia il trattamento con dabrafenib. L’uso concomitante di dabrafenib con medicinali che sono substrati sensibili di alcuni enzimi metabolizzanti o trasportatori (vedere paragrafo 4.5) deve essere generalmente evitato se non è possibile il monitoraggio dell’efficacia e l’aggiustamento della dose.

La somministrazione concomitante di dabrafenib con warfarin determina una riduzione dell’esposizione a warfarin. Si deve esercitare cautela e si raccomanda un monitoraggio addizionale dell’International Normalised Ratio (INR) quando dabrafenib è usato in concomitanza con warfarin e quando dabrafenib viene interrotto (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di dabrafenib con digossina può determinare una riduzione dell’esposizione a digossina. Si deve esercitare cautela e si raccomanda un monitoraggio addizionale della digossinemia quando la digossina (un substrato trasportatore) è usata in concomitanza con dabrafenib e quando dabrafenib viene interrotto (vedere paragrafo 4.5).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Effetti di altri medicinali su dabrafenib

Dabrafenib è un substrato degli enzimi metabolizzanti CYP2C8 e CYP3A4, mentre i metaboliti attivi idrossi-dabrafenib e desmetil-dabrafenib sono substrati di CYP3A4. Pertanto i medicinali che sono forti inibitori o induttori di CYP2C8 o CYP3A4 probabilmente aumentano o riducono, rispettivamente, le concentrazioni di dabrafenib. Quando possibile, durante la somministrazione di dabrafenib devono essere presi in considerazione agenti alternativi. Usare cautela se forti inibitori (ad esempio ketoconazolo, gemfibrozil, nefazodone, claritromicina, ritonavir, saquinavir, telitromicina, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, atazanavir) sono somministrati in concomitanza con dabrafenib. Evitare la somministrazione concomitante di dabrafenib con potenti induttori (ad esempio rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, o erba di san Giovanni (Hypericum perforatum)) di CYP2C8 o CYP3A4.

La somministrazione di ketoconazolo (un inibitore di CYP3A4) 400 mg una volta al giorno, con dabrafenib 75 mg due volte al giorno, ha determinato un aumento del 71 % della AUC di dabrafenib e un aumento del 33 % della C_max di dabrafenib rispetto alla somministrazione di dabrafenib 75 mg due volte al giorno da solo. La co-somministrazione ha determinato un aumento della AUC di idrossi- e desmetil-dabrafenib (aumenti dell’82 % e del 68 %, rispettivamente). Una riduzione del 16 % della AUC è stata osservata per carbossi-dabrafenib.

La somministrazione di gemfibrozil (un inibitore di CYP2C8) 600 mg due volte al giorno, con dabrafenib 75 mg due volte al giorno, ha determinato un aumento del 47 % della AUC di dabrafenib ma non ha modificato la C_max di dabrafenib rispetto alla somministrazione di dabrafenib 75 mg due volte al giorno da solo. Gemfibrozil non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla esposizione sistemica ai metaboliti di dabrafenib (≤ 13 %).

La somministrazione di rifampina (un induttore CYP3A4/CYP2C8) 600 mg una volta al giorno con dabrafenib 150 mg due volte al giorno ha determinato una diminuzione della C_max (27%) e della AUC (34%) della dose ripetuta di dabrafenib. Non è stata osservata nessuna alterazione rilevante dell’AUC dell’idrossi-dabrafenib. C’è stato un aumento della AUC del 73% per il carbossi-dabrafenib e una diminuzione della AUC del 30% per il desmetil-dabrafenib.

La somministrazione concomitante di dosi ripetute di dabrafenib 150 mg due volte al giorno con rabeprazolo che aumenta il pH 40 mg una volta al giorno ha determinato un aumento del 3% della AUC e una diminuzione del 12% della C_max del dabrafenib. Questi cambiamenti AUC e C_max del dabrafenib non sono considerati clinicamente significativi. Non si prevede che i medicinali che alterano il pH del tratto gastrointestinale superiore (GI) (ad esempio inibitori della pompa protonica, antagonisti del recettore H₂, antiacidi) riducano la biodisponibilità del dabrafenib.

Effetti di dabrafenib su altri medicinali

Dabrafenib è un induttore di enzimi e aumenta la sintesi di enzimi metabolizzanti i farmaci inclusi CYP3A4, CYP2C e CYP2B6 e può aumentare la sintesi dei trasportatori. Questo determina la riduzione dei livelli plasmatici dei medicinali metabolizzati da questi enzimi, e può influenzare alcuni medicinali trasportati. La riduzione delle concentrazioni plasmatiche può portare a perdita o riduzione degli effetti clinici di questi medicinali. Vi è anche un rischio di aumento della formazione di metaboliti attivi di questi medicinali. Gli enzimi che possono essere indotti includono CYP3A nel fegato e nell’intestino, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, e UGT (enzimi coniuganti la glucuronide). La proteina di trasporto Pgp può essere anche indotta come gli altri trasportatori, ad esempio MRP-2. L’induzione di OATP1B1/1B3 e BCRP non è probabilmente basata sulle osservazioni da uno studio clinico con rosuvastatina.

In vitro, dabrafenib produce aumenti dose-dipendenti di CYP2B6 e CYP3A4. In uno studio clinico di interazione farmacologica, la C_max e la AUC di midazolam (un substrato di CYP3A4) per via orale si sono ridotte del 47 % e del 65 %, rispettivamente, con la somministrazione concomitante di dosi ripetute di dabrafenib.

La somministrazione di dabrafenib 150 mg due volte al giorno e warfarin ha determinato una riduzione della AUC di S- e R- warfarin e del 37 % e 33 % rispettivamente in confronto alla somministrazione di warfarin da solo. La C_max di S- e R-warfarin è aumentata del 18 % e del 19 %.

Sono attese interazioni con molti medicinali eliminati attraverso il metabolismo e per trasporto attivo. Se il loro effetto terapeutico è di grande importanza per il paziente e l’aggiustamento della dose non è cosi facilmente eseguibile sulla base del monitoraggio dell’efficacia o delle concentrazioni plasmatiche, questi medicinali devono essere evitati o usati con cautela. Il rischio di danno epatico dopo somministrazione di paracetamolo, si sospetta sia maggiore nei pazienti trattati in concomitanza con induttori enzimatici.

È atteso che il numero dei medicinali interessati sia elevato, sebbene l’entità dell’interazione possa variare. Gruppi di medicinali che possono essere interessati includono, ma non sono limitati a: Analgesici (ad esempio fentanyl, metadone)

Antibiotici (ad esempio claritromicina, doxiciclina)

Agenti antitumorali (ad esempio cabazitaxel)

Anticoagulanti (ad esempio acenocumarolo, warfarin, vedere paragrafo 4.4) Antiepilettici (ad esempio carbamazepina, fenitoina, primidone, acido valproico)

Antipsicotici (ad esempio aloperidolo)

Bloccanti i canali del calcio (ad esempio diltiazem, felodipina, nicardipina, nifedipina, verapamil) Glicosidi cardiaci (ad esempio digossina, vedere paragrafo 4.4) Corticosteroidi (ad esempio desametasone, metilprednisolone)

Antivirali HIV (ad esempio amprenavir, atazanavir, darunavir, delavirdina, efavirenz, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir) Contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.6) Ipnotici (ad esempio diazepam, midazolam, zolpidem)

Immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, tacrolimus, sirolimus)

Statine metabolizzate da CYP3A4 (ad esempio atorvastatina, simvastatina)

È probabile che l’insorgenza dell’induzione avvenga dopo 3 giorni di dosi ripetute di dabrafenib. Al momento dell’interruzione di dabrafenib, la compensazione dell’induzione è graduale, le concentrazioni di substrati sensibili di CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19, UDP glucuronosil transferasi (UGT) e trasportatori (ad esempio Pgp o MRP-2) possono aumentare ed i pazienti devono essere monitorati per la tossicità e può essere necessario aggiustare la dose di questi agenti.

In vitro, dabrafenib è un inibitore basato sul meccanismo di CYP3A4. Pertanto, durante i primi giorni di trattamento, si può osservare l’inibizione transitoria di CYP3A4.

Effetti di dabrafenib sui sistemi di trasporto delle sostanze

Dabrafenib in vitro è un inibitore del polipeptide che trasporta l’anione organico umano (OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 e BCRP. Dopo la somministrazione concomitante di una singola dose di rosuvastatina (substrato di OATP1B1, OATP1B3 e BCRP) con dosi ripetute di dabrafenib 150 mg due volte al giorno in 16 pazienti, la C_max della rosuvastatina è aumentata di 2,6 volte mentre l’AUC era solo minimamente cambiata (aumento del 7%). E’ improbabile che l’aumento della C_max della rosuvastatina abbia una rilevanza clinica.

Associazione con trametinib

La somministrazione concomitante di dosi ripetute di trametinib 2 mg una volta al giorno e dabrafenib 150 mg due volte al giorno ha comportato modifiche non clinicamente significative della C_max e dell’AUC di trametinib o dabrafenib con aumenti del 16 e 23%, rispettivamente, della C_max e dell’AUC di dabrafenib. È stata stimata una lieve diminuzione della biodisponibilità di trametinib, che corrisponde ad una diminuzione dell’AUC del 12%, quando trametinib viene somministrato in associazione con dabrafenib, un induttore del CYP3A4, utilizzando un’analisi farmacocinetica della popolazione.

Quando dabrafenib è usato in associazione con trametinib, si faccia riferimento alle linee guida sulle interazioni con altri medicinali presenti ai paragrafi 4.4 e 4.5 dei RCP di dabrafenib e trametinib.

Effetto del cibo su dabrafenib

I pazienti devono assumere dabrafenib in monoterapia o in associazione con trametinib almeno un’ora prima o due ore dopo un pasto a causa dell’effetto del cibo sull’assorbimento di dabrafenib (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante la terapia e per 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento con dabrafenib e 16 settimane dopo l’ultima dose di trametinib quando assunto in associazione con dabrafenib. Dabrafenib può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali orali o sistemici e si deve utilizzare un metodo contraccettivo alternativo efficace (vedere paragrafo 4.5).

Gravidanza

Non vi sono dati sull’utilizzo di dabrafenib in donne in gravidanza. Studi negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva e tossicità dello sviluppo embriofetale, inclusi effetti teratogeni (vedere paragrafo 5.3). Dabrafenib non deve essere somministrato a donne in gravidanza a meno che il potenziale beneficio per la madre superi il possibile rischio per il feto. Se la paziente inizia una gravidanza mentre sta assumendo dabrafenib, la paziente deve essere informata del rischio potenziale per il feto. Si prega fare riferimento al RCP di trametinib (vedere paragrafo 4.6) quando assunto in associazione con trametinib.

Allattamento

Non è noto se dabrafenib sia escreto nel latte materno. Poiché molti medicinali sono escreti nel latte materno, non si può escludere un rischio per il bambino allattato al seno. Si deve prendere la decisione se interrompere l’allattamento con latte materno o interrompere dabrafenib, tenendo conto del beneficio dell’allattamento per il bambino e del beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Non vi sono dati nell’uomo su dabrafenib in monoterapia o in associazione con trametinib. Dabrafenib può alterare la fertilità maschile e femminile, in quanto negli animali sono stati osservati effetti avversi negli organi riproduttivi del maschio e della femmina (vedere paragrafo 5.3). I pazienti maschi che assumono dabrafenib in monoterapia o in associazione con trametinib devono essere informati del potenziale rischio di alterazione della spermatogenesi, che può essere irreversibile. Si prega di consultare l’RCP di trametinib (vedere paragrafo 4.6) se usato in combinazione con trametinib.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Dabrafenib altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Lo stato clinico del paziente e il profilo delle reazioni avverse di dabrafenib devono essere tenuti presenti quando si considera l’abilità del paziente a svolgere attività che richiedono capacità motorie, cognitive o di giudizio. I pazienti devono essere informati della possibilità che affaticamento e problemi agli occhi influenzino queste attività.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di dabrafenib in monoterapia si basa sui dati della popolazione complessiva valutata per la sicurezza di cinque studi clinici, BRF113683 (BREAK-3), BRF113929 (BREAK-MB), BRF113710 (BREAK-2), BRF113220, and BRF112680 che includevano 578 pazienti con melanoma non resecabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600 trattati con dabrafenib 150 mg due volte al giorno. Le reazioni avverse più frequenti (incidenza  15 %) che segnalate con dabrafenib sono state ipercheratosi, cefalea, piressia, artralgia, affaticamento, nausea, papilloma, alopecia, rash e vomito.

La sicurezza di dabrafenib in associazione con trametinib è stata valutata nella popolazione complessiva ovvero 1076 pazienti con melanoma non resecabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600, melanoma in stadio III positivo alla mutazione BRAF V600 dopo resezione completa (trattamento adiuvante) e NSCLC in stadio avanzato positivo alla mutazione BRAF V600 trattati con dabrafenib 150 mg due volte al giorno e trametinib 2 mg una volta al giorno. Di questi pazienti, 559 sono stati trattati con l’associazione per il melanoma positivo alla mutazione BRAF V600 in due studi clinici randomizzati di fase III, MEK115306 (COMBI-d) e MEK116513 (COMBI-v), 435 sono stati trattati con l’associazione nel trattamento adiuvante del melanoma in stadio III positivo alla mutazione BRAF V600 dopo resezione completa in uno studio randomizzato di fase III BRF115532 (COMBI- AD) e 82 sono stati trattati con l’associazione per il NSCLC positivo alla mutazione BRAF V600 in uno studio multicoorte, non-randomizzato di fase II BRF113928 (vedere paragrafo 5.1).

Le reazioni avverse più comuni (incidenza ≥20%) per dabrafenib in associazione con trametinib sono state piressia, affaticamento, nausea, brividi, cefalea, diarrea, vomito, artralgia e rash cutaneo.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e la categoria di frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 3 Reazioni avverse riportate nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza di dabrafenib in monoterapia negli studi BRF113683 (BREAK-3), BRF113929 (BREAK- MB), BRF113710 (BREAK-2), BRF113220 e BRF112680 (n = 578)

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza (tutti i gradi)	Reazioni avverse
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	Molto comune	Papilloma
	Comune	Carcinoma cutaneo a cellule squamose
		Cheratosi seborroica
		Acrochordon (fibromi penduli)
		Carcinoma a cellule basali
	Non comune	Nuovo melanoma primitivo
Disturbi del sistema immunitario	Non comune	Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Riduzione dell’appetito
	Comune	Ipofosfatemia
		Iperglicemia
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Cefalea
Patologie dell’occhio	Non comune	Uveite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune	Tosse
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Nausea
		Vomito
		Diarrea
	Comune	Stipsi
	Non comune	Pancreatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Ipercheratosi
		Alopecia
		Rash
		Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare
	Comune	Cute secca
		Prurito
		Cheratosi attinica
		Lesioni della cute
		Eritema
		Fotosensibilità
	Non comune	Pannicolite
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	Artralgia
		Mialgia
		Dolore alle estremità
Patologie renali e urinarie	Non comune	Insufficienza renale, insufficienza renale acuta
		Nefrite
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Piressia
		Affaticamento
		Brividi
		Astenia
	Comune	Sindrome simil-influenzale

Tabella 4 Reazioni avverse riportate nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza di dabrafenib in associazione con trametinib negli studi MEK115306, MEK116513^a, BRF113928 e BRF115532 (n=1076)

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza (tutti i gradi)	Reazioni avverse
Infezioni ed infestazioni	Molto comune	Nasofaringite
	Comune	Infezione del tratto urinario
		Cellulite
		Follicolite
		Paronichia
		Eruzione pustolare
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	Comune	Carcinoma cutaneo a cellule squamoseb
		Papillomac
		Keratosi seborroica
	Non comune	Nuovo melanoma primitivod
		Acrochordon (fibromi penduli)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Comune	Neutropenia
		Anemia
		Trombocitopenia
		Leucopenia
Disturbi del sistema immunitario	Non comune	Ipersensibilitàe
		Sarcoidosi
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Diminuzione dell’appetito
	Comune	Disidratazione
		Iponatremia
		Ipofosfatemia
		Iperglicemia
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Cefalea
		Capogiri
Patologie dell’occhio	Comune	Visione offuscata
		Compromissione della vista
		Uveite
	Non comune	Corioretinopatia
		Distacco della retina
		Edema periorbitale
Patologie cardiache	Comune	Riduzione della frazione di eiezione
	Non comune	Bradicardia
	Non nota	Miocardite
Patologie vascolari	Molto comune	Ipertensione
		Emorragiaf
	Comune	Ipotensione
		Linfoedema
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune	Tosse
	Comune	Dispnea
	Non comune	Polmonite

Patologie gastrointestinali	Molto comune	Dolore addominaleg
		Stipsi
		Diarrea
		Nausea
		Vomito
	Comune	Bocca secca
		Stomatite
	Non comune	Pancreatite
		Colite
	Raro	Perforazione gastrointestinale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Cute secca
		Prurito
		Rash
		Eritemah
	Comune	Dermatite acneiforme
		Cheratosi attinica
		Sudorazioni notturne
		Ipercheratosi
		Alopecia
		Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare
		Lesioni della cute
		Iperidrosi
		Pannicolite
		Fissurazioni della cute
		Fotosensibilità
	Non nota	Sindrome di Stevens-Johnson
		Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici
		Dermatite esfoliativa generalizzata
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	Artralgia
		Mialgia
		Dolore alle estremità
		Spasmi muscolarii
Patologie renali e urinarie	Non comune	Insufficienza renale
		Nefrite
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Affaticamento
		Brividi
		Astenia
		Edema periferico
		Piressia
		Malattia simil-influenzale
	Comune	Infiammazione delle mucose
		Edema facciale

Esami diagnostici	Molto comune	Aumento dell’alanina aminotransferasi
		Aumento dell’aspartato aminotransferasi
	Comune	Aumento della fosfatasi alcalina ematica
		Aumento della gamma glutamiltransferasi
		Aumento della creatinfosfochinasi ematica

a Il profilo di sicurezza di MEK116513 è generalmente simile a quello di MEK115306 con le eccezioni di seguito elencate: 1) Le seguenti reazioni avverse hanno una categoria di frequenza superiore rispetto a MEK115306: spasmo muscolare (molto comune); insufficienza renale e linfedema (comune); insufficienza renale acuta (non comune); 2) Le seguenti reazioni avverse si sono verificate in MEK116513 ma non in MEK115306: insufficienza cardiaca, disfunzione ventricolare sinistra, malattia polmonare interstiziale (non comune). 3) La seguente reazione avversa si è verificata in MEK116513 e BRF115532 ma non in MEK115306 e BRF113928: rabdomiolisi (non comune) ^b Carcinoma cutaneo a cellule squamose (cu SCC): SCC, SCC della pelle, SCC in situ (malattia di Bowen) e cheratoacantoma c Papilloma, papilloma cutaneo

d Melanoma maligno, melanoma maligno metastatico e melanoma superficiale diffuso in stadio III e.Include ipersensibilità al medicinale f Sanguinamento da vari siti, tra cui emorragie intracraniche e sanguinamenti fatali

g Dolore all’addome superiore e inferiore

h Eritema, eritema generalizzato

i Spasmi muscolari, rigidità muscolo scheletrica

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Carcinoma cutaneo a cellule squamose

Per dabrafenib in monoterapia nello studio MEK115306, casi di carcinoma cutaneo a cellule squamose (che includono quelli classificati come cheratoacantoma o cheratoacantoma sottotipo misto) si sono verificati nel 10 % dei pazienti e approssimativamente il 70% degli eventi si erano verificati entro le prime 12 settimane di trattamento con un tempo mediano all’insorgenza di 8 settimane. Nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza per dabrafenib in associazione con trametinib, il 2% dei pazienti ha sviluppato cuCCS e gli eventi si verificavano più tardi rispetto al dabrafenib in monoterapia con un tempo mediano di insorgenza di 18-31 settimane. Tutti i pazienti in trattamento con dabrafenib in monoterapia o in associazione con trametinib che hanno sviluppato cuSCC hanno continuato il trattamento senza modificare la dose.

Nuovo melanoma primitivo

Negli studi clinici sul melanoma con dabrafenib in monoterapia ed in associazione con trametinib sono stati riportati nuovi melanomi primitivi. I casi sono stati trattati con l’escissione e non hanno richiesto modifiche del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Non sono stati riportati nuovi melanomi primitivi nello studio di fase II NSCLC (BRF113928).

Tumori maligni non cutanei

L’attivazione del segnale MAP chinasi nelle cellule BRAF wild type che sono esposte agli inibitori del BRAF può portare ad un aumento del rischio di tumori maligni non cutanei, inclusi quelli con mutazioni RAS (vedere paragrafo 4.4). Sono stati riportati tumori maligni non cutanei nell’1% (6/58) dei pazienti nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza trattata con dabrafenib in monoterapia, e nel <1% (8/1076) dei pazienti nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza trattata con dabrafenib in associazione con trametinib. Casi di tumori maligni con mutazioni RAS sono stati osservati con dabrafenib in monoterapia ed in associazione con trametinib. I pazienti devono essere monitorati come clinicamente indicato.

Emorragia

Eventi emorragici, inclusi eventi emorragici maggiori ed emorragie fatali, si sono verificati in pazienti che assumevano dabrafenib in associazione con trametinib. Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib.

Riduzione del LVEF/disfunzione ventricolare sinistra

Una riduzione del LVEF è stata riportata nel 6 % (65/1076) dei pazienti nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza trattata con dabrafenib in associazione con trametinib. La maggior parte degli eventi è risultata asintomatica e reversibile. I pazienti con LVEF inferiore al limite più basso dello standard normale non sono stati inclusi negli studi clinici con dabrafenib. Dabrafenib in associazione con trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti con condizioni che possono compromettere la funzione ventricolare sinistra. Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib.

Piressia

Negli studi clinici con dabrafenib in monoterapia ed in associazione con trametinib è stata riportata febbre; l’incidenza e la severità della piressia sono aumentate con la terapia in associazione (vedere paragrafo 4.4). Per i pazienti in trattamento con dabrafenib in associazione con trametinib che sviluppavano piressia, approssimativamente la metà dei primi episodi di piressia avveniva nel primo mese di trattamento e approssimativamente un terzo dei pazienti manifestava 3 o più eventi. Nell’1% dei pazienti che ricevevano dabrafenib in monoterapia nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza, sono stati identificati eventi febbrili non infettivi severi quali febbre accompagnata da brividi severi, disidratazione, ipotensione e/o insufficienza renale acuta o di origine pre-renale in soggetti con funzionalità renale normale al basale. L’insorgenza di questi eventi febbrili non infettivi severi si è tipicamente verificata entro il primo mese di trattamento. I pazienti con episodi febbrili non infettivi severi hanno risposto bene ad un’interruzione e/o riduzione della dose e a cure di supporto (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Eventi epatici

In studi clinici con dabrafenib in associazione con trametinib sono stati riportati eventi avversi epatici. Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib.

Ipertensione

Aumenti della pressione del sangue sono stati riportati in associazione con dabrafenib in associazione con trametinib, nei pazienti con o senza ipertensione pre-esistente. La pressione del sangue deve essere misurata al basale e monitorata durante il trattamento, con controllo dell’ipertensione mediante terapia standard come appropriato.

Artralgia

Artralgia è stata riportata molto comunemente nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza di dabrafenib in monoterapia (25%) e di dabrafenib in associazione con trametinib (25%) sebbene fosse per la maggior parte di severità di Grado 1 e 2, presentandosi non comunemente di severità di Grado 3 (< 1 %) e non è stato riportato nessun caso di Grado 4.

Ipofosfatemia

Ipofosfatemia è stata riportata comunemente nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza di dabrafenib in monoterapia (7 %) e di dabrafenib in associazione con trametinib (4%). Si deve notare che circa la metà di questi casi con dabrafenib in monoterapia (4 %) e 1% con dabrafenib in associazione con trametinib sono stati di severità di Grado 3.

Pancreatite

Pancreatite è stata riportata in trattamento con dabrafenib in monoterapia ed in associazione con trametinib. Un dolore addominale inspiegabile deve essere immediatamente valutato, includendo la misurazione di amilasi e lipasi sieriche. I pazienti devono essere attentamente monitorati quando iniziano nuovamente dabrafenib dopo un episodio di pancreatite (vedere paragrafo 4.4).

Insufficienza renale

Insufficienza renale, dovuta ad azotemia pre-renale associata a piressia o a nefrite granulomatosa, si è verificata con frequenza non comune; tuttavia dabrafenib non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale (definita come creatinina >1,5 volte l’ULN), pertanto deve essere usata cautela in questa condizione (vedere paragrafo 4.4).

Popolazioni speciali

Anziani

Del numero totale di pazienti nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza di dabrafenib in monoterapia (n = 578), il 22 % era di età pari o superiore a 65 anni, ed il 6 % era di età pari o superiore a 75 anni. Rispetto ai soggetti più giovani (< 65), un maggior numero di soggetti di età  65 anni ha avuto reazioni avverse che hanno portato a riduzioni del farmaco in studio (22 % versus 12 %) o ad interruzioni (39 % versus 27 %). Inoltre, i pazienti anziani hanno presentato più reazioni avverse severe in confronto ai pazienti più giovani (41 % versus 22 %). Nessuna differenza complessiva nell’efficacia è stata osservata tra questi soggetti e i soggetti più giovani.

Nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza di dabrafenib in associazione con trametinib (n = 1076), 265 pazienti (25%) erano di età ≥ 65 anni, 62 pazienti (6%) erano di età ≥75 anni. La percentuale di pazienti che ha manifestato eventi avversi è risultata simile nei soggetti di età < 65 anni ed in quelli di età ≥ 65 anni in tutti gli studi clinici. I pazienti di età ≥ 65 anni avevano una probabilità maggiore di manifestare effetti indesiderati severi ed effetti indesiderati che hanno portato alla sospensione permanente del medicinale, alla riduzione della dose ed all’interruzione del trattamento rispetto a quelli di età < 65 anni.

Dabrafenib in combinazione con trametinib in pazienti con metastasi cerebrali

La sicurezza e l’efficacia dell’associazione di dabrafenib e trametinib sono state valutate in uno studio di fase II a più coorti, in aperto, in pazienti con melanoma positivo alla mutazione BRAF V600 con metastasi cerebrali. Il profilo di sicurezza osservato in questi pazienti sembra essere coerente con il profilo di sicurezza integrato dell’associazione.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V

04.9 Sovradosaggio

Indice

Non vi è uno specifico trattamento per un sovradosaggio di dabrafenib. Se si verifica un sovradosaggio, il paziente deve essere trattato con una terapia di supporto con un appropriato monitoraggio secondo necessità.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, inibitori delle protein-chinasi, inibitori della serina–treonina chinasi B-Raf (BRAF), codice ATC: L01EC02 Meccanismo d’azione

Dabrafenib è un inibitore delle RAF chinasi. Le mutazioni oncogene di BRAF portano ad una attivazione costitutiva della via RAS/RAF/MEK/ERK. Le mutazioni BRAF sono state identificate ad alta frequenza in specifici tumori, incluso il 50% circa dei melanomi. La mutazione BRAF più comunemente osservata è la V600E, che rappresenta il 90% circa delle mutazioni BRAF che sono state osservate nel melanoma.

I dati preclinici generati dai test biochimici hanno dimostrato che dabrafenib inibisce le BRAF chinasi attivando le mutazioni del codone 600 (Tabella 5).

Tabella 5 Attività inibitoria delle chinasi di dabrafenib contro RAF chinasi

Chinasi	Concentrazione inibente 50 (nM)
BRAF V600E	0,65
BRAF V600K	0,50
BRAF V600D	1,8
BRAF WT	3,2
CRAF WT	5,0

Dabrafenib ha dimostrato la soppressione di un biomarcatore farmacodinamico a valle (ERK fosforilato) e l’inibizione della crescita cellulare di linee cellulari di melanoma con la mutazione BRAF V600, in vitro ed in modelli animali.

In soggetti con melanoma positivo per mutazione BRAF V600, la somministrazione di dabrafenib ha determinato l’inibizione a livello tumorale di ERK fosforilato rispetto al basale.

Associazione con trametinib

Trametinib è un inibitore allosterico, reversibile, altamente selettivo dell’attivazione e dell’attività chinasica della chinasi 1 regolata dal segnale extracellulare attivata da mitogeno (MEK1) e di MEK2. Le proteine MEK sono componenti della via delle chinasi regolata dal segnale extracellulare (ERK). Pertanto, trametinib e dabrafenib inibiscono due chinasi in questa via, MEK e RAF, e quindi l’associazione fornisce inibizione simultanea della via. L’associazione di dabrafenib e trametinib ha mostrato attività anti-tumorale nelle linee cellulari in vitro di melanomi positivi alla mutazione BRAF V600 e ritarda la comparsa di resistenza in vivo in xenotrapianti di melanomi positivi alla mutazione BRAF V600.

Determinazione dello stato della mutazione BRAF

Prima di assumere dabrafenib o l’associazione con trametinib, i pazienti devono aver avuto confermato da un test validato lo stato tumorale positivo per la mutazione BRAF V600. Negli studi clinici di Fase II e III, lo screening per l’eleggibilità ha richiesto una determinazione centralizzata per la mutazione BRAF V600 che ha utilizzato un test per la mutazione BRAF condotto sui più recenti campioni di tessuto tumorale disponibili. Il tumore primitivo o il tumore da una sede metastatica è stato testato con un saggio investigational use only assay (IUO). IUO è un test allele specifico mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) condotto su DNA estratto da tessuto tumorale fissato con formalina e impregnato di paraffina (formalin–fixed paraffin–embedded – FFPE). Il test è stato disegnato in modo specifico per differenziare la mutazione V600E e la mutazione V600K. Solo soggetti con tumori positivi per la mutazione BRAF V600E o V600K erano eleggibili per la partecipazione agli studi clinici.

Successivamente, tutti i campioni dei pazienti sono stati ri-testati utilizzando il test validato bioMerieux (bMx) THxID BRAF che ha un marchio CE. Il test bMx THxID BRAF è un PCR allele-specifico condotto su DNA estratto da tessuto tumorale FFPE. Il test è stato disegnato per rilevare le mutazioni BRAF V600E e V600K con alta sensibilità (sequenza V600E e V600K fino al 5% in un background di sequenza wild–type usando DNA estratto da tessuto FFPE). Studi non clinici e clinici con analisi retrospettiva di sequenziamento bidirezionale Sanger hanno mostrato che il test rileva anche le mutazioni meno comuni BRAF V600D e V600E/K601E con minore sensibilità. La specificità del test è stata del 94 % nei campioni degli studi non clinici e clinici (n=876) che avevano mutazione positiva al test THxID BRAF e successivamente erano stati sequenziati utilizzando il metodo di riferimento.

Efficacia clinica e sicurezza

Melanoma non resecabile o metastatico

Dabrafenib in associazione con trametinib Pazienti naïve al trattamento

L’efficacia e la sicurezza della dose raccomandata di trametinib (2 mg una volta al giorno) in associazione con dabrafenib (150 mg due volte al giorno) per il trattamento di pazienti adulti con melanoma non resecabile o metastatico con una mutazione BRAF V600 sono state valutate in due studi di Fase III ed uno studio di supporto di Fase I/II.

MEK115306 (COMBI-d):

MEK115306 è uno studio di Fase III, randomizzato, in doppio cieco che confronta l’associazione di dabrafenib e trametinib con dabrafenib e placebo nella terapia di prima linea per i soggetti con melanoma cutaneo non resecabile (Stadio IIIC) o metastatico (Stadio IV) positivo alla mutazione BRAF V600E/K. L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), con un endpoint secondario chiave di sopravvivenza globale (OS). I soggetti sono stati stratificati per livelli di lattato deidrogenasi (LDH) (> il limite superiore del valore normale (ULN) versus ≤ ULN) e mutazione BRAF (V600E versus V600K).

Un totale di 423 soggetti sono stati randomizzati 1: 1 all’associazione (N=211) o a dabrafenib (N=212). La maggior parte dei soggetti erano caucasici (> 99%) e maschi (53%), con un’età mediana di 56 anni (il 28% era di età ≥ 65 anni). La maggior parte dei soggetti presentavano una malattia allo stadio IVM1c (67%). La maggior parte dei soggetti avevano LDH ≤ ULN (65%), Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status pari a 0 (72%), e malattia viscerale (73%) al basale. La maggior parte dei soggetti aveva una mutazione BRAF V600E (85%). I soggetti con metastasi cerebrali non sono stati inclusi nello studio.

L’OS mediana e i tassi di sopravvivenza stimati a 1 anno, 2 anni, 3 anni, 4 anni e 5 anni sono presentati nella Tabella 6. Da un’analisi della OS a 5 anni, l’OS mediana nel braccio di associazione era di circa mesi più lunga rispetto a quella di dabrafenib in monoterapia (25,8 mesi contro 18,7 mesi) con tassi di sopravvivenza a 5 anni del 32% per l’associazione rispetto al 27% al dabrafenib in monoterapia (Tabella 6, Figura 1). La curva di Kaplan-Meier per l’OS risulta stabilizzarsi dai 3 ai 5 anni (vedere la Figura 1). Il tasso di sopravvivenza globale a 5 anni è 40% (IC 95%: 31,2, 48,4) nel braccio di associazione rispetto al 33% (IC 95%: 25,0, 41,0) del braccio di dabrafenib in monoterapia per i pazienti con valori di lattato deidrogenasi al basale nei limiti di norma, e 16% (IC 95%: 8,4, 26,0) nel braccio di associazione rispetto al 14% (IC 95%: 6,8, 23,1) del braccio con dabrafenib in monoterapia per pazienti con valori elevati di lattato deidrogenasi al basale.

Tabella 6 Risultati di Sopravvivenza Globale dallo studio MEK115306 (COMBI d)

Analisi di OS

(data cut-off: 12-Gen-2015)

Analisi di OS a 5 anni (data cut-off: 10-Dec-2018)

Dabrafenib + Trametinib (n=211)

Dabrafenib + Placebo (n=212)

Dabrafenib + Trametinib (n=211)

Dabrafenib + Placebo (n=212)

Numero di pazienti Decesso (evento), n (%)	99 (47)	123 (58)	135 (64)	151 (71)
Stime di OS (mesi) Mediana (95%	25,1	18,7	25,8	18,7
CI)	(19,2, NR)	(15,2, 23,7)	(19,2, 38,2)	(15,2, 23,1)
Hazard ratio	0,71		0,80
(95% CI)	(0,55, 0,92)		(0,63, 1,01)
p-value	0,011		NA
Sopravvivenza Globale	Dabrafenib + Trametinib		Dabrafenib + Placebo
stimata, % (95% CI)	(n=211)		(n=212)
A 1 anno	74 (66,8, 79,0)		68 (60,8, 73,5)
A 2 anni	52 (44,7, 58,6)		42 (35,4, 48,9)
A 3 anni	43 (36,2, 50,1)		31 (25,1, 37,9)
A 4 anni	35 (28,2, 41,8)		29 (22,7, 35,2)
A 5 anni	32 (25,1, 38,3)		27 (20,7, 33,0)

NR = Non raggiunto, NA = Non applicabile

Figura 1 Curve di Kaplan-Meier sulla sopravvivenza globale per lo studio MEK115306 (popolazione ITT) Dabrafenib + Trametinib Dabrafenib + Placebo

1,0 0,8 Sopravvivenza stimata

0,6 0,4 0,2 0,0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78

Dabrafenib + Trametinib Dabrafenib + Placebo

211	188	145	113	98	86	79	71	63	60	57	54	12	0
212	175	137	104	84	69	60	56	54	51	50	46	10	0

Soggetti a rischio:

Tempo dalla Randomizzazione (mesi)

Si mantengono nei 5 anni aumenti dell’endpoint primario di PFS per il braccio di associazione rispetto a dabrafenib in monoterapia. Si sono inoltre osservati aumenti del tasso risposta globale (ORR) e una durata della risposta (DoR) superiore nel braccio di associazione rispetto al dabrafenib in monoterapia (Tabella 7).

Tabella 7 Risultati di efficacia per lo studio MEK115306 (COMBI-d)

	Analisi primaria (data cut- off: 26-Aug-2013)		Analisi aggiornata (data cut-off: 12-Jan-2015)		Analisi a 5 anni (data cut-off: 10-Dec-2018)
Endpoint	Dabrafenib + Trametinib (n=211)	Dabrafenib + Placebo (n=212)	Dabrafenib + Trametinib (n=211)	Dabrafenib + Placebo (n=212)	Dabrafenib + Trametinib (n=211)	Dabrafenib + Placebo (n=212)
PFSa
Progressione della malattia o morte, n (%)	102 (48)	109 (51)	139 (66)	162 (76)	160 (76)	166 (78)
PFS mediano (mesi) (95 % IC)	9,3 (7,7, 11,1)	8,8 (5,9, 10,9)	11,0 (8,0, 13,9)	8,8 (5,9, 9,3)	10,2 (8,1, 12,8)	8,8 (5,9, 9,3)
Hazard Ratio (95 % CI)	0,75 (0,57, 0,99)		0,67 (0,53, 0,84)		0,73 (0,59, 0,91)
P value	0,035		<0,001f		NA
ORRb % (95 % CI)	67 (59,9, 73,0)	51 (44,5, 58,4)	69 (61,8,74,8)	53 (46,3, 60,2)	69 (62,5, 75,4)	54 (46,8, 60,6)
Differenza ORR (95 % IC)	15e (5,9, 24,5)		15e (6,0, 24,5)		NA
P value	0,0015		0,0014f		NA
DoRc mediana (Mesi) (95% IC)	9,2d (7,4, NR)	10,2d (7,5, NR)	12,9 (9,4, 19,5)	10,6 (9,1, 13,8)	12,9 (9,3, 18,4)	10,2 (8,3, 13,8)

a – Periodo libero da progressione (valutato dallo sperimentatore)

b – Tasso di risposta globale = Risposta completa + Risposta parziale c – Durata della risposta d – Al momento della segnalazione, la maggior parte (≥ 59%) delle risposte valutate dallo sperimentatore erano ancora in corso e – Differenza di ORR calcolata in base al risultato di ORR non arrotondato

f – L’analisi aggiornata non è stata pre-pianificata e il valore p non è stato adattato per test multipli NR = Non raggiunto NA = Non applicabile

MEK116513 (COMBI-v):

Lo studio MEK116513 era uno studio a 2 bracci, randomizzato, in aperto, di Fase III che ha confrontato la terapia di associazione di dabrafenib e trametinib con vemurafenib in monoterapia per melanoma non resecabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600. L’endpoint primario dello studio era OS, con un endpoint secondario chiave di PFS. I soggetti sono stati stratificati per il livello di lattato deidrogenasi (LDH) (> il limite superiore della norma (ULN) versus ≤ ULN) e per la mutazione BRAF (V600E versus V600K).

Un totale di 704 soggetti sono stati randomizzati 1: 1 o all’associazione o a vemurafenib. La maggior parte dei soggetti erano caucasici (> 96%) e maschi (55%), con un’età mediana di 55 anni (il 24% era di età ≥ 65 anni). La maggior parte dei soggetti presentava la malattia allo stadio IV M1c (61% nel complesso). La maggior parte dei soggetti avevano LDH ≤ ULN (67%), ECOG performance status pari a 0 (70%), e malattia viscerale (78%) al basale. Nel complesso, il 54% dei soggetti aveva < 3 siti di malattia al basale. La maggior parte dei soggetti aveva melanoma positivo alla mutazione BRAF V600E (89%). I soggetti con metastasi cerebrali non sono stati inclusi nello studio.

L’OS mediana e i tassi di sopravvivenza stimati a 1 anno, 2 anni, 3 anni, 4 anni e 5 anni sono presentati nella Tabella 8. Dall’analisi di OS a 5 anni, l’OS mediana per il braccio in associazione è di circa mesi più lunga rispetto all’OS mediana per vemurafenib in monoterapia (26,0 mesi contro 17,8 mesi) con tassi di sopravvivenza a 5 anni del 36% per l’associazione rispetto al 23% per vemurafinib in monoterapia (Tabella 8, Figura 2). La curva di Kaplan-Meier per l’OS risulta stabilizzarsi dai 3 ai 5 anni (vedere la Figura 2). Il tasso di sopravvivenza globale a 5 anni è 46% (IC 95%: 38,8, 52,0) nel braccio di associazione rispetto al 28% (IC 95%: 22,5, 34,6) del braccio di vemurafenib in monoterapia per i pazienti con valori nei limiti di norma di lattato deidrogenasi al basale e 16% (IC 95%: 9,3, 23,3) nel braccio di associazione rispetto al 10% (IC 95%: 5,1, 17,4) nel braccio di vemurafenib in monoterapia per pazienti con valori elevati di lattato deidrogenasi al basale.

Tabella 8 Risultati di Sopravvivenza Globale (OS) per lo studio MEK116513 (COMBI-v)

Analisi di OS

(data cut-off: 13-Mar-2015)

Analisi di OS a 5 anni (data cut-off: 08-Oct-2018)

(n=352)		(n=352)
Numero di pazienti Decesso (evento), 155 (44)	194 (55)	216 (61)	246 (70)
Stima di OS (mesi)
Mediana (95% 25,6	18,0	26,0	17,8
CI) (22,6, NR)	(15,6, 20,7)	(22,1, 33,8)	(15,6, 20,7)

Dabrafenib + Trametinib

Vemurafenib (n=352)

Dabrafenib + Trametinib

Vemurafenib (n=352)

n (%)

Adjusted hazard ratio (95% CI)

0,66

(0,53, 0,81)

0,70

(0,58, 0,84)

p-value <0,001 NA

(95% CI)
A 1 anno	72 (67, 77)	65 (59, 70)
A 2 anni	53 (47,1, 57,8)	39 (33,8, 44,5)
A 3 anni	44 (38,8, 49,4)	31 (25,9, 36,2)
A 4 anni	39 (33,4, 44,0)	26 (21,3, 31,0)
A 5 anni	36 (30,5, 40,9)	23 (18,1, 27,4)

Sopravvivenza Globale stimata, %

Dabrafenib + Trametinib (n=352)

Vemurafenib (n=352)

NR = Non raggiunto, NA = Non applicabile

Figura 2 Curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale per lo studio MEK116513

Dabrafenib + Trametinib

Vemurafenib

Sopravvivenza stimata

1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78

Soggetti a rischio:

Tempo dalla randomizzazione (mesi)

Dabrafenib + Trametinibb³⁵

Vemurafenib 325

2 311 246 201 171 151 140 130 118 109 104 49 4 0

287 201 154 120 104 94 86 78 72 65 30 1 0

Si mantengono nei 5 anni aumenti dell’endpoint secondario di PFS per il braccio in associazione rispetto a vemurafenib in monoterapia. Sono stati inoltre osservati miglioramenti in ORR e una DoR superiore nel braccio in associazione rispetto al vemurafenib in monoterapia (Tabella 9).

Tabella 9 Risultati di efficacia per lo Studio MEK116513 (COMBI-v)

	Analisi primaria (Data cut-off: 17-Apr-2014)		Analisi a 5 anni (Data cut-off: 08- Oct-2018)
Endpoint	Dabrafenib + Trametinib (n=352)	Vemurafenib (n=352)	Dabrafenib + Trametinib (n=352)	Vemurafenib (n=352)
PFSa
Progressione della malattia o decesso, n (%)	166 (47)	217 (62)	257 (73)	259 (74)
PFS mediano (mesi) (95 % IC)	11,4 (9,9, 14,9)	7,3 (5,8, 7,8)	12,1 (9,7, 14,7)	7,3 (6,0, 8,1)
Hazard Ratio (95 % CI)	0,56 (0,46, 0,69)		0,62 (0,52, 0,74)
P value	<0,001		NA
ORRb % (95 % IC)	64 (59,1, 69,4)	51 (46,1, 56,8)	67 (62,2, 72,2)	53 (47,2, 57,9)
Differenza ORR (95 % IC)	13 (5,7, 20,2)		NA
P value	0,0005		NA
DoRc (mesi) Mediana (95 % IC)	13,8d (11,0, NR)	7,5d (7,3, 9,3)	13,8 (11,3, 18,6)	8,5 (7,4, 9,3)

a – Sopravvivenza libera da progressione (valutata dallo sperimentatore) b – Tasso di Risposta Globale = Risposta Completa + Risposta Parziale c – Durata della Risposta d – Al momento della valutazione, la maggioranza (il 59% di dabrafenib + trametinib e il 42% di vemurafenib) delle risposte valutate dallo sperimentatore erano ancora in corso NR = Non raggiunto NA = Non applicabile

Terapia precedente con inibitori di BRAF

Ci sono dati limitati nei pazienti che assumevano l’associazione di dabrafenib con trametinib in progressione di malattia ad un precedente inibitore di BRAF.

La parte B dello studio BRF113220 includeva una coorte di 26 pazienti che avevano avuto una progressione ad un inibitore di BRAF. L’associazione di trametinib 2 mg una volta al giorno e dabrafenib 150 mg due volte al giorno ha dimostrato un’attività clinica limitata nei pazienti che avevano avuto una progressione ad un inibitore di BRAF. Il tasso di risposta confermata valutato dallo sperimentatore è stato del 15% (95% IC: 4,4, 34,9) e la PFS mediana è stata di 3,6 mesi (95% CI: 1,9, 5,2). Risultati analoghi sono stati osservati nei 45 pazienti che sono passati dalla monoterapia con dabrafenib all’associazione di trametinib 2 mg una volta al giorno e dabrafenib 150 mg due volte al giorno nella parte C di questo studio. In questi pazienti è stato osservato un tasso di risposta confermata del 13% (95% CI: 5,0, 27,0) con una PFS mediana di 3,6 mesi (95% CI: 2, 4).

Pazienti con metastasi cerebrali

L’efficacia e la sicurezza di dabrafenib in associazione con trametinib in pazienti con melanoma positivo alla mutazione BRAF V600 che ha metastatizzato al cervello sono state studiate in uno studio di fase II non randomizzato, in aperto, multicentrico (studio COMBI-MB). Un totale di 125 pazienti sono stati arruolati in quattro coorti: Coorte A: pazienti con melanoma positivo alla mutazione BRAFV600E con metastasi cerebrali asintomatiche senza precedente terapia locale diretta al cervello e performance status ECOG di 0 o 1.

Coorte B: pazienti con melanoma positivo alla mutazione BRAFV600E con metastasi cerebrali asintomatiche con precedente terapia locale diretta al cervello e performance status ECOG di 0 o 1.

Coorte C: pazienti con melanoma positivo alla mutazione BRAFV600D/K/R con metastasi cerebrali asintomatiche con o senza precedente terapia locale diretta al cervello e performance status ECOG di 0 o 1.

Coorte D: pazienti con melanoma positivo alla mutazione BRAFV600D/E/K/R con metastasi cerebrali sintomatiche con o senza precedente terapia locale diretta al cervello e performance status ECOG di 0 o 1 o 2.

L’endpoint primario dello studio era la risposta intracranica nella coorte A, definita come la percentuale di pazienti con una risposta intracranica confermata valutata dallo sperimentatore utilizzando i criteri modificati di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1. La risposta intracranica valutata dallo sperimentatore nelle coorti B, C e D era un endpoint secondario dello studio. A causa delle dimensioni ridotte del campione riflesse da ampio IC del 95%, i risultati nelle Coorti B, C e D dovrebbero essere interpretati con cautela. I risultati di efficacia sono riassunti nella Tabella 10.

Tabella 10 Dati di efficacia da valutazione dello sperimentatore dallo studio COMBI-MB

	Tutta la popolazione di pazienti trattati
Endpoints/ assessment	Coorte A N=76	Coorte B N=16	Coorte C N=16	Coorte D N=17
Tasso di risposta intracranica, % (95 % IC)
	59% (47,3, 70,4)	56% (29,9, 80,2)	44% (19,8, 70,1)	59% (32,9, 81,6)
Durata della risposta intracranica, mediana, mesi (95% IC)
	6,5 (4,9, 8,6)	7,3 (3,6, 12,6)	8,3 (1,3, 15,0)	4,5 (2,8, 5,9)
Tasso di risposta generale, % (95% IC)
	59% (47,3, 70,4)	56% (29,9, 80,2)	44% (19,8, 70,1)	65% (38,3, 85,8)
Sopravvivenza libera da progressione, mediana, mesi (95% IC)
	5,7 (5,3, 7,3)	7,2 (4,7, 14,6)	3,7 (1,7, 6,5)	5,5 (3,7, 11,6)
Sopravvivenza complessiva, mediana, mesi (95% IC)
	10,8 (8,7, 17,9)	24,3 (7,9, NR)	10,1 (4,6, 17,6)	11,5 (6,8, 22,4)

CI = Intervallo di confidenza NR = Non raggiunto

Dabrafenib in monoterapia

L’efficacia di dabrafenib nel trattamento di pazienti adulti con melanoma non resecabile o metastatico positivo per la mutazione BRAF V600 è stata valutata in 3 studi clinici (BRF113683 [BREAK-3], BRF113929 [BREAK-MB], e BRF113710 [BREAK-2]) che includevano pazienti con mutazioni BRAF V600E e/o V600K.

In questi studi clinici erano inclusi in totale 402 soggetti con mutazione BRAF V600E e 49 soggetti con mutazione BRAF V600K. I pazienti con melanoma con mutazioni BRAF diverse da V600E sono stati esclusi dallo studio confirmatorio e rispetto ai pazienti con mutazione V600K negli studi clinici a braccio singolo l’attività appariva inferiore a quella nei tumori con mutazione V600E.

Nessun dato è disponibile nei pazienti con melanoma che presenta mutazioni BRAF V600 diverse da V600E e V600K. L’efficacia di dabrafenib nei soggetti trattati in precedenza con un inibitore delle protein chinasi non è stata studiata.

Pazienti non trattati in precedenza (risultati dello studio di Fase III [BREAK-3])

L’efficacia e la sicurezza di dabrafenib sono state valutate in uno studio di Fase III, randomizzato, in aperto [BREAK 3] che confrontava dabrafenib a dacarbazina (DTIC) in pazienti non precedentemente trattati con melanoma avanzato (non resecabile Stadio III) o metastatico (Stadio IV) positivi per la mutazione BRAF V600E. I pazienti con melanoma con mutazioni BRAF diverse da V600E erano esclusi.

L’obiettivo primario dello studio era la valutazione dell’efficacia di dabrafenib in confronto a DTIC rispetto alla PFS in base alla valutazione dello sperimentatore. Ai pazienti del braccio DTIC era consentito passare a dabrafenib dopo progressione di malattia confermata da una valutazione radiologica indipendente. Le caratteristiche al basale erano bilanciate tra i due gruppi di trattamento. Il 60% dei pazienti erano maschi ed il 99,6 % erano caucasici; l’età mediana era di 52 anni, con il 21 % dei pazienti di età ≥ 65 anni, il 98,4 % aveva status ECOG di 0 o 1, ed il 97 % dei pazienti aveva malattia metastatica.

Alla data dell’analisi pre-specificata, data limite 19 Dicembre 2011, è stato raggiunto un miglioramento significativo dell’endpoint primario PFS (HR = 0,30; 95 % Cl 0,18; 0,51; p < 0,0001). I risultati di efficacia dell’analisi primaria e di una analisi post-hoc con un follow up a 6-mesi sono riassunti nella Tabella 11. I dati di OS di una ulteriore analisi post-hoc basata sulla data limite del 18 Dicembre 2012 sono riportati nella Figura 3.

Tabella 11 Efficacia nei pazienti non trattati in precedenza (Studio BREAK-3, 25 Giugno 2012)

	Dati al 19 Dicembre 2011		Dati al 25 Giugno 2012
	Dabrafenib N=187	DTIC N=63	Dabrafenib N=187	DTIC N=63
Sopravvivenza libera da progressione
Mediana, mesi	5,1 (4,9; 6,9)	2,7 (1,5; 3,2)	6,9 (5,2; 9,0)	2,7 (1,5; 3,2)
(95 % IC)
HR (95 % IC)	0,30 (0,18; 0,51)		0,37 (0,24; 0,58)
	P < 0,0001		P < 0,0001
Risposta globalea
% (95 % IC)	53 (45,5; 60,3)	19 (10,2; 30,9)	59 (51,4; 66,0)	24 (14; 36,2)
Durata della risposta
Mediana, mesi	N=99	N=12	N=110	N=15
(95 % IC)	5,6 (4,8; NR)	NR (5,0; NR)	8,0 (6,6; 11,5)	7,6 (5,0; 9,7)

Abbreviazioni: IC: intervallo di confidenza; DTIC: dacarbazina; HR: hazard ratio; NR: non raggiunto a Definita come risposta confermata completa + parziale.

Alla data di cut-off del 25 Giugno 2012, 35 soggetti (55,6 %) dei 63 randomizzati a DTIC erano passati a dabrafenib ed il 63 % dei soggetti randomizzati a dabrafenib ed il 79 % dei soggetti randomizzati a DTIC erano progrediti o deceduti. La PFS mediana dopo cross-over è stata di 4,4 mesi.

Tabella 12 Dati di sopravvivenza dell’analisi primaria e dell’analisi post-hoc

Data di cut-off	Trattamento	Numero di decessi (%)	Hazard ratio (95% IC)
19 Dicembre 2011	DTIC	9 (14%)	0,61 (0,25; 1,48) (a)
	Dabrafenib	21 (11%)
25 Giugno 2012	DTIC	21 (33%)	0,75 (0,44; 1,29) (a)
	Dabrafenib	55 (29%)
18 Dicembre 2012	DTIC	28 (44%)	0,76 (0,48; 1,21) (a)
	Dabrafenib	78 (42%)

(a) I pazienti non erano stati censurati al tempo del cross-over

I dati di OS di un’ulteriore analisi post-hoc sulla base della data limite del 18 Dicembre 2012 hanno dimostrato una percentuale di OS a 12 mesi del 63 % e del 70 %, rispettivamente per i trattamenti DTIC e dabrafenib.

Figura 3 Curva di Kaplan-Meier di sopravvivenza globale (BREAK-3) (18 Dicembre 2012)

<.. image removed ..> Pazienti con metastasi cerebrali (risultati dello studio di Fase II [BREAK-MB])

BREAK-MB è uno studio di Fase II, multicentrico, in aperto, a due coorti, disegnato per valutare la risposta intracranica di dabrafenib nei soggetti con conferma istologica (Stadio IV) di melanoma con metastasi cerebrali positivo per la mutazione BRAF (V600E o V600K). I soggetti erano arruolati nella Coorte A (soggetti che non avevano ricevuto nessuna precedente terapia locale per le metastasi cerebrali) o nella Coorte B (soggetti che avevano ricevuto una precedente terapia locale per le metastasi cerebrali).

L’endpoint primario dello studio era la percentuale della risposta complessiva intracranica (OIRR) nella popolazione dei pazienti V600E, secondo la valutazione degli sperimentatori. I risultati della OIRR confermata ed altri risultati di efficacia secondo la valutazione dello sperimentatore sono presentati nella Tabella 13.

Tabella 13 Dati di efficacia nei pazienti con metastasi cerebrali (studio BREAK-MB)

	Popolazione di tutti i soggetti trattati
	BRAF V600E (Primario)		BRAF V600K
	Coorte A N=74	Coorte B N=65	Coorte A N=15	Coorte B N=18
Percentuale di risposta intracranica complessiva, % (95 % IC) a
	39% (28,0; 51,2) P < 0,001b	31% (19,9; 43,4) P < 0,001b	7% (0,2; 31,9)	22% (6,4; 47,6)
Durata della risposta intracranica, mediana, mesi (95% IC)
	N=29 4,6 (2,8; NR)	N=20 6,5 (4,6; 6,5)	N=1 2,9 (NR, NR)	N=4 3,8 (NR, NR)
Risposta globale, % (95% CI)a
	38% (26,8; 49,9)	31% (19,9; 43,4)	0 (0; 21,8)	28% (9,7; 53,5)
Durata della risposta, mediana, mesi (95% IC)
	N=28 5,1 (3,7; NR)	N=20 4,6 (4,6; 6,5)	NA	N=5 3,1 (2,8; NR)
Sopravvivenza libera da progressione, mediana, mesi (95% IC)
	3,7 (3,6; 5,0)	3,8 (3,6; 5,5)	1,9 (0,7; 3,7)	3,6 (1,8; 5,2)
Sopravvivenza globale, mediana, mesi (95% IC)
Mediana, mesi	7,6 (5,9; NR)	7,2 (5,9; NR)	3,7 (1,6; 5,2)	5,0 (3,5; NR)

Abbreviazioni: IC: intervallo di confidenza; NR: non raggiunto; NA: non pertinente a Risposta confermata.

b Questo studio è stato disegnato per supportare o rigettare l’ipotesi nulla di OIRR ≤10% (sulla base dei risultati storici) in favore di una ipotesi alternativa di OIRR ≥ 30% in soggetti positivi per la mutazione BRAF V600E.

Pazienti che non erano stati trattati in precedenza o che avevano fallito almeno una precedente terapia sistemica (risultati della Fase II [BREAK-2]) BRF113710 (BREAK2) è uno studio multicentrico, a braccio singolo, che ha arruolato 92 soggetti con melanoma metastatico (Stadio IV), positivo per la mutazione BRAF V600E o V600K.

La percentuale di risposta confermata secondo la valutazione dello sperimentatore nei pazienti con melanoma metastatico BRAF V600E (n=76) è stata del 59 % (95 % IC: 48,2; 70,3) e la DoR mediana è stata di 5,2 mesi (95 % IC: 3,9; non calcolabile) basata su un tempo mediano di follow-up di 6,5 mesi. Nei pazienti con melanoma metastatico positivo per la mutazione BRAF V600K (n=16) la percentuale di risposta è stata del 13 % (95 % IC: 0,0; 28,7) con una DoR mediana di 5,3 mesi (95 % IC: 3,7; 6,8). Sebbene limitata dal basso numero di pazienti, l’OS mediana appariva coerente con i dati dei pazienti con tumori BRAF V600E positivi.

Trattamento adiuvante del melanoma in stadio III

BRF115532 (COMBI-AD)

L’efficacia e la sicurezza di dabrafenib in associazione con trametinib sono state valutate in uno studio di fase III multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in pazienti con melanoma cutaneo in stadio III (stadio IIIA con metastasi linfonodali >1 mm, IIIB, o IIIC) con una mutazione BRAF V600 E/K, dopo resezione completa.

I pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere una terapia di associazione (dabrafenib 150 mg due volte al giorno e trametinib 2 mg una volta al giorno) o due placebo per un periodo di 12 mesi.

L’arruolamento richiedeva la resezione completa del melanoma con linfoadenectomia completa entro 12 settimane prima della randomizzazione. Non era permesso alcun precedente trattamento sistemico contro il cancro, inclusa la radioterapia. I pazienti con un’anamnesi positiva per neoplasie pregresse, se liberi da malattia per almeno 5 anni, erano eleggibili. I pazienti che presentavano tumori maligni con mutazione RAS confermata non erano eleggibili. I pazienti sono stati stratificati in base allo stato di mutazione BRAF (V600E versus V600K) e allo stadio della malattia precedente l’intervento usando l’American Joint Committee on Cancer (AJCC) 7th edition Melanoma Staging System (sulla base del sottostadio dello Stadio III, che indica diversi livelli di coinvolgimento oltre che dimensioni e ulcerazione del tumore primitivo). L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da recidiva (RFS) valutata dallo sperimentatore, definita come il tempo che intercorreva tra la randomizzazione, la recidiva o la morte per qualsiasi causa. La valutazione radiologica del tumore è stata condotta ogni 3 mesi per i primi due anni e successivamente ogni 6 mesi, fino a quando è stata osservata la prima recidiva. Gli endpoint secondari comprendono la sopravvivenza globale (OS, endpoint secondario chiave), libertà da recidiva (FFR) e la sopravvivenza libera da metastasi a distanza (DMFS).

Un totale di 870 pazienti è stato randomizzato a ricevere la terapia in associazione (n=438) o il placebo (n=432). La maggior parte dei pazienti era caucasica (99%) e di sesso maschile (55%), con un’età media di 51 anni (il 18% era di età ≥65 anni). Lo studio ha incluso pazienti in tutti i sub- stadi della malattia allo stadio III prima della resezione; il 18% di questi pazienti aveva un coinvolgimento identificabile solo al microscopio e nessuna ulcerazione tumorale primaria. La maggior parte dei pazienti aveva una mutazione BRAF V600E (91%). Al momento dell’analisi primaria, la durata mediana del follow up (tempo dalla randomizzazione all’ultimo contatto o morte) era stata di 2,83 anni nel braccio con dabrafenib in associazione con trametinib e 2,75 anni nel braccio placebo.

I risultati dell’analisi primaria della RFS sono presentati nella Tabella 14. Lo studio ha mostrato una differenza statisticamente significativa per l’esito primario della RFS tra i bracci di trattamento, con una RFS mediana di 16,6 mesi per il braccio placebo e non ancora raggiunta per il braccio in associazione (HR: 0,47; intervallo di confidenza al 95%: (0,39, 0,58); p=1,53×10^-14). Il beneficio osservato per la RFS è stato costantemente dimostrato tra sottogruppi di pazienti stratificati per età, sesso e razza. I risultati sono stati anche coerenti tra i fattori di stratificazione per lo stadio della malattia e il tipo di mutazione BRAF V600.

Tabella 14 Risultati di RFS riferiti dallo Sperimentatore per lo Studio BRF115532 (COMBI-AD analisi primaria)

	Dabrafenib + Trametinib	Placebo
Parametro RFS	N=438	N=432
Numero di eventi, n (%)	166 (38%)	248 (57%)
Ricorrenza	163 (37%)	247 (57%)
Ricaduta con metastasi a	103 (24%)	133 (31%)
distanza
Morte	3 (<1%)	1 (<1%)
Mediana (mesi)	NE	16,6
(95% IC) Hazard ratio[1]	(44,5, NE) 0,47	(12,7, 22,1)
(95% IC) Valore di p[2]	(0,39, 0,58) 1,53×10-14
tasso a 1 anno (95% IC)	0,88 (0,85, 0,91)	0,56 (0,51, 0,61)
tasso a 2 anno (95% IC)	0,67 (0,63, 0,72)	0,44 (0,40, 0,49)
tasso a 3 anno (95% IC)	0,58 (0,54, 0.64)	0,39 (0,35, 0,44)

[1] Hazard ratio ottenuto dal modello stratificato Pike.

[2] Valore P ottenuto dal test di logrank stratificato bilaterale (i fattori di stratificazione erano lo stadio della malattia – IIIA vs. IIIB vs. IIIC – e mutazione BRAF V600 tipo – V600E vs. V600K) NE = non stimabile

Sulla base di dati aggiornati con ulteriori 29 mesi di follow-up rispetto all’analisi primaria (follow-up minimo di 59 mesi), il beneficio RFS è stato mantenuto con una HR stimata di 0,51 (IC 95%: 0,42, 0,61) (Figura 4). Il tasso di RFS a 5 anni è stato del 52% (IC 95%: 48,58) nel braccio in associazione rispetto al 36% (IC 95%: 32,41) nel braccio placebo.

Figura 4 Curve di Kaplan-Meier della RFS per lo studio BRF115532 (ITT population, risultati aggiornati) Gruppo N Eventi Mediana, mesi (95% IC) Dabrafenib + trametinib 438 190 NA (47,9, NA)

Placebo 432 262 16,6 (12,7, 22,1)

HR for recurrence = 0,51 95% IC (0,42, 0,61)

<.. image removed ..> 1,0 0,9 Percentuale attiva e senza recidive

0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 2 4

6 ^{8 10 12 14 16} 18 20 22 24 26 28 30 32

34 36 38 ⁴⁰ 42 ^{44 46} 48 ⁵⁰ 52 54 56 58 60 ^{62 64}

66 68 70 72 74 76 78 80

Tempo dalla randomizzazione (mesi)

Soggetti a rischio

Dabrafenib+ Trametinib 438 413 405 391 381 372 354 335 324 298 281 275 262 256 249 242 236 233 229 228 221 217 213 210 204 202 199 195 176 156 133 109 92 Placebo 432 387 322 280 263 243 219 204 199 185 178 175 168 166 164 158 157 151 147 146 143 140 139 137 136 133 133 132 121 115 99 80 69 80 45 38

56 35 26

17 8 6 2 0

13 1 1 2 0

Sulla base di 153 eventi (60 [14%] nel braccio in associazione e 93 [22%] nel braccio placebo) corrispondenti al 26% del target totale di 597 eventi di OS, il rapporto di rischio stimato per OS era 0,57 (IC 95%: 0,42, 0,79; p=0,0006). Questi risultati non hanno raggiunto il limite pre-specificato per rivendicare la significatività statistica a questa prima analisi provvisoria (HR=0,50; p=0,000019). Le stime di sopravvivenza a 1 e 2 anni dalla randomizzazione sono state rispettivamente del 97% e del 91% nel braccio in associazione e del 94% e 83% nel braccio placebo.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule Studio BRF113928

L’efficacia e la sicurezza di dabrafenib in associazione con trametinib sono state valutate in uno studio di fase II, a tre coorti, multicentrico, non randomizzato e in aperto in cui erano stati arruolati pazienti con NSCLC in stadio IV con mutazione BRAF V600E. L’obiettivo primario era l’ORR secondo i criteri RECIST 1.1 valutato dallo sperimentatore. Gli obiettivi secondari erano DoR, PFS, OS, la sicurezza e la farmacocinetica di popolazione. ORR, DoR e PFS sono stati valutati anche da un Comitato di Controllo (Indipendent Review Committee (IRC)) come analisi di sensibilità.

Le coorti sono state arruolate in modo sequenziale:

Coorte A: Monoterapia (dabrafenib 150 mg due volte al giorno), 84 pazienti arruolati. 78 pazienti avevano ricevuto un precedente trattamento sistemico per la loro patologia metastatica.

Coorte B: Terapia in associazione (dabrafenib 150 mg due volte al giorno e trametinib 2 mg una volta al giorno), 59 pazienti arruolati. 57 pazienti avevano effettuato 1-3 linee precedenti di trattamento sistemico per la patologia metastatica. 2 pazienti non avevano ricevuto alcun trattamento sistemico precedente ed erano stati inclusi nell’analisi per i pazienti arruolati nella coorte C.

Coorte C: Terapia in associazione (dabrafenib 150 mg due volte al giorno e trametinib 2 mg una volta al giorno), 34 pazienti. Tutti i pazienti hanno ricevuto il medicinale in studio come trattamento di prima linea per la patologia metastatica.

Sul totale di 93 pazienti che sono stati arruolati nelle coorti B e C della terapia in associazione, la maggior parte dei pazienti era Caucasica (>90%), la percentuale di donne e uomini era simile (54% verso 46%), con un’età mediana di 64 anni nei pazienti in seconda linea o maggiore, e di 68 anni nei pazienti in prima linea. La maggior parte dei pazienti (94%) arruolati nelle coorti trattate con la terapia in associazione aveva un performance status ECOG di 0 o 1. Ventisei (28%) pazienti non avevano mai fumato. La maggioranza dei pazienti aveva una istologia nonsquamosa. Nella popolazione che aveva ricevuto trattamenti precedenti, 38 pazienti (67%) avevano ricevuto una linea di terapia sistemica antitumorale per la patologia metastatica.

Per l’endpoint primario ORR valutato dallo sperimentatore, l’ORR nella popolazione in prima linea era 61,1% (95% IC, 43,5%, 76,9%) e nella popolazione trattata in precedenza era 66,7% (95% IC, 52,9%, 78,6%). Questi risultati hanno raggiunto la significatività statistica per rifiutare l’ipotesi nulla che la ORR di dabrafenib in associazione con trametinib per questa popolazione di NSCLC era pari oinferiore al 30%. I risultati di ORR valutati da IRC erano compatibili con quelli basati sulla valutazione dello sperimentatore. La risposta è stata duratura con DoR mediana nella popolazione trattata in precedenza che ha raggiunto 9,8 mesi (95% IC, 6,9, 16,0) secondo la valutazione dello sperimentatore. Nella popolazione in prima linea, il 68% dei pazienti non aveva progredito dopo 9 mesi. La DoR e la PFS mediane non erano ancora stimabili (Tabella 15). L’efficacia dell’associazione con trametinib era superiore quando confrontata indirettamente a dabrafenib in monoterapia nella coorte A.

Tabella 15 Sintesi di efficacia nelle coorti di trattamento in associazione secondo la valutazione dello sperimentatore e secondo la revisione radiologica indipendente

Endpoint	Analisi	Associazione 1° linea N=361	Associazione 2° linea e oltre N=571
Risposta globale	Sperimentatore	22 (61,1%)	38 (66,7%)
confermata n (%)		(43,5; 76,9)	(52,9; 78,6)
(95% IC)	IRC	22 (61,1%)	36 (63,2%)
		(43,5; 76,9)	(49,3; 75,6)
DoR mediana Mesi (95% IC)	Sperimentatore IRC	NE2 (8,3; NE) NE (6,9; NE)	9,8 (6,9; 16,0) 12,6 (5,8; NE)
PFS mediana Mesi (95% IC)	Sperimentatore IRC	-3 -3	10,2 (6,9; 16,7) 8,6 (5,2; 16,8)
OS mediana Mesi (95% CI)	24,6 (11,7; NE)4	18,2 (14,3; NE)

1 data cut-off: 8 Agosto 2016

2 NE: Non valutabile

3 PFS mediana attualmente non valutabile

4 Il tasso di eventi di OS era del 28%, pertanto il valore mediano definito deve ancora maturare Prolungamento del QT

Il caso peggiore di prolungamento del QTc > 60 millisecondi (msec) è stato osservato nel 3 % dei soggetti trattati con dabrafenib (> 500 msec in un soggetto della popolazione complessiva valutata per la sicurezza). Nello studio di Fase III MEK115306 nessuno dei pazienti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib ha avuto nel peggiore dei casi un prolungamento del QTcB > 500 msec; QTcB è risultato aumentato di più di 60 msec rispetto al basale nell’1 % (3/209) dei pazienti. Nello studio di Fase III MEK116513 quattro pazienti (1 %) trattati con trametinib in associazione con dabrafenib hanno avuto un aumento del QTcB di Grado 3 (> 500 msec). Due di questi pazienti hanno avuto un aumento del QTcB di Grado 3 (> 500 msec) che è risultato essere anche un aumento > 60 msec rispetto al basale.

Altri studi – analisi della gestione della piressia

Studio CPDR001F2301 (COMBI-i) e Studio CDRB436F2410 (COMBI-Aplus)

La piressia è stata osservata nei pazienti trattati con la terapia di associazione dabrafenib e trametinib. Gli studi registrativi iniziali per la terapia di associazione nel melanoma non resecabile o metastatico (COMBI-d e COMBI-v; totale N=559) e nel melanoma adiuvante (COMBI-AD, N=435) raccomandavano di interrompere solo dabrafenib in caso di piressia (febbre ≥38,5°C). In due studi successivi nel melanoma non resecabile o metastatico (braccio di controllo COMBI-i, N=264) e nel melanoma adiuvante (COMBI-Aplus, N=552), era suggerita l’interruzione di entrambi i farmaci quando la temperatura del paziente era ≥38°C (COMBI- Aplus), o al primo sintomo di piressia (COMBI-i; COMBI-Aplus per piressia ricorrente). Negli studi COMBI-i e COMBI-Aplus si è verificata una minore incidenza di piressia di grado 3/4, piressia complicata, ospedalizzazione dovuta a gravi eventi avversi di particolare interesse (AESI) relativi alla piressia, tempo trascorso in AESI relativi alla piressia e sospensione permanente di entrambi i farmaci dovuta agli AESI relativi alla piressia (questi ultimi solo nel setting adiuvante) rispetto agli studi COMBI-d, COMBI-v e COMBI- AD. Lo studio COMBI-Aplus ha raggiunto l’endpoint primario con un tasso composito dell’8,0% (95% CI: 5,9, 10,6) per piressia di grado 3/4, ospedalizzazione dovuta a piressia o sospensione permanente del trattamento a causa di piressia rispetto al 20,0% (95 % CI: 16,3, 24,1) per il controllo storico (studio COMBI-AD).

L’effetto potenziale di Dabrafenib sul prolungamento del QT è stato valutato in uno studio QT specifico con dose multipla. Una dose sovraterapeutica di 300 mg di dabrafenib è stata somministrata due volte al giorno a 32 soggetti con tumori positivi per la mutazione BRAF V600. Non è stato osservato un effetto rilevante di dabrafenib o dei suoi metaboliti sull’intervallo QTc.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con dabrafenib in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel melanoma e tumori solidi maligni (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

Dabrafenib è assorbito per via orale con un tempo mediano per raggiungere la concentrazione plasmatica al picco di 2 ore dopo la dose. La media della biodisponibilità orale assoluta di dabrafenib è del 95 % (90 % IC: 81, 110 %). L’esposizione a dabrafenib (C_max e AUC) aumenta in modo proporzionale alla dose tra 12 e 300 mg a seguito di una somministrazione di una dose singola, ma l’aumento è stato inferiore a quello proporzionale alla dose dopo una dose ripetuta due volte al giorno. Una riduzione dell’esposizione è stata osservata con dosi ripetute, probabilmente a causa dell’induzione del proprio metabolismo. La media dell’accumulo dell’AUC nel rapporto Giorno 18/Giorno 1 è stata di 0,73. A seguito della somministrazione di 150 mg due volte al giorno, la media geometrica di C_max, l’AUC(0-) e la concentrazione predose (C) sono state rispettivamente 1478 ng/ml, 4341 ng*hr/ml e 26 ng/ml.

La somministrazione di dabrafenib con il cibo riduce la biodisponibilità (la C_max e l’AUC si riducono del 51 % e del 31 % rispettivamente) e l’assorbimento delle capsule di dabrafenib è ritardato quando si confronta con lo stato a digiuno.

Distribuzione

Dabrafenib si lega alle proteine plasmatiche umane ed è legato per il 99,7 %. Il volume di distribuzione allo stato stazionario a seguito di somministrazione endovenosa di una microdose è di 46 litri.

Biotrasformazione

Il metabolismo di dabrafenib è principalmente mediato da CYP2C8 e CYP3A4 per formare idrossi-dabrafenib, che è ulteriormente ossidato via CYP3A4 per formare carbossi- dabrafenib.

Carbossi-dabrafenib può essere decarbossilato attraverso un processo non-enzimatico per formare desmetil-dabrafenib. Carbossi- dabrafenib è escreto nella bile e nelle urine. Desmetil- dabrafenib si può anche formare nell’intestino ed essere riassorbito. Desmetil-dabrafenib è metabolizzato dal CYP3A4 a metaboliti ossidativi. L’emivita terminale dell’idrossi-dabrafenib è analoga a quella del composto originario con un’emivita di 10 ore, mentre i metaboliti carbossi- e desmetil presentavano emivite più lunghe (21-22 ore). I rapporti medi di AUC metaboliti verso composto originario a seguito di somministrazione di dosi ripetute, sono stati 0,9, 11 e 0,7 per idrossi-, carbossi-, e desmetil- dabrafenib, rispettivamente. Sulla base dell’esposizione, della potenza relativa, e delle proprietà farmacocinetiche, sia idrossi- che desmetil-dabrafenib contribuiscono probabilmente all’attività clinica di dabrafenib mentre l’attività di carbossi- dabrafenib non è probabilmente significativa.

Valutazione in vitro del potenziale di interazione farmaco-farmaco

Dabrafenib è un substrato della P- glicoproteina umana (Pgp) e BCRP in vitro. Tuttavia questi trasportatori hanno un impatto minimo sulla biodisponibilità orale e sulla eliminazione di dabrafenib e il rischio di interazioni farmaco-farmaco clinicamente rilevanti con inibitori di Pgp o BCRP è basso. Né dabrafenib né i suoi 3 principali metaboliti hanno dimostrato di essere inibitori di Pgp in vitro.

Sebbene dabrafenib ed i suoi metaboliti, idrossi-dabrafenib, carbossi-dabrafenib e desmetil-dabrafenib, siano in vitro inibitori del trasportatore dell’anione organico umano (OAT) 1 e OAT3 e dabrafenib e il suo metabolita desmetil siano inibitori del trasportatore 2 (OCT2) catione organico in vitro, sulla base dell’esposizione clinica di dabrafenib e i suoi metaboliti il rischio di un’interazione farmaco-farmaco con questi trasportatori è minimo.

Eliminazione

L’emivita terminale di dabrafenib dopo una singola microdose per via endovenosa è di 2,6 ore. L’emivita terminale di dabrafenib dopo una singola dose orale è di 8 ore a causa dell’eliminazione limitata dall’assorbimento dopo somministrazione orale (farmacocinetica flip–flop). La clearance plasmatica e.v. è di 12 l/ora.

Dopo una dose orale, la via principale di eliminazione di dabrafenib è il metabolismo, mediato da CYP3A4 e CYP2C8. Le sostanze correlate a dabrafenib sono escrete principalmente nelle feci, con il 71 % di una dose orale ritrovata nelle feci; il 23 % della dose è stata recuperata nell’urina solo sotto forma di metaboliti.

Popolazioni speciali di pazienti

Compromissione epatica

Un’analisi farmacocinetica di popolazione indica che livelli moderatamente elevati di bilirubina e /o AST (basati sulla classificazione del National Cancer Institute [NCI]) non influenzano in maniera significativa la clearance orale di dabrafenib. Inoltre, una compromissione epatica lieve come definita dalla bilirubina e AST non ha avuto un effetto significativo sulle concentrazioni plasmatiche del metabolita dabrafenib. Non sono disponibili dati nei pazienti con compromissione epatica da moderata a severa. Dal momento che il metabolismo epatico e la secrezione biliare sono le principali vie di eliminazione di dabrafenib e dei suoi metaboliti, la somministrazione di dabrafenib deve essere effettuata con cautela nei pazienti con compromissione epatica da moderata a severa (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale

Un’analisi farmacocinetica di popolazione suggerisce che una compromissione renale lieve non ha effetto sulla clearance orale di dabrafenib. Sebbene i dati nella compromissione renale moderata siano limitati, tali dati possono indicare l’assenza di effetti clinicamente rilevanti. Non è disponibile alcun dato nei soggetti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 4.2).

Anziani

Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, l’età non ha alcun effetto significativo sulla farmacocinetica di dabrafenib. L’età superiore ai 75 anni è stata un fattore predittivo significativo delle concentrazioni plasmatiche di carbossi- e desmetil- dabrafenib con un 40% di esposizione maggiore nei soggetti di età ≥ 75 anni rispetto ai soggetti di età < 75 anni.

Peso corporeo e genere

Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione è emerso che il genere ed il peso influenzano la clearance orale di dabrafenib, il peso ha anche influenzato il volume di distribuzione dopo somministrazione orale e la clearance distributiva. Queste differenze farmacocinetiche non sono state considerate clinicamente rilevanti.

Razza

L’analisi farmacocinetica di popolazione non ha mostrato differenze significative nella farmacocinetica di dabrafenib tra i pazienti asiatici e caucasici. Vi sono dati insufficienti per valutare il potenziale effetto di altre razze sulla farmacocinetica di dabrafenib.

Popolazione pediatrica

Non è stato condotto alcuno studio per analizzare la farmacocinetica di dabrafenib nei pazienti pediatrici.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Non sono stati condotti studi di cancerogenesi con dabrafenib. Dabrafenib non è risultato mutageno o clastogeno mediante l’uso di test in vitro sui batteri e nelle colture cellulari di mammifero e nel test del micronucleo in vivo nei roditori.

Negli studi combinati di fertilità femminile sullo sviluppo embrionale precoce ed embriofetale nei ratti, il numero dei corpi lutei ovarici era ridotto nelle femmine gravide con 300 mg/kg/die (circa 3 volte l’esposizione clinica nell’uomo sulla base della AUC), ma non vi sono stati effetti sul ciclo dell’estro, sull’accoppiamento o sugli indici di fertilità. Tossicità dello sviluppo, inclusa embrio-letalità e difetti del setto ventricolare e variazione della forma del timo sono stati osservati con 300 mg/kg/die, e sviluppo scheletrico ritardato e peso corporeo fetale ridotto a ≥ 20 mg/kg/die (≥ 0,5 volte l’esposizione clinica nell’uomo sulla base dell’AUC).

Non sono stati condotti studi di fertilità maschile con dabrafenib. Tuttavia, in studi a dose ripetuta, sono state osservate nei ratti e nei cani degenerazione/deplezione testicolare (≥ 0,2 volte l’esposizione clinica nell’uomo sulla base dell’AUC). Modifiche testicolari nel ratto e nel cane erano ancora presenti dopo un periodo di recupero di 4 settimane (vedere paragrafo 4.6).

Effetti cardiovascolari inclusi degenerazione/necrosi delle arterie coronarie e/o emorragia, ipertrofia/emorragia della valvola cardiaca atrioventricolare e proliferazione fibrovascolare atriale sono stati osservati nei cani (≥ 2 volte l’esposizione clinica sulla base dell’AUC). Nei topi è stata osservata infiammazione focale a livello arterioso/perivascolare in vari tessuti mentre nei ratti si è osservato un aumento dell’incidenza della degenerazione dell’arteria epatica e della degenerazione spontanea cardiomiocitica con infiammazione (cardiomiopatia spontanea) (≥ 0,5 e 0,6 volte l’esposizione clinica per i ratti e per i topi rispettivamente). Effetti epatici, inclusa infiammazione e necrosi epatocellulare, sono stati osservati nei topi (≥ 0,6 volte l’esposizione clinica).

Infiammazione broncoalveolare dei polmoni è stata osservata in molti cani a ≥ 20 mg/kg/die (≥ 9 volte l’esposizione clinica nell’uomo sulla base dell’AUC) ed è stata associata a respirazione superficiale e/o affannosa.

Effetti ematologici reversibili sono stati osservati nei cani e nei ratti trattati con dabrafenib. Negli studi fino a 13 settimane la riduzione della conta dei reticolociti e/o della massa delle cellule della serie rossa è stata osservata nei cani e nei ratti (≥ 10 e 1,4 volte l’esposizione clinica, rispettivamente).

Negli studi di tossicità nei ratti giovani sono stati osservati effetti sulla crescita (riduzione della lunghezza delle ossa lunghe), tossicità renale (depositi tubulari, aumento dell’incidenza di cisti corticali e basofilia tubulare ed aumenti reversibili delle concentrazioni dell’urea e/o della creatinina) e tossicità testicolare (degenerazione e dilatazione tubulare) (≥ 0.2 volte l’esposizione clinica dell’adulto umano sulla base dell’AUC).

Dabrafenib è risultato fototossico in un saggio in vitro 3T3 Neutral Red Uptake (NRU) su fibroblasti di topo ed in vivo a dosi ≥ 100 mg/kg (> 44 volte l’esposizione clinica sulla base della C_max) in studi di fototossicità orale in topi glabri.

Associazione con trametinib

In uno studio nei cani in cui trametinib e dabrafenib sono stati somministrati in associazione per 4 settimane, sono stati osservati segni di tossicità gastrointestinale e diminuzione della cellularità linfoide del timo a esposizioni inferiori rispetto a cani trattati con solo trametinib. Tossicità simili sono state osservate in analoghi studi in monoterapia.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Contenuto delle capsule Cellulosa microcristallina Magnesio stearato Biossido di silicone colloidale Rivestimento della capsule Ferro ossido rosso (E172) Titanio diossido (E171) Ipromellosa (E464) Inchiostro Ferro ossido nero (E172) Gomma lacca Glicole propilenico

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Flaconi opachi, di colore bianco, in polietilene ad alta densità (HDPE), con tappo a vite in polipropilene ed essiccante in gel di silice.

Ogni flacone contiene 28 o 120 capsule rigide.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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Tafinlar 50 mg capsule rigide EU/1/13/865/001 EU/1/13/865/002 Tafinlar 75 mg capsule rigide EU/1/13/865/003 EU/1/13/865/004

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 26 agosto 2013 Data del rinnovo più recente: 08 maggio 2018

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 19/09/2021

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