Acido Ibandronico Aurobindo
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Acido Ibandronico Aurobindo: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Acido ibandronico Aurobindo Pharma Italia 3 mg soluzione iniettabile
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Una siringa preriempita da 3 ml di soluzione iniettabile contiene 3 mg di acido ibandronico (in forma di 3,375 mg di acido ibandronico, sale monosodico, monoidrato).
La concentrazione di acido ibandronico nella soluzione iniettabile è 1 mg per ml.
Eccipienti con effetto noto: sodio (meno di 1 mmol per dose). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione iniettabile. Soluzione limpida e incolore.
Il pH della soluzione è 4,9 – 5,5.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento dell’osteoporosi in donne in post-menopausa ad elevato rischio di frattura (vedere paragrafo 5.1).
È stata dimostrata una riduzione del rischio di fratture vertebrali; non è stata stabilita l’efficacia sulle fratture del collo del femore.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Alle pazienti trattate con iniezioni di acido ibadronico deve essere fornito il foglio illustrativo e la carta di promemoria per il paziente.
Posologia:
La dose raccomandata di acido ibandronico è di 3 mg, somministrata per iniezione endovenosa nell’arco di 15 – 30 secondi, ogni 3 mesi.
Le pazienti devono ricevere degli integratori di calcio e vitamina D (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
In caso di dimenticanza di una somministrazione, effettuare l’iniezione appena possibile. Successivamente, programmare le iniezioni ad intervalli di 3 mesi dalla data dell’ultima iniezione.
Non è stata stabilita la durata ottimale del trattamento con bifosfonati per l’osteoporosi. La necessità di un trattamento continuativo deve essere rivalutata in ogni singolo paziente periodicamente in funzione dei benefici e dei rischi potenziali dell’acido ibandronico, in particolare dopo 5 o più anni d’uso.
Popolazioni di pazienti speciali Pazienti con danno renale
L’iniezione di acido ibandronico non è raccomandata nelle pazienti con creatininemia superiore a 200 μmol/l (2,3 mg/dl) o con clearance della creatinina (misurata o stimata) inferiore a 30 ml/min, perché i dati clinici disponibili dagli studi che hanno incluso questo tipo di pazienti sono limitati (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Nelle pazienti con danno renale da lieve a moderato con creatininemia uguale o inferiore a 200 μmol/l (2,3 mg/dl) o con clearance della creatinina (misurata o stimata) pari o superiore a 30 ml/min non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Pazienti con compromissione epatica
Non sono richieste correzioni della dose (vedere paragrafo 5.2).
Anziani (> 65 anni)
Non sono richieste correzioni della dose (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
Non ci sono usi pertinenti dell’acido ibandronico nei bambini sotto i 18 anni e l’acido ibandronico non è stato studiato in questa popolazione (vedere paragrafi 5.1 e 5.2)
Modo di somministrazione
Per uso endovenoso per 15-30 secondi, ogni tre mesi.
È necessario il rigoroso rispetto della via di somministrazione endovenosa (vedere paragrafo 4.4).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità all’acido ibandronico o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1).
Ipocalcemia
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Errori di somministrazione
Fare attenzione a non somministrare acido ibandronico per iniezione intra-arteriosa o paravenosa, perché ciò potrebbe provocare danni ai tessuti.
Ipocalcemia
L’acido ibandronico, come altri bifosfonati somministrati per via endovenosa, può provocare una riduzione transitoria dei valori del calcio sierico.
Un’ipocalcemia esistente deve essere corretta prima di iniziare la terapia con acido ibandronico iniettabile. Anche altri disturbi del metabolismo osseo e minerale devono essere trattati efficacemente prima di iniziare la terapia con acido ibandronico per iniezione.
Tutte le pazienti devono assumere un’adeguata integrazione di calcio e vitamina D. Reazione anafilattica/shock
Casi di reazione anafilattica/shock, inclusi eventi fatali, si sono manifestati in pazienti trattati con acido ibandronico
per via endovenosa.
Un adeguato supporto medico e misure di controllo devono essere prontamente disponibili quando
l’iniezione di Acido ibandronico viene effettuata per via endovenosa. Nel caso si verificassero reazioni anafilattiche o altre gravi reazioni di ipersensibilità/allergiche, interrompere immediatamente l’iniezione e avviare un trattamento appropriato.
Osteonecrosi della mandibola/mascella
L’osteonecrosi della mandibola/ mascella (ONJ) è stata riportata molto raramente nel periodo post-marketing in pazienti in trattamento con acido ibandronico per l’osteoporosi (vedere paragrafo 4.8).
L’inizio del trattamento o di un nuovo ciclo di trattamento deve essere rimandato in pazienti con lesioni aperte non rimarginate dei tessuti molli del cavo orale.
Prima di iniziare il trattamento con acido ibandronico in pazienti con fattori di rischio concomitanti, si raccomanda un esame odontoiatrico con le appropriate procedure odontoiatriche preventive ed una valutazione del beneficio-rischio individuale.
Durante la valutazione del rischio individuale di sviluppare osteonecrosi della mandibola/mascella devono essere considerati i seguenti fattori di rischio:
potenza del medicinale che inibisce il riassorbimento osseo (il rischio più alto per prodotti con maggiore
potenza), via di somministrazione (rischio più alto per somministrazioni parenterali) e dose cumulativa della terapia.
cancro, condizioni di co-morbidità (es.: anemia, coaugulopatie, infezione), fumo.
terapie concomitanti: corticosteroidi, chemioterapia, inibitori dell’angiogenesi, radioterapia al collo e alla testa.
scarsa igiene orale, malattia parodontale, protesi con scarsa aderenza, anamnesi di patologie dentali, procedure dentistiche invasive ad. es. estrazioni dentali
Tutti le pazienti devono essere incoraggiate a mantenere una buona igiene orale, a sottoporsi a controlli dentari di routine e a segnalare immediatamente qualsiasi sintomo orale come mobilità dentale, dolore, gonfiore o mancata rimarginazione di piaghe, oppure secrezione durante il trattamento con acido ibandronico. Durante il trattamento, procedure dentistiche invasive devono essere eseguite con cautela ed evitate in prossimità del trattamento con acido zoledronico.
Il programma di gestione delle pazienti che sviluppano osteonecrosi della mandibola/mascella deve essere stabilito in stretta collaborazione tra il medico curante e un dentista o un chirurgo del cavo orale competente in osteonecrosi della mandibola/mascella. Si deve prendere in considerazione l’interruzione temporanea del trattamento con acido ibandronico fino a quando la condizione si risolve e i fattori di rischio concomitanti sono mitigati ove possibile.
Osteonecrosi del canale uditivo esterno
È stata riferita osteonecrosi del canale uditivo esterno in concomitanza con l’uso di bisfosfonati, prevalentemente in associazione a terapie di lungo termine. Tra i possibili fattori di rischio dell’osteonecrosi del canale uditivo esterno sono inclusi l’uso di steroidi e la chemioterapia e/o fattori di rischio locali quali infezione o trauma. L’eventualità di osteonecrosi del canale uditivo esterno deve essere valutata in pazienti trattati con bisfosfonati che presentano sintomi a carico dell’orecchio, tra cui infezioni croniche dell’orecchio.
Fratture atipiche del femore
Sono state segnalate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bifosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano in assenza di trauma o con trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato a evidenze di diagnostica per immagini di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bifosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. È stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica del femore si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bifosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto rischio/beneficio individuale.
Durante il trattamento con bifosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un’incompleta frattura del femore.
Danno renale
Le pazienti con malattie concomitanti o che usano medicinali che possono provocare effetti indesiderati a livello renale, devono essere controllate periodicamente durante il trattamento, secondo la buona pratica clinica.
A causa della limitata esperienza clinica, l’acido ibandronico iniettabile non è raccomandato nelle pazienti con creatininemia superiore a 200 μmol/l (2,3 mg/dl) o con una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Pazienti con compromissione cardiaca
L’iperidratazione deve esseere evitata nei pazienti a rischio di insufficienza cardiaca.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Le interazioni metaboliche non sono considerate probabili in quanto l’acido ibandronico non inibisce i principali isoenzimi P450 epatici umani ed è stato dimostrato che non induce il sistema epatico del citocromo P450 nel ratto (vedere paragrafo 5.2). L’acido ibandronico è eliminato solamente per escrezione renale e non soggiace ad alcuna biotrasformazione.
04.6 Gravidanza e allattamento
L’acido ibandronico è destinato a uso esclusivo delle donne in post-menopausa e non deve essere somministrato a donne in età fertile.
Non vi sono dati sufficienti sull’uso dell’acido ibandronico in donne in gravidanza. Studi condotti sui ratti hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo è sconosciuto.
L’acido ibandronico non deve essere somministrato durante la gravidanza.
Allattamento al seno
Non è noto se l’acido ibandronico venga escreto nel latte materno. Studi condotti nei ratti in allattamento hanno dimostrato la presenza di bassi livelli di acido ibandronico nel latte dopo somministrazione endovenosa.
L’acido ibandronico non deve essere usato durante l’allattamento al seno.
Fertilità
Non vi sono dati sugli effetti dell’acido ibandronico nell’uomo. Negli studi di riproduzione condotti nei ratti utilizzando la somministrazione orale, l’acido ibandronico ha ridotto la fertilità. Negli studi condotti nei ratti utilizzando la somministrazione endovenosa, l’acido ibandronico ha ridotto la fertilità a dosi giornaliere alte (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Sulla base del profilo farmacodinamico e farmacocinetico e delle segnalazioni di reazioni avverse, si può prevedere che l’acido ibandronico non abbia nessuna o abbia un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e azionare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più gravi che sono state riportate sono reazione anafilattica/shock, fratture atipiche del femore, osteonecrosi della mandibola/mascella e infiammazione oculare (vedere paragrafo “Descrizione di alcune reazioni avverse” e paragrafo 4.4).
Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono artralgia e sintomi simil-influenzali. Questi sintomi, in genere di breve durata, di intensità lieve o moderata, sono tipicamente associati alla prima dose e di solito si risolvono nel corso di un trattamento continuativo senza bisogno di interventi correttivi (vedere paragrafo “Malattia simil- influenzale”).
Tabella delle reazioni avverse
Nella tabella 1 è presentato un elenco completo delle reazioni avverse note.
La sicurezza di 2,5 mg al giorno di acido ibandronico somministrato per via orale è stata valutata nel corso di 4 studi clinici controllati con placebo su 1251 pazienti trattate, la maggior parte proveniente dallo studio principale sulle fratture della durata di tre anni (MF 4411).
Nello studio principale della durata di due anni su donne in post-menopausa affette da osteoporosi (BM16550), la sicurezza complessiva dell’iniezione endovenosa di 3 mg di acido ibandronico ogni 3 mesi è risultata simile a quella di 2,5 mg di acido ibandronico orale al giorno. La percentuale complessiva delle pazienti che hanno manifestato una reazione avversa è stata del 26,0% e del 28,6% con l’iniezione di 3 mg di acido ibandronico ogni 3 mesi, rispettivamente dopo uno e due anni. La maggior parte delle reazioni avverse non hanno portato all’interruzione del trattamento.
Le reazioni avverse sono elencate in accordo alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite usando le seguenti convenzioni: molto comune (>1/10), comune (≥1/100 a <1/10), non comune (≥ 1/1.000 a <1/100), raro (≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1: Reazioni avverse al farmaco verificatesi in donne in post-menopausa in trattamento con acido ibandronico 3 mg iniettabile ogni 3 mesi o con acido ibandronico 2,5 mg al giorno negli studi di fase III BM16550 e MF4411, e nell’esperienza successiva alla commercializzazione.
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Classificazione per sistemi e organi |
Comune | Non comune | Raro | Molto raro |
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Disturbi del sistema immunitario |
Esacerbazione dell’asma |
Reazione di ipersensibilità |
Reazione anafilattica/shock*† |
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Patologie del sistema nervoso |
Cefalea | |||
| Patologie dell’occhio |
Infiammazione oculare*† |
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| Patologie vascolari |
Flebite/ tromboflebite |
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| Patologie gastrointestinali |
Gastrite, dispepsia, diarrea, dolore addominale, nausea, stipsi |
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| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione | Angioedema, gonfiore/edema del volto, orticaria |
sindrome di Stevens- Johnson†, necrolisi epidermica tossica†, eritema multiforme†, dermatite bollosa† |
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| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Artralgia, mialgia, dolore muscoloscheletrico, lombalgia | dolore osseo | Fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore† |
Osteonecrosi della mandibola/mascella*† Osteonecrosi del canale uditivo esterno (reazione avversa per la classe dei bisfosfonati) † |
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Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Sindrome simil- influenzale*, affaticamento |
Reazioni nella sede di iniezione, astenia |
Vedere le ulteriori informazioni sotto riportate.
† Identificato nell’esperienza successiva alla commercializzazione.
Descrizione di alcune reazioni avverse
Sindrome simil-influenzale
La sindrome simil-influenzale include eventi riferiti come reazioni o sintomi di fase acuta, tra i quali mialgia, artralgia, febbre, brividi, affaticamento, nausea, perdita dell’appetito e dolore osseo.
Osteonecrosi della mandibola/mascella
Sono stati riportati casi di osteonecrosi della mandibola/mascella, principalmente in pazienti con cancro trattati con medicinali che inibiscono il riassorbimento osseo, come acido ibandronico (vedere paragrafo 4.4). Casi di osteonecrosi della mandibola/mascella sono stati segnalati nell’esperienza post-marketing con acido ibandronico
Infiammazione oculare
Con l’utilizzo dell’acido ibandronico sono stati riportati eventi infiammatori oculari come uveite, episclerite e sclerite. In alcuni casi, questi eventi non si sono risolti fino alla sospensione della terapia con acido ibandronico.
Reazione anafilattica/shock
Casi di reazione anafilattica/shock, inclusi eventi fatali, si sono manifestati in pazienti trattati con acido ibandronico ad uso endovenoso.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Sovradosaggio
Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con acido ibandronico.
Sulla base della conoscenza di questa classe di farmaci, il sovradosaggio per via endovenosa può comportare ipocalcemia, ipofosfatemia e ipomagnesiemia. Le riduzioni clinicamente rilevanti dei livelli sierici di calcio, fosforo e magnesio devono essere corrette con la somministrazione endovenosa rispettivamente di calcio gluconato, potassio o sodio fosfato e magnesio solfato, rispettivamente.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per il trattamento delle patologie ossee, bifosfonati, codice ATC: M05BA06.
Meccanismo di azione
Acido ibandronico è un bifosfonato estremamente potente appartenente al gruppo dei bifosfonati contenenti azoto, che agisce selettivamente sul tessuto osseo e inibisce specificamente l’attività osteoclastica senza influenzare direttamente la formazione dell’osso. Non interferisce con il reclutamento degli osteoclasti. L’acido ibandronico induce progressivi incrementi netti della massa ossea e una diminuzione dell’incidenza delle fratture attraverso la riduzione ai valori pre- menopausali dell’elevato turnover osseo delle donne in post-menopausa.
Effetti farmacodinamici
L’azione farmacodinamica dell’acido ibandronico è l’inibizione del riassorbimento osseo. In vivo, l’acido ibandronico previene la distruzione ossea indotta sperimentalmente dalla cessazione dell’attività gonadica, da retinoidi, da tumori o da estratti tumorali. Nei ratti giovani (in rapida crescita), è inibito anche il riassorbimento osseo endogeno, il che comporta un aumento della massa ossea normale rispetto agli animali non trattati.
Modelli animali hanno confermato che l’acido ibandronico è un inibitore molto potente dell’attività osteoclastica. Nei ratti in crescita, non vi sono evidenze di un difetto di mineralizzazione anche con dosi 5000 volte superiori a quella richiesta per il trattamento dell’osteoporosi.
La somministrazione a lungo termine sia giornaliera sia intermittente (con intervalli prolungati liberi dal trattamento) nei ratti, nei cani e nelle scimmie è stata associata con la formazione di osso nuovo di qualità normale e di resistenza meccanica conservata o aumentata, anche con dosi nell’intervallo di tossicità. Nell’uomo l’efficacia della somministrazione giornaliera e di quella intermittente di acido ibandronico con un intervallo libero dal trattamento di 9-10 settimane è stata confermata in uno studio clinico (MF4411), nel quale l’acido ibandronico ha dimostrato la sua efficacia contro le fratture.
In modelli animali, l’acido ibandronico determina modificazioni biochimiche indicative di una inibizione dose- dipendente del riassorbimento osseo, tra cui la soppressione dei marcatori biochimici urinari della degradazione del collagene osseo (quali la desossipiridinolina e gli N-telopeptidi a catena crociata del collagene di tipo I (NTX)).
Nelle donne in post-menopausa, sia la somministrazione orale giornaliera intermittente (con un intervallo libero dal trattamento di 9-10 settimane a trimestre) sia quella endovenosa di acido ibandronico hanno determinato modificazioni biochimiche indicative di un’inibizione dose-dipendente del riassorbimento osseo.
L’iniezione endovenosa di acido ibandronico ha ridotto i livelli sierici del C-telopeptide della catena alfa del collagene di tipo I (CTX) entro 3-7 giorni dall’inizio del trattamento e quelli dell’osteocalcina entro3 mesi.
Alla sospensione della terapia si assiste a un ritorno ai livelli patologici pre-trattamento di elevato riassorbimento osseo, che si associano all’osteoporosi post-menopausale.
L’analisi istologica delle biopsie ossee dopo due e tre anni di trattamento con acido ibandronico in donne in post- menopausa, alle dosi di 2,5 mg orali al giorno e fino a 1 mg ogni 3 mesi per via endovenosa intermittente, ha evidenziato un tessuto osseo di qualità normale e l’assenza di difetti della mineralizzazione. Una prevista riduzione del turnover dell’osso, una qualità normale dell’osso e un’assenza di difetti della mineralizzazione sono state osservate anche dopo due anni di trattamento con 3 mg di acido ibandronico iniettabile.
Efficacia clinica
I fattori di rischio indipendenti come, ad esempio, una bassa densità minerale ossea (BMD), l’età, la presenza di fratture pregresse, la familiarità per fratture, un elevato turnover osseo e un basso indice di massa corporea, devono essere presi in considerazione al fine di identificare le donne ad elevato rischio di fratture osteoporotiche.
Acido ibandronico iniettabile 3 mg ogni 3 mesi
Densità minerale ossea (BMD, Bone Mineral Density)
L’iniezione endovenosa da 3 mg di acido ibandronico, somministrato ogni 3 mesi, ha dimostrato di essere efficace almeno quanto 2,5 mg di acido ibandronico orale al giorno in uno studio di non inferiorità (BM16550) della durata di 2 anni, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, condotto su donne in post-menopausa (1386 donne di età compresa tra 55 e 80 anni) con osteoporosi (T-score della BMD della colonna vertebrale lombare inferiore a -2,5 DS al basale). Ciò è stato dimostrato sia dall’analisi primaria a un anno che dall’analisi di conferma a due anni (tabella 2).
L’analisi primaria dei dati dello studio BM16550 a un anno e l’analisi di conferma a 2 anni hanno dimostrato la non inferiorità del regime posologico da 3 mg somministrato tramite iniezione ogni 3 mesi rispetto a quello da 2,5 mg orali al giorno, in termini di incrementi medi della BMD a livello della colonna vertebrale lombare, dell’anca in toto, del collo del femore e del trocantere (tabella 2).
Tabella 2: Variazioni medie relative rispetto al basale della BMD della colonna vertebrale lombare, dell’anca in toto, del collo del femore e del trocantere dopo un anno (analisi primaria) e due anni di trattamento (popolazione per protocollo) nello studio BM16550.
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Dati a un anno nello studio BM16550 |
Dati a due anni nello studio BM16550 |
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|---|---|---|---|---|
| Variazioni medie relative rispetto al basale% [IC al 95%] | Acido ibandronico 2,5 mg al giorno (N=377) |
Acido ibandronico iniettabile 3 mg ogni 3 mesi (N=365) |
Acido ibandronico 2,5 mg al giorno (N=334) |
Acido ibandronico iniettabile 3 mg ogni 3 mesi (N=334) |
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BMD della colonna vertebrale lombare L2– L4 |
3,8 [3,4 – 4,2] | 4,8 [4,5 – 5,2] | 4,8 [4,3 – 5,4] | 6,3 [5,7 – 6,8] |
| BMD dell’anca in toto | 1,8 [1,5 – 2,1] | 2,4 [2,0 – 2,7] | 2,2 [1,8 – 2,6] | 3,1 [2,6 – 3,6] |
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BMD del collo del femore |
1,6 [1,2 – 2,0] | 2,3 [1,9 – 2,7] | 2,2 [1,8 – 2,7] | 2,8 [2,3 – 3,3] |
| BMD del trocantere | 3,0 [2,6 – 3,4] | 3,8 [3,2 – 4,4] | 3,5 [3,0 – 4,0] | 4,9 [4,1 – 5,7] |
Inoltre, l’iniezione di 3 mg di acido ibandronico ogni 3 mesi ha dimostrato di essere superiore ai 2,5 mg al giorno di acido ibandronico orale relativamente all’aumento della BMD della colonna vertebrale lombare in un’analisi pianificata in modo prospettico a un anno, p<0,001, e a due anni, p<0,001.
Per quanto riguarda la BMD della colonna vertebrale lombare, il 92,1% delle pazienti trattate con l’iniezione di 3 mg ogni 3 mesi ha incrementato o mantenuto la propria BMD dopo 1 anno di trattamento (responder al trattamento) rispetto all’84,9% delle pazienti trattate con 2,5 mg orali al giorno (p=0,002). Dopo 2 anni di trattamento, il 92,8% delle pazienti trattate con le iniezioni di 3 mg e l’84,7% delle pazienti trattate con la terapia orale da 2,5 mg ha incrementato o mantenuto la BMD della colonna vertebrale lombare (p=0,001).
Per quanto riguarda la BMD dell’anca in toto, a un anno ha risposto l’82,3% delle pazienti trattate con iniezione da 3 mg ogni 3 mesi, rispetto al 75,1% delle pazienti trattate con 2,5 mg orali al giorno (p=0,02). Dopo 2 anni di trattamento, l’85,6% delle pazienti trattate con iniezioni da 3 mg e il 77,0% delle pazienti trattate con la terapia orale da 2,5 mg ha incrementato o mantenuto la BMD dell’anca in toto (p=0,004).
La percentuale di pazienti che ha incrementato o mantenuto la BMD a un anno, sia a livello della colonna vertebrale lombare che dell’anca in toto, è stata del 76,2% nel gruppo trattato con 3 mg somministrati tramite iniezione ogni 3 mesi e del 67,2% nel gruppo trattato con 2,5 mg orali al giorno (p=0,007). A due anni, ha soddisfatto questo criterio l’80,1% e il 68,8% delle pazienti rispettivamente nel gruppo trattato con l’iniezione di 3 mg ogni 3 mesi e nel gruppo trattato con 2,5 mg orali al giorno, rispettivamente (p=0,001).
Marcatori biochimici del turnover osseo
Riduzioni clinicamente rilevanti dei livelli sierici di CTX sono state osservate a tutti i tempi di rilevazione. A 12 mesi le variazioni mediane relative rispetto al basale sono state pari a -58,6% per il regime somministrato tramite iniezione endovenosa di 3 mg ogni 3 mesi e a -62,6% per il regime dei 2,5 mg orali al giorno. Inoltre, il 64,8% delle pazienti trattate con l’iniezione di 3 mg ogni 3 mesi è stato identificato come responder (definito come riduzione ≥50% rispetto al basale), rispetto al 64,9% delle pazienti trattate con 2,5 mg orali al giorno. La riduzione del CTX sierico si è mantenuta nei 2 anni, con oltre la metà delle pazienti identificate come responder in entrambi i gruppi di trattamento.
Sulla base dei risultati dello studio BM16550, si prevede che l’iniezione endovenosa di 3 mg di acido ibandronico ogni 3 mesi sia efficace almeno quanto il regime orale di 2,5 mg di acido ibandronico al giorno nella prevenzione delle fratture.
Acido ibandronico compresse 2,5 mg al giorno
Nello studio iniziale sulle fratture della durata di tre anni, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (MF4411), è stata dimostrata una riduzione statisticamente significativa e clinicamente rilevante dell’incidenza di nuove fratture vertebrali dal punto di vista radiologico, morfometrico e clinico (tabella 3). In questo studio, l’acido ibandronico è stato valutato alle dosi orali di 2,5 mg al giorno e 20 mg intermittenti come regime sperimentale.
L’acido ibandronico è stato assunto 60 minuti prima dell’assunzione di cibi e bevande del mattino (periodo di digiuno post-assunzione). Lo studio ha arruolato donne di età compresa tra 55 e 80 anni, in post-menopausa da almeno 5 anni, che hanno presentato una BMD a livello della colonna vertebrale lombare da -2 a -5 DS sotto il valore medio pre- menopausale (T-score) in almeno una vertebra (L1-L4) e che hanno presentato da una a quattro fratture vertebrali prevalenti. Tutte le pazienti hanno ricevuto 500 mg di calcio e 400 UI di vitamina D al giorno. L’efficacia è stata valutata in 2928 pazienti. L’acido ibandronico 2,5 mg somministrato una volta al giorno ha mostrato una riduzione statisticamente significativa e clinicamente rilevante nell’incidenza di nuove fratture vertebrali. Questo regime ha ridotto l’incidenza di nuove fratture vertebrali apprezzabili radiologicamente del 62% (p=0,0001) nei tre anni di durata dello studio. Dopo 2 anni è stata osservata una riduzione del rischio relativo del 61% (p=0,0006). Dopo 1 anno di trattamento non è stata raggiunta una differenza statisticamente significativa (p=0,056). L’effetto antifrattura è risultato costante per tutta la durata dello studio. Non sono emerse indicazioni di una riduzione dell’effetto nel tempo.
Anche l’incidenza di fratture vertebrali cliniche è stata ridotta significativamente del 49% dopo 3 anni (p=0,011). Il forte effetto sulle fratture vertebrali si è anche riflesso in una riduzione statisticamente significativa della perdita di statura rispetto al placebo (p<0,0001).
Tabella 3: Risultati dello studio sulle fratture della durata di 3 anni MF4411 (%, IC al 95%)
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Placebo (N=974) |
Acido ibandronico 2,5 mg al giorno (N=977) |
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Riduzione del rischio relativo Incidenza di nuove fratture vertebrali morfometriche |
62% (40,9-75,1) | |
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Incidenza di nuove fratture vertebrali morfometriche |
9,56% (7,5-11,7) | 4,68% (3,2-6,2) |
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Riduzione del rischio relativo di fratture vertebrali cliniche |
49% (14,03-69,49) | |
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Incidenza di nuove fratture vertebrali cliniche |
5,33% (3,73-6,92) | 2,75% (1,61-3,89) |
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BMD – modificazione media relativa a 3 anni rispetto al basale – colonna vertebrale lombare |
1,26% (0,8-1,7) | 6,54% (6,1-7,0) |
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BMD – modificazione media relativa a 3 anni rispetto al basale – anca in toto |
-0,69% (-1,0 – -0,4) |
3,36% (3,0-3,7) |
L’effetto del trattamento con acido ibandronico è stato ulteriormente valutato con un’analisi della sottopopolazione di pazienti che al basale hanno presentato un T-score della BMD della colonna vertebrale lombare inferiore a -2,5 (tabella 4). La riduzione del rischio di fratture vertebrali è risultata fortemente in accordo con quella osservata nella popolazione globale.
Tabella 4: Risultati dello studio sulle fratture della durata di 3 anni MF4411 (%, IC al 95%) nelle pazienti che al basale hanno presentato un T-score della BMD della colonna vertebrale lombare inferiore a -2,5
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Placebo (N=587) |
Acido ibandronico 2,5 mg al giorno (N=575) |
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|---|---|---|
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Riduzione del rischio relativo Incidenza di nuove fratture vertebrali morfometriche |
59% (34,5-74,3) | |
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Incidenza di nuove fratture vertebrali morfometriche |
12,54% (9,53-15,55) | 5,36% (3,31-7,41) |
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Riduzione del rischio relativo di fratture vertebrali cliniche |
50% (9,49-71,91) | |
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Incidenza di fratture vertebrali cliniche |
6,97% (4,67-9,27) | 3,57% (1,89-5,24) |
BMD – modificazione media 1,13% (0,6-1,7) 7,01% (6,5-7,6)
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relativa a 3 anni rispetto al basale – colonna vertebrale lombare |
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|---|---|---|
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BMD – modificazione media relativa a 3 anni rispetto al basale – anca in toto |
-0,70% (-1,1 – -0,2) | 3,59% (3,1-4,1) |
Nella popolazione globale dello studio MF4411 non è stata osservata una riduzione delle fratture non vertebrali; comunque l’acido ibandronico giornaliero si è dimostrato efficace in una sottopopolazione a rischio elevato (T-score della BMD del collo del femore < -3,0), nella quale è stata osservata una riduzione del rischio di fratture non- vertebrali del 69%.
Il trattamento orale giornaliero con 2,5 mg di acido ibandronico in compresse ha dato come risultato un progressivo aumento della BMD dello scheletro a livello vertebrale e non vertebrale.
A tre anni, l’aumento della BMD della colonna vertebrale lombare in confronto al placebo è risultato del 5,3% e del 6,5% rispetto al valore basale. Gli aumenti a livello dell’anca rispetto al basale sono stati 2,8% al collo femorale, 3,4% per l’anca in toto e 5,5% al trocantere.
I marcatori biochimici di turnover osseo (quali CTX urinario e osteocalcina sierica) hanno mostrato l’atteso quadro di soppressione ai livelli premenopausali e hanno raggiunto un massimo di soppressione in un periodo di 3-6 mesi dall’inizio dell’assunzione giornaliera di 2,5 mg di acido ibandronico.
È stata osservata una riduzione clinicamente significativa del 50% dei marcatori biochimici del riassorbimento osseo già a un mese dall’inizio del trattamento con 2,5 mg di acido ibandronico.
Popolazione pediatrica (vedere paragrafi 4.2 e 5.2)
L’acido ibandronico non è stato studiato nella popolazione pediatrica, quindi non sono disponibili dati di efficacia e sicurezza per questa popolazione di pazienti.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Gli effetti farmacologici principali di acido ibandronico sull’osso non sono direttamente legati alle effettive concentrazioni plasmatiche, come dimostrato da vari studi condotti sull’animale e sull’uomo. Dopo somministrazione endovenosa di dosi da 0,5 mg a 6 mg, le concentrazioni plasmatiche dell’acido ibandronico aumentano in modo proporzionale alla dose.
Assorbimento
Non applicabile.
Distribuzione
Dopo l’esposizione sistemica iniziale, l’acido ibandronico si lega rapidamente all’osso o è escreto nelle urine. Nell’uomo, il volume apparente terminale di distribuzione è di almeno 90 l e la percentuale della dose che raggiunge l’osso è stimata essere il 40-50% della dose circolante. Il legame proteico nel plasma umano è approssimativamente dell’85-87% (determinato in vitro a concentrazioni terapeutiche di acido ibandronico), e perciò vi è un basso potenziale per interazioni farmacologiche dovute a spiazzamento.
Biotrasformazione
Non vi sono evidenze che l’acido ibandronico venga metabolizzato, sia negli animali che nell’uomo.
Eliminazione
La frazione assorbita di acido ibandronico viene rimosso dalla circolazione attraverso l’assorbimento osseo (stimato essere del 40-50% nelle donne in post-menopausa), mentre il resto viene eliminato immodificato dal rene.
L’intervallo di emivite apparenti osservate è ampio, l’emivita terminale apparente è generalmente nell’ambito delle 10
72 ore. Dal momento che i valori calcolati dipendono in gran parte dalla durata dello studio, dalla dose impiegata e
dalla sensibilità del test, è probabile che l’emivita terminale reale sia notevolmente più lunga, come avviene per altri bifosfonati. I livelli plasmatici iniziali scendono rapidamente, raggiungendo il 10% del valore massimo entro 3 e 8 ore dalla somministrazione endovenosa o orale, rispettivamente.
La clearance totale dell’acido ibandronico è bassa, con valori medi nell’intervallo 84-160 ml/min. La clearance renale (circa 60 ml/min in donne sane in post-menopausa) costituisce il 50-60% della clearance totale ed è correlata alla clearance della creatinina. La differenza tra la clearance totale apparente e quella renale si pensa rifletta la captazione da parte dell’osso.
La via secretoria non sembra comprendere sistemi di trasporto noti di tipo acido o basico coinvolti nell’escrezione di altre sostanze attive (vedere paragrafo 4.5). Inoltre, l’acido ibandronico non inibisce i principali isoenzimi P450 epatici umani e non induce il sistema del citocromo P450 epatico nei ratti.
Farmacocinetica in speciali situazioni cliniche
Sesso
La farmacocinetica dell’acido ibandronico è simile negli uomini e nelle donne.
Non vi sono evidenze di differenze interetniche clinicamente rilevanti tra asiatici e caucasici nella disponibilità di acido ibandronico. Vi sono pochi dati disponibili su pazienti di origine africana.
Pazienti con insufficienza renale
La clearance renale dell’acido ibandronico nelle pazienti che presentano vari gradi di insufficienza renale è correlata linearmente alla clearance della creatinina (CLcr).
Non sono necessari aggiustamenti di dose per i pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (CLcr uguale o superiore a 30 ml/min).
I soggetti affetti da insufficienza renale grave (CLcr inferiore a 30 ml/min) che assumevano una dose giornaliera orale da 10 mg di acido ibandronico per 21 giorni, hanno presentato concentrazioni plasmatiche 2 – 3 volte superiori rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale, e la clearance totale dell’acido ibandronico è stata di 44 ml/min. Dopo somministrazione endovenosa di 0,5 mg di acido ibandronico, la clearance totale, e quelle renale e non renale sono diminuite del 67%, 77% e 50%, rispettivamente, in soggetti affetti da danno renale grave, ma non si è verificata una riduzione della tollerabilità associata con l’aumento dell’esposizione. Per la limitata esperienza clinica, l’uso di acido ibandronico non è raccomandato nelle pazienti con danno renale grave (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Nella nefropatia terminale, la farmacocinetica dell’acido ibandronico è stata valutata solo in un numero limitato di pazienti in emodialisi, per cui la farmacocinetica dell’acido ibandronico nei soggetti non sottoposti a emodialisi non è nota. A causa della limitatezza dei dati disponibili, l’acido ibandronico non deve essere utilizzato nelle pazienti con nefropatia terminale.
Pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2)
Non vi sono dati di farmacocinetica per l’acido ibandronico in pazienti affetti da insufficienza epatica. Il fegato non ha un ruolo rilevante nella clearance dell’acido ibandronico, dato che non è metabolizzato ma eliminato tramite escrezione renale e con la captazione da parte dell’osso. Non sono perciò necessari aggiustamenti di dose nei pazienti affetti da insufficienza epatica.
Anziani (vedere paragrafo 4.2)
In un’analisi multivariata, l’età non si è dimostrata un fattore indipendente per alcuno dei parametri farmacocinetici valutati. Dato che la funzionalità renale diminuisce con l’età, questo è l’unico fattore che deve essere considerato (vedere sezione sull’insufficienza renale).
Popolazione pediatrica (vedere paragrafi 4.2 e 5.1)
Non esistono dati sull’uso dell’acido ibandronico in questi gruppi di età.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Nel cane sono stati osservati effetti tossici, ad esempio segni di danno renale, soltanto ad esposizioni considerate significativamente superiori all’esposizione massima nell’uomo, il che depone per una scarsa rilevanza clinica di tale osservazione.
Mutagenicità/Cancerogenicità:
Non è stata osservata alcuna indicazione di potenziale cancerogeno. I test di genotossicità non hanno evidenziato effetti dell’acido ibandronico sull’attività genetica.
Tossicità riproduttiva:
Non sono stati eseguiti studi specifici per il regime di dose a 3 mesi. In studi con regimi di dose giornalieri per via endovenosa non sono state riscontrate evidenze di tossicità fetale diretta o effetti teratogeni per l’acido ibandronico in ratti e conigli. L’aumento di peso si è ridotto nella prole F1 dei ratti. Negli studi di riproduzione condotti nei ratti utilizzando la somministrazione orale, gli effetti sulla fertilità consistevano in una aumentata perdita di preimpianto alla dose di 1 mg/kg/die o superiore. Negli studi di riproduzione condotti nei ratti utilizzando la somministrazione endovenosa, l’acido ibandronico ha diminuito la conta degli spermatozoi alle dosi di 0,3 e 1 mg/kg/die e ha ridotto la fertilità nei maschi alla dose di 1 mg/kg/die e nelle femmine alla dose di 1,2 mg/kg/die. Le altre reazioni avverse dell’acido ibandronico negli studi di tossicità riproduttiva condotti sul ratto sono stati quelli osservati per la classe dei bifosfonati. Essi comprendono un ridotto numero di siti d’impianto, interferenza con il parto naturale (distocia) e un aumento delle modificazioni viscerali (sindrome nefro-pelvico-ureterale).
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Sodio cloruro
Sodio idrossido (E524) (per la correzione del pH) Acido acetico glaciale (E260)
Sodio acetato triidrato
Acqua per soluzioni iniettabili.
06.2 Incompatibilità
Questo prodotto medicinale non deve essere miscelato con soluzioni contenenti calcio o altri medicinali somministrati per via endovenosa.
06.3 Periodo di validità
3 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Siringhe preriempite (3 ml) in vetro di tipo I incolore, contenenti 3 ml di soluzione iniettabile.
Confezioni da 1 siringa preriempita e 1 ago per iniezione, 3 siringhe preriempite e 3 aghi per iniezione o 5 siringhe preriempite e 5 aghi per iniezione.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Qualora il prodotto venga somministrato in una cannula di infusione endovenosa pre-esistente, utilizzare solo soluzione fisiologica isotonica o soluzione di glucosio 50 mg/ml (5%). Questo vale anche per le soluzioni utilizzate per irrigare il butterfly o altri dispositivi.
La soluzione iniettabile, le siringhe e gli aghi per iniezione non utilizzati devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.
Il rilascio di medicinali nell’ambiente deve essere minimizzato.
I seguenti punti devono essere strettamente osservati al fine di utilizzare e smaltire le siringhe e altri oggetti affilati:
Aghi e siringhe non devono mai essere riutilizzati.
Mettere tutti gli aghi e le siringhe in un contenitore per oggetti affilati (contenitore di smaltimento a prova di puntura).
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Evitare di buttare il contenitore delle siringhe utilizzate nei rifiuti domestici.
Smaltire il contenitore pieno in accordo alle normative locali vigenti o secondo le istruzioni del medico.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Aurobindo Pharma (Italia) S.r.l., via San Giuseppe 102, 21047 Saronno (VA)
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
040554091 – "3 MG SOLUZIONE INIETTABILE" 1 SIRINGA PRERIEMPITA CON AGO PER INIEZIONE
040554103 – "3 MG SOLUZIONE INIETTABILE" 3 SIRINGHE PRERIEMPITE CON AGO PER INIEZIONE
040554115 – "3 MG SOLUZIONE INIETTABILE" 5 SIRINGHE PRERIEMPITE CON AGO PER INIEZIONE
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 09/11/2012 Data del rinnovo più recente:
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-