Avaglim
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Avaglim: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
AVAGLIM 8MG/4MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM.
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ciascuna compressa contiene rosiglitazone maleato equivalente a 8 mg di rosiglitazone e 4 mg di glimepiride.
Eccipienti
– contiene lattosio (circa 235 mg)
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film.
Compressa di color rosso, biconvesse, a forma di triangolo arrotondato con incisoGSK su un lato e 8/4 sull’altro lato.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
AVAGLIM è indicato nel trattamento del diabete mellito di tipo 2 in pazienti con insufficiente controllo glicemico con il dosaggio ottimale di sulfanilurea in monoterapia e per i quali la terapia con metformina sia inappropriata a causa di controindicazioni od intolleranza.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
La terapia con AVAGLIM deve essere adattata al singolo paziente. Prima di iniziare la terapia con AVAGLIM deve essere effettuata una valutazione clinica appropriata per stabilire il rischio da parte del paziente di sviluppare ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4).
AVAGLIM deve essere assunto una volta al giorno immediatamente prima o durante il pasto (di solito il primo pasto principale della giornata). Se si dimentica di assumere una dose, la dose successiva non deve essere aumentata.
Per pazienti non controllati in modo adeguato con glimepiride in monoterapia (tipicamente 4 mg). Si deve valutare la somministrazione concomitante prima di passare ad AVAGLIM. Se clinicamente appropriato, si deve valutare un cambio diretto dalla monoterapia con glimepiride ad AVAGLIM. La dose iniziale è 4 mg/die di rosiglitazone più 4 mg/die di glimepiride (somministrato come una compressa di AVAGLIM 4 mg/4 mg).
Pazienti incapaci di raggiungere un controllo glicemico con almeno metà della dose massima di altre sulfaniluree in monoterapia (eccetto cloropropamide, vedere paragrafo 4.4). Rosiglitazone 4 mg deve essere somministrato in concomitanza con la dose di sulfanilurea già assunta. Una volta che il controllo glicemico si sia stabilizzato con tali dosaggi, AVAGLIM può essere introdotto ad una dose iniziale di 4 mg di rosiglitazone/ 4 mg di glimepiride una volta al giorno.
AVAGLIM può essere impiegato per sostituire l’associazione di sulfanilurea e rosiglitazone nella terapia orale duplice stabilizzata a patto che il paziente abbia raggiunto almeno metà della dose massima di sulfanilurea.
La dose del componente rosiglitazone può essere aumentata, se necessario, dopo 8 settimane. La massima dose giornaliera raccomandata è 8 mg di rosiglitazone/4 mg di glimepiride (somministrata come una compressa di AVAGLIM 8 mg/4 mg, una volta al giorno). Un aumento del componente rosiglitazione a 8 mg/die deve essere intrapreso con cautela dopo un’analisi clinica appropriata per valutare il rischio del paziente di sviluppare reazioni avverse correlate alla ritenzione di liquidi (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Se insorgono sintomi di ipoglicemia, il paziente deve tornare alla terapia concomitante e modificare la dose di glimepiride come appropriato.
Anziani
A causa della potenzialità di ridotta funzionalità renale, l’inizio ed il mantenimento della terapia con AVAGLIM nei pazienti anziani devono essere effettuati sotto stretto controllo medico a causa di un’aumentata suscettibilità all’ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti con insufficienza renale
Insufficienza renale di grado lieve e moderato (clearance della creatinina da 30 ad 80 ml/min):
i pazienti che passano da terapie con sulfaniluree diverse dalla glimepiride ad AVAGLIM possono essere a rischio maggiore di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4). Si consiglia un appropriato monitoraggio.
AVAGLIM è controindicato in pazienti con grave insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min, vedere paragrafo 4.3)
Pazienti con insufficienza epatica
AVAGLIM è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3).
Bambini ed adolescenti
AVAGLIM non è raccomandato per l’impiego nei bambini/adolescenti al di sotto dei 18 anni a causa della mancanza di dati disponibili su sicurezza ed efficacia.
04.3 Controindicazioni
L’uso di AVAGLIM è controindicato in pazienti con:
ipersensibilità a rosiglitazone, glimepiride, altre sulfaniluree o sulfonamidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti
insufficienza cardiaca o precedenti episodi di insufficienza cardiaca (NYHA classe I-IV)
Sindrome Coronarica Acuta (angina instabile, NSTEMI e STEMI) (vedere paragrafo 4.4)
insufficienza epatica
grave insufficienza renale ad es. clearance della creatinina inferiore a 30ml/min (inclusa la dialisi renale)
diabete insulino dipendente
chetoacidosi diabetica o coma diabetico
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
AVAGLIM non è indicato per l’uso in combinazione con metformina e pertanto non deve essere usato in terapia orale tripla antidiabetica.
I seguenti paragrafi si riferiscono ad AVAGLIM o ai due principi attivi singoli (rosiglitazone e glimepiride).
Ipoglicemia
I pazienti trattati con AVAGLIM possono essere a rischio di ipoglicemia correlata alla dose (vedere paragrafo 4.8). E’ consigliabile che pazienti trattati con terapia concomitante di rosiglitazone e clorpropamide non passino ad AVAGLIM dal momento che la clorpropamide ha una lunga emivita che può aumentare il rischio di ipoglicemia. Se sono presenti fattori di rischio per l’ipoglicemia (inclusa insufficienza renale, basso peso corporeo, malnutrizione, co-somministrazione di alcuni altri farmaci (vedere paragrafo 4.5), o se cambia lo stile di vita del paziente) può essere necessario tornare alla terapia concomitante e ridurre gradualmente la dose della glimepiride. Un passaggio all’insulina deve essere preso in considerazione durante situazioni di stress (ad es. trauma, operazioni chirurgiche, infezioni).
Ritenzione di liquidi e insufficienza cardiaca
I tiazolidinedioni possono causare ritenzione di liquidi che può aggravare o scatenare la comparsa di segni o sintomi di scompenso cardiaco congestizio. Rosiglitazone può causare ritenzione di liquidi in modo dose-dipendente. Il possibile contributo dato dalla ritenzione di liquidi all’aumento di peso deve essere verificato caso per caso poiché, molto raramente, è stato segnalato un aumento di peso rapido ed eccessivo come segnale di ritenzione di liquidi. Tutti i pazienti, in particolare quelli trattati contemporaneamente con insulina, quelli a rischio di scompenso cardiaco e quelli con ridotta riserva cardiaca, devono essere monitorati per segni e sintomi di reazioni avverse correlate alla ritenzione di liquidi, inclusi l’aumento di peso e l’insufficienza cardiaca. Rosiglitazone deve essere interrotto qualora si manifesti un qualsiasi deterioramento della funzione cardiaca.
Insufficienza cardiaca è stata inoltre segnalata con maggior frequenza in pazienti con anamnesi di insufficienza cardiaca, edema ed insufficienza cardiaca sono stati inoltre riportati più frequentemente in pazienti anziani ed in pazienti con insufficienza renale di grado lieve o moderato. Particolare cautela si deve usare nei pazienti di età maggiore di 75 anni a causa della limitata esperienza in tale gruppo di pazienti. Poiché FANS e rosiglitazone sono associati a ritenzione di liquidi, la loro contemporanea somministrazione può aumentare il rischio di edema.
Associazione con insulina
Negli studi clinici nei quali rosiglitazone è stato utilizzato in associazione con insulina è stata osservata una maggiore incidenza di insufficienza cardiaca. Sia insulina che rosiglitazone sono entrambi associati a ritenzione di liquidi, e la loro somministrazione contemporanea può accrescere il rischio di edema e può incrementare il rischio di patologie cardiache ischemiche. L’insulina può essere somministrata in pazienti già in terapia con rosiglitazone solo in casi eccezionali e sotto stretta supervisione del medico.
Ischemia del Miocardio
Un’analisi retrospettiva su un pool di 42 studi clinici a breve termine indica che il trattamento con rosiglitazone può essere associato ad un incrementato rischio di eventi ischemici del miocardio.Comunque, complessivamente, i dati disponibili sul rischio di eventi ishemici sono inconcludenti (vedere paragrafo 4.8.). Ci sono limitati dati provenienti da studi clinici in pazienti con cardiopatia ischemica e/o arteriopatia periferica. Pertanto, a titolo di precauzione, non è raccomandato l’uso del rosiglitazone in questi pazienti, in particolare quelli con sintomi da ischemia miocardica.
Sindrome Coronarica Acuta (ACS)
I pazienti con ACS non sono stati valutati negli studi clinici controllati con rosiglitazone. Alla luce di un possibile sviluppo di insufficienza cardiaca in tali soggetti, la terapia con rosiglitazone non deve essere iniziata in pazienti con evento coronarico acuto e deve essere interrotta durante la fase acuta dell’evento stesso (vedere paragrafo 4.3).
Monitoraggio della funzionalità epatica
Durante l’esperienza post-marketing con rosiglitazone si sono registrate rare segnalazioni di disfunzione epatocellulare (vedere paragrafo 4.8). Esiste una esperienza limitata con rosiglitazone in pazienti con elevati valori degli enzimi epatici (ALT > 2,5 volte il limite normale superiore). Pertanto, gli enzimi epatici devono essere controllati prima dell’inizio della terapia con AVAGLIM in tutti i pazienti e controllati in seguito di volta in volta in base al giudizio clinico. Il trattamento con AVAGLIM non deve essere intrapreso in pazienti con un innalzamento basale dei livelli degli enzimi epatici (ALT > 2,5 volte il limite normale superiore) o con qualsiasi altra evidenza di malattia epatica. Se durante la terapia con rosiglitazone i livelli di ALT aumentano di oltre 3 volte il limite normale superiore, i livelli di tale enzima epatico devono essere rivalutati non appena possibile. Se i livelli di ALT rimangono oltre 3 volte il limite normale superiore, il trattamento deve essere interrotto. Gli enzimi epatici devono essere controllati nel caso in cui un paziente manifesti sintomi di disfunzione epatica, che possono includere nausea di natura non determinata, vomito, dolori addominali, affaticamento, anoressia e/o urine ipercromiche. La decisione di mantenere il paziente in terapia con AVAGLIM in attesa degli esami di laboratorio deve essere guidata dal giudizio clinico. Il trattamento con il farmaco deve essere interrotto in caso di ittero.
Disturbi oculari
Sono stati riportati con i tiazolidinedioni, incluso rosiglitazone, casi post-marketing di nuova insorgenza o peggioramento di edema maculare diabetico, con diminuzione della acuità visiva. Molti di questi pazienti hanno manifestato edema periferico concomitante. Non è chiaro se esista o meno un’associazione diretta tra rosiglitazone ed edema maculare, ma i medici devono fare attenzione alla possibilità di edema maculare se i pazienti riferiscono disturbi della acuità visiva; si deve considerare l’opportunità di una appropriata visita oftalmologica.
Pazienti con insufficienza renale
I pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina da 30 a 80 ml/min) possono avere un rischio maggiore di ipoglicemia (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4). Si consiglia un monitoraggio appropriato.
Donne in premenopausa anovulatoria
Durante gli studi clinici sono state trattate con rosiglitazone donne in premenopausa. Benché negli studi preclinici (vedere paragrafo 5.3) sia stato osservato uno squilibrio ormonale, non è stato rilevato nessun significativo effetto indesiderato associato a disturbi mestruali. In conseguenza di un miglioramento della sensibilità all’insulina, si può verificare una ripresa dell’ovulazione nelle pazienti anovulatorie a seguito della resistenza all’insulina. Le pazienti devono essere consapevoli del rischio di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
Aumento di peso
Negli studi clinici con rosiglitazone si è evidenziato aumento di peso corporeo correlato alla dose, che risultava essere maggiore in caso di combinazione con insulina. Pertanto il peso deve essere attentamente controllato, tenuto conto del fatto che esso può essere dovuto a ritenzione di liquidi che, a sua volta, può essere associata ad insufficienza cardiaca.
Monitoraggio ematologico
Il trattamento con rosiglitazone è associato a riduzione, correlata alla dose, dei livelli di emoglobina. In pazienti con bassi livelli di emoglobina prima dell’inizio della terapia, esiste un più elevato rischio di anemia durante il trattamento con AVAGLIM.
Durante il trattamento con AVAGLIM è richiesto un monitoraggio ematologico periodico (in particolare leucociti e piastrine).
Il trattamento con sulfaniluree di pazienti con carenza di G6PD può portare ad anemia emolitica. Dato che la glimepiride appartiene alla classe chimica delle sulfaniluree, deve essere usata con cautela nei pazienti con carenza di G6PD e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo non a base di sulfaniluree.
Patologie ossee
Studi a lungo termine dimostrano un aumento dell’incidenza delle fratture ossee nei pazienti, particolarmente nelle donne che assumono rosiglitazione (vedere paragrafo 4.8.). La maggior parte delle fratture interessa gli arti superiori e gli arti inferiori distali. Nelle donne l’aumento dell’incidenza è stato notato dopo il primo anno di trattamento e persiste nel trattamento a lungo termine. Il rischio di frattura va tenuto in considerazione nel trattamento dei pazienti, specialmente di sesso femminile, trattati con rosiglitazone.
Somministrazione con altri medicinali
Rosiglitazone deve essere usato con cautela durante la somministrazione concomitante di inibitori (ad es. gemfibrozil) o induttori (ad es. rifampicina) dell’isoenzima CYP2C8. Glimepiride deve essere usata con cautela durante la somministrazione concomitante di inibitori (ad es. fluconazolo) o induttori (vedi paragrafo 4.5) dell’isoenzima CYP2C9. Il controllo glicemico deve essere monitorato attentamente. Va preso in considerazione un aggiustamento della dose di AVAGLIM nell’ambito della posologia raccomandata o una modifica della terapia antidiabetica.
Intolleranza al lattosio
Le compresse di AVAGLIM contengono lattosio e quindi non devono essere somministrate a pazienti portatori di rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, insufficienza dell’enzima Lapp lattasi o il malassorbimento del glucosio-galattosio.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Per AVAGLIM non sono stati condotti studi formali di interazione. Tuttavia l’uso concomitante dei principi attivi in pazienti durante gli studi clinici e nell’uso clinico esteso non ha evidenziato nessuna interazione inattesa. Le seguenti argomentazioni riflettono l’informazione disponibile sui singoli principi attivi (rosiglitazone e glimepiride).
Rosiglitazone
Studi in vitro dimostrano che rosiglitazone viene prevalentemente metabolizzato dall’isoenzima CYP2C8, mentre l’isoenzima CYP2C9 rappresenta soltanto una via metabolica secondaria.
Non sono attese interazioni clinicamente significative con substrati o inibitori dell’isoenzima CYP2C9.
La co-somministrazione di rosiglitazone con gemfibrozil (un inibitore del CYP2C8) ha comportato un raddoppio delle concentrazioni plasmatiche di rosiglitazone. Poiché esiste una possibilità di aumentato rischio di reazioni avverse correlate alla dose, può rendersi necessaria una diminuzione della dose di rosiglitazone. Un attento controllo della glicemia deve essere preso in considerazione (vedere paragrafo 4.4).
La co-somministrazione di rosiglitazone con rifampicina (un induttore del CYP2C8) ha comportato una riduzione del 66% delle concentrazioni plasmatiche di rosiglitazone. Non si può escludere che altri induttori (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale, Hypericum Perforatum) possano anche influenzare l’esposizione al rosiglitazone. Può essere necessario incrementare la dose di rosiglitazone. Un attento controllo della glicemia deve essere preso in considerazione (vedere paragrafo 4.4).
La contemporanea somministrazione di rosiglitazone con farmaci antidiabetici orali quali metformina, glimepiride, glibenclamide e acarbosio non ha dato luogo ad alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante.
Non è stata osservata alcuna interazione clinicamente significativa con digossina, con warfarin (substrato dell’isoenzima CYP2C9) con nifedipina, etinilestradiolo o noretindrone (substrati dell’isoenzima CYP3A4), a seguito di somministrazione contemporanea di rosiglitazone.
Glimepiride
Se la glimepiride viene assunta in contemporanea con alcuni altri farmaci, si possono verificare aumenti e decrementi indesiderati nell’azione ipoglicemica della glimepiride. Pertanto, altri farmaci devono essere assunti solo se il medico ne è a conoscenza (o li ha prescritti).
La glimepiride è metabolizzata dal citocromo P450 2C9 (CYP2C9). Il suo metabolismo è influenzato dalla somministrazione concomitante di induttori del CYP2C9 (ad es. rifampicina) o inibitori (ad es. fluconazolo).
Risultati da uno studio di interazione in vivo riportati in letteratura mostrano che l’AUC della glimepiride aumenta di circa 2 volte con il fluconazolo, uno dei più potenti inibitori del CYP2C9.
Sulla base dell’esperienza con glimepiride ed altre sulfaniluree vanno ricordate le seguenti interazioni.
Ad esempio con l’assunzione di uno dei seguenti farmaci può verificarsi un potenziamento dell’effetto di riduzione dei livelli di glucosio nel sangue e pertanto, in alcuni casi, ipoglicemia:
fenilbutazone, azapropazone e ossifembutazone,
insulina ed antidiabetici orali,
metformina,
salicilati e acido p-aminosalicilico,
steroidi anabolizzanti ed ormoni sessuali maschili,
cloramfenicolo,
anticoagulanti cumarinici,
fenfluramina,
fibrati,
ACE inibitori,
allopurinolo,
simpaticolitici,
ciclo-, tro- e ifosfamidi,
sulfinpirazone,
alcune sulfonamidi a lunga durata d’azione,
tetracicline,
inibitori delle MAO,
antibiotici chinolonici,
probenecid,
miconazolo,
pentossifillina (alte dosi parenterali),
tritoqualina,
fluconazolo.
Ad esempio con l’assunzione di uno dei seguenti farmaci può verificarsi un’attenuazione dell’effetto di riduzione dei livelli di glucosio nel sangue e pertanto un incremento dei livelli di glucosio nel sangue:
estrogeni e progestinici,
saluretici, diuretici tiazidici,
agenti stimolanti della tiroide, glucocorticoidi,
derivati fenotiazinici, clorpromazina,
adrenalina e simpaticomimetici,
acido nicotinico (alti dosaggi) e derivati dell’acido nicotinico,
lassativi (uso a lungo termine),
fenitoina, diazossido,
glucagone, barbiturici e rifampicina,
acetazolamide.
H2 antagonisti, beta-bloccanti, clonidina e reserpina possono sia potenziare che attenuare l’effetto di riduzione del glucosio nel sangue.
I segni di controregolazione adrenergica fino all’ipoglicemia possono ridursi o scomparire sotto l’effetto di farmaci simpaticolitici quali beta-bloccanti, clonidina, guanetidina e reserpina.
L’assunzione di alcool può potenziare o attenuare l’azione ipoglicemica della glimepiride in modo imprevedibile.
La glimepiride può sia potenziare che attenuare l’effetto dei derivati cumarinici.
04.6 Gravidanza e allattamento
Per AVAGLIM non sono disponibili dati clinici o pre-clinici di esposizione in corso di gravidanza o allattamento al seno.
Si è riscontrato che il rosiglitazone attraversa la placenta umana ed è rintracciabile nei tessuti fetali. Non sono disponibili dati adeguati relativi all’uso di entrambi i principi attivi (rosiglitazone e glimepiride) in donne in gravidanza. Studi condotti su animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
Pertanto, AVAGLIM non deve essere usato in gravidanza e si raccomanda l’uso di insulina. Il trattamento con AVAGLIM deve essere interrotto se una paziente sta pianificando una gravidanza o si accorge di aver iniziato una gravidanza.
La presenza di rosiglitazone e glimepiride è stata rilevata nel latte degli animali da laboratorio. Non è noto se l’allattamento al seno comporti l’esposizione del bambino al farmaco. Pertanto AVAGLIM non deve essere somministrato durante l’allattamento al seno.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare o di usare macchinari. Tuttavia, la possibilità di ipoglicemia deve essere considerata quando si valutino le capacità del paziente ad effettuare azioni che richiedano valutazione, abilità motorie o cognitive (ad es. guidare).
04.8 Effetti indesiderati
Di seguito vengono riportate le reazioni avverse per ciascun componente di AVAGLIM. Una reazione avversa viene elencata per l’associazione a dose fissa solo se non è già stata riportata per uno dei due componenti di AVAGLIM o se si è verificata con frequenza più alta di quanto riportato per un singolo componente.
AVAGLIM
Dati ottenuti da studi in doppio cieco confermano che il profilo di sicurezza di rosiglitazone e glimepiride assunti contemporaneamente è simile al profilo combinato delle reazioni avverse dei due principi attivi. Dati limitati ottenuti con AVAGLIM sono coerenti con questo profilo di reazioni avverse combinate.
Rosiglitazone
Dati derivanti da studi clinici
Sono elencate di seguito, secondo la classificazione sistemica organica e la frequenza assoluta, le reazioni avverse per ogni regime di trattamento. Per le reazioni avverse correlate alla dose la categoria di frequenza si riferisce alla dose più alta di rosiglitazone. Le categorie di frequenza non tengono conto di altri fattori inclusa la durata variabile dello studio, le condizioni preesistenti e le condizioni di base del paziente. Le categorie di frequenza delle reazioni avverse assegnate sulla base dell’esperienza con gli studi clinici possono non rispecchiare la frequenza delle reazioni avverse che si verificano nella normale pratica clinica. Le frequenze sono definite come segue: molto comune ≥ 1/10; comune ≥ 1/100, < 1/10; e non comune ≥ 1/1.000, < 1/100.
La tabella 1 elenca le reazioni avverse identificate in una revisione di vari studi clinici che hanno coinvolto oltre 5000 pazienti trattati con rosiglitazone. Nella tabella all’interno di ciascuna classificazione sistemica organica, le reazioni avverse sono presentate per frequenza decrescente per il regime terapeutico con rosiglitazone in monoterapia. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1. Frequenza delle reazioni avverse identificate da dati provenienti da studi clinici con rosiglitazone.
| Reazioni avverse | Frequenza delle reazioni avverse in base al regime di trattamento | |
| Rosiglitazone in monoterapia | Rosiglitazone con sulfonilurea | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | ||
| anemia | Comune | Comune |
| leucopenia | Comune | |
| piastrinopenia | Comune | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | ||
| ipercolesterolemia¹ | Comune | Comune |
| ipertrigliceridemia | Comune | Comune |
| iperlipemia | Comune | Comune |
| aumento di peso | Comune | Comune |
| aumento dell’appetito | Comune | Non comune |
| ipoglicemia | Molto comune | |
| Patologie del sistema nervoso | ||
| capogiro* | Comune | |
| Patologie cardiache | ||
| insufficienza cardiaca² | Comune | |
| ischemia cardiaca³* | Comune | Comune |
| Patologie gastrointestinali | ||
| stipsi | Comune | Comune |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | ||
| fratture ossee4 | Comune | Comune |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | ||
| edema | Comune | Molto comune |
*La categoria di frequenza per l’incidenza naturale di questi eventi, ricavata dai dati degli studi clinici riferiti al gruppo trattato con placebo, è ‘comune’.
¹ E’ stata riportata ipercolesterolemia in una percentuale fino a 5,3% dei pazienti trattati con rosiglitazone (monoterapia, o terapia orale duplice). Gli elevati livelli di colesterolo totale erano associati ad un aumento sia delle LDLc che delle HDLc, ma il rapporto colesterolo totale:HDLc rimaneva immodificato o migliorava in studi di lunga durata. Complessivamente, questi aumenti erano generalmente da lievi a moderati e non richiedevano un’interruzione del trattamento.
² Un aumento dell’incidenza di scompenso cardiaco è stato osservato quando rosiglitazone veniva aggiunto a regimi di trattamento contenenti una sulfanilurea (sia in duplice che in triplice terapia) e risultava superiore con la dose giornaliera totale di 8 mg di rosiglitazone rispetto a quella di 4 mg. L’incidenza di scompenso cardiaco nell’associazione con insulina (rosiglitazone aggiunto alla terapia consolidata con insulina) è stata del 2,4% rispetto all’1,1% della terapia con sola insulina.
Inoltre, nei pazienti con scompenso cardiaco congestizio di classe I-II secondo la classificazione NYHA, uno studio controllato con placebo della durata di un anno ha dimostrato un peggioramento o un possibile peggioramento dello scompenso cardiaco nel 6,4% dei pazienti trattati con rosiglitazone, rispetto al 3,5% dei pazienti trattati con placebo.
³ In un’analisi retrospettiva dei dati ricavati da un gruppo di 42 studi clinici a breve termine, l’incidenza complessiva di eventi tipicamente associati a ischemia cardiaca è risultata più elevata per i regimi contenenti rosiglitazone, ovvero 2,00% verso 1,53% rispetto ai comparatori attivi combinati e a placebo [hazard ratio (HR) 1,30(intervallo di confidenza (CI) al 95%: 1,004 – 1,69)]. Tale rischio è risultato maggiore quando rosiglitazone veniva aggiunto a pazienti già in terapia con insulina e in pazienti che ricevevano nitrati per cardiopatia ischemica già nota. In un aggiornamento di questa analisi retrospettiva comprensivo di 10 ulteriori studi che hanno soddisfatto i criteri di inclusione, ma che non erano disponibili al tempo dell’analisi iniziale , l’incidenza globale degli eventi tipicamente associati all’ischemia miocardia non risultava statisticamente diversa per rosiglitazone con dieta 2,21% verso combinazioni di principi attivi e placebo 2,08%. [HR 1,098 (95% CI 0,809 – 1,.354)]. Nei risultati degli studi cardiovascolari prospettici (follow-up medio di 5,5 anni) gli endpoint primari di morte cardiovascolare o ospedalizzazione erano simili tra rosiglitazione e gli altri confronti attivi [HR 0,99 (95% CI 0,85 – 1,16)] Altri due studi clinici prospettici, controllati, randomizzati e a lungo termine (9620 pazienti, durata media dello studio >3 anni), che hanno confrontato rosiglitazone con altri antidiabetici orali in commercio o con placebo, non hanno né confermato né escluso questo potenziale rischio di ischemia cardiaca. Complessivamente, i dati disponibili sul rischio di ischemia cardiaca non sono conclusivi.
4 Studi a lungo termine mostrano un incremento dell’incidenza di fratture ossee nei pazienti, particolarmente pazienti di sesso femminile, che assumono rosiglitazone. In uno studio in monoterapia, l’incidenza nelle pazienti di sesso femminile è stata di 9,3%, (2,7 pazienti su 100 anni paziente) verso 5,1%, (1,5 pazienti su 100 anni paziente) per metformina o 3,5%, (1,3 pazienti su 100 anni paziente) per glibenclamide. In un altro studio a lungo termine si è riscontrato un aumento dell’incidenza di fratture per soggetti nel gruppo in trattamento con rosiglitazone nei confronti del gruppo di controllo attivo [8,3% vs 5,3%, Rapporto di rischio 1,57 (95% CI 1,26 – 1,97)]. Il rischio di fratture sembra essere più elevato nelle donne rispetto al controllo [11,5% vs 6,3%, Rapporto di rischio 1,82 (95% CI 1,37 – 2,41)], che nei maschi rispetto al controllo [5,3% vs 4,3%, Rapporto di rischio 1,23 (95% CI 0,85 – 1,77)]. Ulteriori dati sono necessari per determinare l’eventuale incremento di fratture nei maschi dopo più lunghi periodi di follow-up. La maggior parte delle fratture sono riscontrate a carico degli arti superiori e distali inferiori (vedere paragrafo 4.4).
Negli studi clinici condotti in doppio cieco con rosiglitazone, l’incidenza di innalzamenti di ALT pari ad oltre tre volte il limite normale superiore è risultata uguale al placebo (0,2%) e inferiore a quella dei confronti attivi (0,5% metformina/sulfaniluree). L’incidenza di tutti gli eventi avversi relativi al sistema epato-biliare è stata <1,5% in tutti i gruppi di trattamento e simile al placebo.
Dati successivi all’immissione in commercio
In aggiunta alle reazioni avverse identificate dai dati degli studi clinici, le reazioni avverse presentate in Tabella 2 sono state identificate successivamente all’immissione in commercio di rosiglitazone. Le frequenze sono definite come: rare ≥1/10.000, <1/1.000 e molto rare <1/10.000 inclusi casi isolati.
Tabella 2. Frequenza delle reazioni avverse identificate da dati successivi all’immissione in commercio con rosiglitazone.
| Reazioni avverse | Frequenza |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| rapido ed eccessivo aumento di peso | Molto raro |
| Disturbi del sistema immunitario (vedere Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo) | |
| reazione anafilattica | Molto raro |
| Patologie dell’occhio | |
| edema maculare | Raro |
| Patologie cardiache | |
| insufficienza cardiaca congestizia/edema polmonare | Raro |
| Patologie epatobiliari | |
| disfunzioni epatiche, evidenziate principalmente da un aumento degli enzimi epatici5 | Raro |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo (vedere Disturbi del sistema immunitario) | |
| angioedema | Molto raro |
| reazioni cutanee (ad esempio orticaria, prurito, rash) | Molto raro |
5 Sono stati segnalati rari casi di aumento degli enzimi epatici e di disfunzione epatocellulare. In casi molto rari è stato segnalato un esito fatale.
Glimepiride
Dati derivanti da studi clinici e dati successivi all’immissione in commercio.
La Tabella 3 riporta le reazioni avverse secondo la classificazione sistemica organica e la categoria di frequenza sulla base dell’esperienza con glimepiride e altre sulfaniluree.
Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), rare (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e molto rare (< 1/10.000 inclusi casi isolati).
Tabella 3. Frequenza delle reazioni avverse con glimepiride identificate da dati derivanti da studi clinici e dati successivi all’immissione in commercio.
| Reazioni avverse | Frequenze |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| agranulocitosi | Raro |
| granulocitopenia | Raro |
| pancitopenia | Raro |
| anemia emolitica | Raro |
| piastrinopenia | Raro |
| leucopenia | Raro |
| eritrocitopenia | Raro |
| Disturbi del sistema immunitario 6 | |
| vasculite allergica | Molto raro |
| reazioni di ipersensibilità7 | Molto raro |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| ipoglicemia8 | Molto comune |
| Patologie gastrointestinali | |
| vomito | Molto raro |
| diarrea | Molto raro |
| nausea | Molto raro |
| tensione addominale | Molto raro |
| dolore addominale | Molto raro |
| disturbi addominali | Molto raro |
| Patologie epatobiliari 9 | |
| epatite10 | Molto raro |
| compromissione della funzione epatica (ad es. con colestasi ed ittero) | Molto raro |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo 11 | |
| fotosensibilizzazione | Molto raro |
| Esami diagnostici | |
| diminuzione del sodio sierico | Molto raro |
6 E’ possibile allergia crociata con sulfaniluree, sulfonamidi o sostanze correlate.
7 Reazioni lievi di ipersensibilità possono evolvere in reazioni gravi quali dispnea, caduta della pressione arteriosa e talvolta shock.
8 Sulla base di quanto noto per le altre sulfaniluree l’ipoglicemia può essere prolungata. Raramente le reazioni ipoglicemiche possono verificarsi immediatamente e possono essere gravi e non sempre facili da correggere.
9 Può verificarsi un aumento degli enzimi epatici.
10 L’epatite può evolvere in insufficienza epatica.
11 Possono verificarsi reazioni di ipersensibiltà cutanea quali prurito, eruzioni cutanea ed orticaria.
In particolare all’inizio del trattamento possono verificarsi disturbi transitori della vista, in seguito a variazioni dei livelli di glucosio ematico.
04.9 Sovradosaggio
Non sono disponibili dati sul sovradosaggio di AVAGLIM.
Riguardo al sovradosaggio nell’uomo, è disponibile un limitato numero di dati. Negli studi clinici sui volontari, rosiglitazone è stato somministrato in dosi orali singole fino a 20 mg ed è stato ben tollerato.
Un sovradosaggio di sulfaniluree, inclusa glimepiride, può evolvere in grave ipoglicemia della durata
da 12 a 72 ore che pone il paziente in condizioni a rischio per la vita e che può ripresentarsi dopo un apparente recupero. I sintomi possono insorgere fino a 24 ore dopo l’assunzione del farmaco. Si deve prendere in considerazione l’ospedalizzazione se appropriata.
In caso di sovradosaggio, si raccomanda di iniziare un appropriato trattamento di supporto, in funzione dello stato clinico del paziente. Rosiglitazone e glimepiride hanno entrambi un elevato legame proteico e pertanto è prevedibile che non vengano eliminati per emodialisi.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: associazione di farmaci orali ipoglicemizzanti; Codice ATC: A10BD04
AVAGLIM associa due agenti antidiabetici con meccanismi d’azione complementari nel migliorare il controllo glicemico in pazienti con diabete di tipo 2: rosiglitazone maleato, appartenente alla classe dei tiazolidinedioni e glimepiride, appartenente alla classe delle sulfaniluree.
I tiazolidinedioni agiscono principalmente riducendo l’insulino-resistenza e le sulfaniluree agiscono principalmente stimolando il rilascio di insulina dalle cellule beta pancreatiche funzionanti. Uno studio di confronto tra AVAGLIM e rosiglitazone o glimepiride in monoterapia ha evidenziato un beneficio crescente nel controllo della glicemia con l’associazione fissa rispetto alla monoterapia. Non si sono osservati nuovi segnali di sicurezza. Il programma di studio clinico a supporto della combinazione in dose fissa ha messo a confronto soltanto rosiglitazone e glimepiride rispetto alla monoterapia con glimepiride e non alla monoterapia con altre sulfaniluree.
Rosiglitazone
Rosiglitazone è un agonista selettivo del recettore nucleare PPARgamma (peroxisomal proliferator activated receptor gamma), appartenente ai farmaci antidiabetici della classe dei tiazolidinedioni. Rosiglitazone riduce la glicemia mediante riduzione dell’insulino-resistenza a livello di tessuto adiposo, muscolatura scheletrica e fegato.
L’attività anti-iperglicemizzante di rosiglitazone è stata dimostrata in numerosi modelli animali di diabete di tipo 2. Inoltre, rosiglitazone ha preservato la funzionalità delle cellule beta, come evidenziato dall’aumento della massa delle isole pancreatiche e del loro contenuto di insulina, e ha prevenuto lo sviluppo di iperglicemia manifesta nei modelli animali di diabete di tipo 2. Rosiglitazone non ha stimolato la secrezione pancreatica di insulina o indotto ipoglicemia nei ratti e nei topi. Il principale metabolita (para-idrossisolfato) con alta affinità per il PPARgamma umano solubile, ha mostrato una potenza relativamente alta in un test di tolleranza al glucosio nel topo obeso. La rilevanza clinica di questa osservazione non è stata completamente chiarita.
In studi clinici, l’effetto di riduzione della glicemia osservato con rosiglitazone si instaura gradualmente; la riduzione nei valori di glicemia a digiuno (FPG) è pressoché massimale dopo circa 8 settimane di terapia. Il miglioramento del controllo glicemico è associato con la riduzione della glicemia sia a digiuno che post-prandiale.
Rosiglitazone è stato associato ad un aumento di peso corporeo. Studi sul meccanismo d’azione hanno dimostrato che l’aumento di peso era dovuto principalmente ad aumento del grasso sottocutaneo, con riduzione sia di quello viscerale che di quello intra-epatico.
In accordo con il meccanismo d’azione, rosiglitazone ha ridotto la resistenza all’insulina ed ha migliorato la funzionalità delle cellule beta pancreatiche. Il miglioramento del controllo glicemico è stato anche associato a significative diminuzioni degli acidi grassi liberi. In conseguenza di un differente, ma complementare, meccanismo d’azione, la terapia orale duplice di rosiglitazone con una sulfanilurea o con metformina ha prodotto effetti sinergici sul controllo glicemico nei pazienti diabetici di tipo 2.
In studi della durata massima di tre anni, rosiglitazone somministrato una o due volte al giorno ha determinato un persistente miglioramento del controllo glicemico (glicemia a digiuno e HbA1c). Un più marcato effetto di riduzione della glicemia è stato osservato nei pazienti obesi. Non essendo stato completato uno studio a lungo termine con rosiglitazone, non sono stati ancora dimostrati i benefici a lungo termine correlati al miglioramento del controllo glicemico.
“ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) è uno studio controllato multicentrico, in doppio cieco della durata di 4-6 anni (durata mediana di 4 anni), in cui il trattamento con rosiglitazone alle dosi da 4 a 8 mg/die è stato confrontato con metformina (da 500 mg a 2000 mg/die) e glibenclamide (da 2,5 a 15 mg/die) in 4351 pazienti naive al trattamento farmacologico con diagnosi recente (≤3 anni) di diabete di tipo 2. Il trattamento con rosiglitazone ha ridotto significativamente il rischio di raggiungere il fallimento della monoterapia (FPG>10,0 mmol/L) del 63% rispetto a glibenclamide (HR 0,37, IC 0,30-0,45) e del 32% rispetto a metformina (HR 0,68, IC 0,55-0,85) durante il corso dello studio (fino a 72 settimane di trattamento). Questo si traduce in una incidenza cumulativa del 10,3% del fallimento della terapia per rosiglitazone, del 14,8% per metformina e del 23,3% per glibenclamide di pazienti trattati. Complessivamente, il 43%, il 47%, e il 42% dei soggetti rispettivamente trattati con rosiglitazone, glibenclamide e metformina sono usciti dallo studio per ragioni diverse dal fallimento della monoterapia. L’impatto di queste osservazioni nella progressione della malattia o sui risultati microvascolari o macrovascolari non è stato determinato (vedere paragrafo 4.8). In questi studi, gli eventi avversi osservati sono coerenti con il profilo degli eventi avversi già noti dei trattamenti in uso, incluso l’ aumento di peso con rosiglitazone. E’ stato osservato un aumento di incidenza di fratture ossee nelle donne che assumono rosiglitazone. (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).”
Lo studio RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in Diabetes) è uno studio allargato (4447 soggetti), in aperto, prospettico, controllato (media follow-up 5,5 anni) nel quale i pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllati con metformina o sulfanilurea sono stati randomizzati ad associare rosiglitazone o metformina o sulfanilurea. La durata media del diabete in questi pazienti era di circa 7 anni. L’endpoint primario aggiudicato era l’ospedalizzazione per eventi cardiovascolari (che includono ospedalizzazione per infarto) o morte cardiovascolare. Le dosi medie alla fine del trattamento randomizzato sono mostrate nella tabella seguente:
| Trattamento randomizzato† | Dose media (DS) alla fine del trattamento randomizzato |
| Rosiglitazone (o SU o metformina) | 6,7 (1,9) mg |
| Sulfanilurea (background metformina) | |
| Glimepiride* | 3,6 (1,8) mg |
| Metformina (background sulfanilurea) | 1995,5 (682,6) mg |
*Simili dosi effettive relative (approssimativamente mezza dose massima)per altre sulfaniluree (glibenclamide e glicazide).
†Pazienti che assumevano il trattamento designato come randomizzato in combinazione con il corretto trattamento di background a con i dati disponibili.
Non sono state osservate differenze nel numero di eventi aggiudicati come endpoint primari per rosiglitazone (321/2220) verso l’attivo di controllo (323/2227) (HR0,99, CI 0,85-1,16), incontrando i criteri pre-definiti di non inferiorità di 1,20(non inferiorità p=0,02).Gli HR e CI per gli endpoints chiave secondari erano: tutte la cause di morte (HR0,86, CI 0,68-1,08), MACE (Major Adverse Cardiac Events – morte cardiovascolare, infarto acuto del miocardio, stroke) (HR0,93, CI 0,74-1,15), morte cardiovascolare (HR0,84, CI0,59-1,18), infarto miocardico acuto (HR 1,14, CI 0,80-1,63) e stroke (HR 0,72, CI 0,49-1,06). In un sottostudio a 18 mesi, add-on di rosiglitazone in terapia duplice è risultato non inferiore alla combinazione di sulfanilurea + metformina per abbassare HbA1c. Nell’analisi finale a 5 anni, è stata registrata una riduzione media rispetto al basale di HbA1c dello 0,14% per pazienti con rosiglitazone aggiunto a metformina verso un aumento dello 0,17% per pazienti che assumevano sulfanilurea aggiunta a metformina durante il trattamento con terapia in combinazione duplice randomizzata (p<0,0001 tra i trattamenti). E’ stata registrata una riduzione media di HbA1c dello 0,24% per pazienti che prendevano rosiglitazone aggiunto a sulfanilurea, verso una riduzione di HbA1c dello 0,10% per pazienti che prendevano metformina aggiunta a sulfanilurea, (p=0,0083 tra i trattamenti). Ci sono stati significativi aumenti di scompenso cardiaco (fatali e non fatali) (HR 2,10, CI 1,35-3,27) e fratture ossee (Rapporto di Rischio 1,57, CI 1,26-1,97) nel gruppo di trattamento con rosiglitazone nei confronti del gruppo di controllo attivo (vedere paragrafo 4.4 e 4.8). Un totale di 564 pazienti, corrispondenti al 12,3% dei pazienti del gruppo rosiglitazone e al 13% dei pazienti di controllo sono stati ritirati dal follow-up cardiovascolare, questi rappresentano il 7,2% dei pazienti anno persi per eventi cardiovascolari ed il 2% di pazienti anno persi per tutte le cause di mortalità.
Glimepiride
La glimepiride è una sostanza ipoglicemizzante orale appartenente al gruppo delle sulfaniluree. Essa può essere impiegata nel diabete mellito non insulino-dipendente. La glimepiride agisce principalmente stimolando il rilascio di insulina dalle cellule beta pancreatiche. Come per le altre sulfaniluree questo effetto è il risultato di una aumentata risposta delle cellule beta pancreatiche allo stimolo fisiologico del glucosio. Inoltre, la glimepiride sembra possedere pronunciati effetti extrapancreatici ipotizzati anche per altre sulfaniluree.
Le sulfaniluree regolano la secrezione di insulina bloccando i canali del potassio ATP-dipendenti situati nelle membrane delle cellule beta. La chiusura dei canali del potassio induce la depolarizzazione delle cellule beta col risultato – a seguito dell’apertura del canale del calcio – di un aumentato afflusso di calcio nelle cellule. Questo determina liberazione di insulina per esocitosi.
La glimepiride si lega, con un alto tasso di scambio, alle proteine della membrana delle cellule beta collegate con il canale del potassio ATP-dipendente ma con sito di legame diverso da quello usuale per le sulfaniluree.
Gli effetti extrapancreatici includono un’aumentata sensibilità dei tessuti periferici per l’insulina e una riduzione di assorbimento della stessa da parte del fegato.
La glimepiride aumenta molto rapidamente il numero delle molecole attive nel trasporto del glucosio nella membrana plasmatica delle cellule muscolari e del tessuto adiposo col risultato finale di una stimolazione dell’uptake di glucosio.
La glimepiride aumenta l’attività della glicosil-fosfatidilinositolo-fosfolipasi C specifica che può essere correlata alla lipogenesi e glicogenesi indotte dal farmaco in cellule adipose e muscolari isolate.
La glimepiride inibisce la produzione del glucosio nel fegato aumentando la concentrazione intracellulare del fruttosio 2,6-bifosfato che, a sua volta, inibisce la gluconeogenesi.
La dose orale minima efficace è di circa 0,6 mg. L’effetto della glimepiride è dose-dipendente e riproducibile. La risposta fisiologica in acuto ad un esercizio fisico, ovvero la riduzione di secrezione di insulina, è mantenuta durante il trattamento con glimepiride.
Non sono state notate significative differenze degli effetti, a prescindere dal fatto che il farmaco venga assunto 30 minuti prima o immediatamente prima di un pasto. Nei pazienti diabetici si può ottenere un buon controllo metabolico per 24 ore con una singola dose giornaliera.
Sebbene il metabolita idrossilico della glimepiride causi una piccola ma significativa riduzione del glucosio sierico, esso è responsabile soltanto per una minima parte dell’effetto finale del farmaco.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
AVAGLIM
Singole dosi orali di glimepiride in 14 volontari sani adulti non hanno mostrato un effetto clinico significativo sulla farmacocinetica allo stato stazionario di rosiglitazone. Dopo somministrazione di dosi ripetute di rosiglitazone per otto giorni in soggetti adulti sani non si è osservata alcuna riduzione clnicamente significativa nella AUC e Cmax della glimepiride.
In uno studio di bioequivalenza in condizioni di digiuno, AUC e Cmax di rosiglitazone e AUC di glimepiride in seguito a singolo dosaggio di una compressa di associazione di 4mg/4mg erano bioequivalenti alla somministrazione concomitante di rosiglitazone 4 mg e glimepiride 4 mg.
A stomaco pieno, la velocità ed il grado di assorbimento della combinazione di rosiglitazone-glimepiride 4 mg/4 mg si sono dimostrati equivalenti alla somministrazione concomitante di 4 mg di rosiglitazone e 4 mg di glimepiride. La somministrazione dell’associazione di 4mg/4mg con del cibo ha portato ad un aumento dell’esposizione a glimepiride se confrontata con quanto osservato con la somministrazione a digiuno.
L’ AUC0-t, AUC0-inf e Cmax della glimepiride sono aumentate in media rispettivamente del 30%, 19% e 55%. Per rosiglitazone i valori di Cmax sono diminuiti del 32%circa in associazione con il cibo.
L’AUC e Cmax della glimepiride sono aumentate proporzionalmente alla dose in seguito a somministrazione di rosiglitazone- glimepiride 4 mg/1 mg, 4 mg/2 mg e 4 mg/4 mg.
I seguenti paragrafi riflettono le proprietà farmacocinetiche dei singoli componenti di AVAGLIM.
Rosiglitazone
Assorbimento
La biodisponibilità assoluta di rosiglitazone a seguito di somministrazione orale di una dose sia da 4 che da 8 mg è approssimativamente del 99%. Il picco di concentrazione plasmatica di rosiglitazone viene raggiunto dopo circa 1 ora dalla somministrazione. Nell’intervallo di dosaggio terapeutico, le concentrazioni plasmatiche sono all’incirca proporzionali alla dose.
La somministrazione di rosiglitazone con il cibo non ha comportato una variazione dell’esposizione globale (AUC), benché siano stati osservati una piccola diminuzione della Cmax (circa 20-28%) e un ritardo della tmax (circa. 1,75 ore) in confronto con la somministrazione a digiuno. Queste piccole variazioni non sono clinicamente significative e, pertanto, non è necessario somministrare rosiglitazone in alcun particolare momento in relazione ai pasti. L’assorbimento di rosiglitazone non è influenzato da aumenti del pH gastrico.
Distribuzione
Il volume di distribuzione di rosiglitazone è di circa 14 litri nei volontari sani. Il legame di rosiglitazone alle proteine plasmatiche è elevato (circa 99,8%) e non è influenzato dalla concentrazione o dall’età. Il legame proteico del principale metabolita (para-idrossisolfato) è molto elevato (>99,99%).
Metabolismo
Il metabolismo di rosiglitazone è esteso e nessuno dei suoi metaboliti viene escreto immodificato. Le principali vie metaboliche sono la N-demetilazione e l’idrossilazione, seguite da coniugazione con solfato e acido glucuronico. Il contributo del principale metabolita (para-idrossisolfato) all’attività antidiabetica globale di rosiglitazone non è stato completamente chiarito nell’uomo e non si può escludere che il metabolita possa contribuire all’attività del farmaco. Tuttavia, ciò non costituisce motivo di preoccupazione riguardo a particolari categorie di pazienti dal momento che la compromissione della funzionalità epatica è motivo di controindicazione e gli studi clinici di fase III hanno incluso un considerevole numero di pazienti anziani e di pazienti affetti da insufficienza renale da lieve a moderata.
Studi in vitro dimostrano che rosiglitazone è metabolizzato prevalentemente dall’isoenzima CYP2C8, con un minor contributo da parte dell’isoenzima CYP2C9.
Dato che non sussiste una significativa inibizione in vitro degli isoenzimi CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A o 4A con rosiglitazone, esiste scarsa probabilità di significative interazioni metaboliche con sostanze metabolizzate da questi isoenzimi del citocromo P450. Rosiglitazone ha mostrato una moderata inibizione dell’isoenzima CYP2C8 (IC50 18 mcM) e una bassa inibizione dell’isoenzima CYP2C9 (IC50 50 mcM) in vitro (vedere paragrafo 4.5). Uno studio di interazione in vivo con warfarin ha indicato che rosiglitazone non interagisce con i substrati dell’isoenzima CYP2C9 in vivo.
Eliminazione
La clearance plasmatica totale di rosiglitazone è di circa 3 litri/ora e l’emivita di eliminazione terminale di rosiglitazone è di circa 3-4 ore. Non c’è alcuna evidenza che suggerisca un inatteso accumulo di rosiglitazone dopo una o due somministrazioni al giorno. Esso viene escreto principalmente per via urinaria, essendo i due terzi circa della dose eliminati attraverso questa via, mentre l’eliminazione fecale rende conto di circa il 25% della dose. Nelle urine o nelle feci non viene escreto farmaco immodificato. L’emivita terminale per la radioattività è risultata di circa 130 ore, indicando che l’eliminazione dei metaboliti è molto lenta. A seguito di somministrazioni ripetute, si prevede un accumulo dei metaboliti nel plasma, specialmente del metabolita principale (para-idrossisolfato), per il quale sono attese concentrazioni plasmatiche otto volte maggiori.
Glimepiride
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, la glimepiride è completamente assorbita dal tratto gastrointestinale (100%). Studi in soggetti sani con singole dosi orali e con dosi orali multiple in pazienti con diabete mellito di tipo 2 hanno evidenziato un significativo assorbimento di glimepiride entro 1 ora dalla somministrazione ed una Cmax a circa 2,5 ore. Esiste una correlazione lineare tra la dose, la Cmax e l’AUC.
Distribuzione
Dopo somministrazione endovenosa in soggetti sani il volume di distribuzione era 8,8 litri (113 ml/kg) e la clearance corporea totale era 47,8 ml/min. Il legame con le proteine era superiore a 99,5%.
Metabolismo
La glimepiride è metabolizzata completamente tramite biotrasformazione ossidativa sia dopo somministrazione endovenosa che per via orale. I metaboliti principali sono il cicloesil idrossi metil derivato (M1) ed il carbossil derivato (M2). CYP2C9 è coinvolto nella biotrasformazione della glimepiride a M1. M1 è successivamente metabolizzato ad M2 da uno o più enzimi citosolici. Nei modelli animali M1, ma non M2, possiede circa 1/3 dell’attività farmacologica rispetto al composto progenitore. Il significato clinico dell’attività di riduzione del glucosio di M1 non è chiaro.
Eliminazione
L’emivita di eliminazione della glimepiride varia circa da 5 a 8 ore. Quando 14C-glimepiride viene somministrata oralmente, circa il 60% della riadioattività totale si ritrova nelle urine in sette giorni e M1(prevalentemente) ed M2 rendono conto per l’80-90% di quanto ritrovato nelle urine. Circa il 40% della radioattività totale si ritrova nelle feci ed M1 e M2 (prevalentemente) rendono conto per circa il 70% di quanto si ritrova nelle feci. Non si è ritrovata traccia di glimepiride immodificata nelle urine o nelle feci. Dopo somministrazione endovenosa nei pazienti, non è stata osservata una significativa escrezione biliare di glimepiride o del suo metabolita M1.
Popolazioni speciali
Sesso: dall’analisi dei dati aggregati di farmacocinetica della popolazione studiata non sono state rilevate marcate differenze nella farmacocinetica di rosiglitazone o glimepiride tra soggetti maschi e femmine.
Anziani: dall’analisi dei dati aggregati di farmacocinetica della popolazione studiata non è stata evidenziata un’influenza significativa dell’età sulla farmacocinetica di rosiglitazone o glimepiride.
Insufficienza epatica: dopo somministrazione di rosiglitazone in pazienti cirrotici con insufficienza epatica moderata (Child-Pugh B), la Cmax e l’AUC del prodotto non legato sono state 2 e 3 volte più elevate che nei soggetti normali. La variabilità interindividuale è risultata elevata, con valori dell’AUC del prodotto non legato che differiscono fino a 7 volte tra paziente e paziente. Non sono stati condotti adeguati studi farmacocinetici con glimepiride in pazienti con insufficienza epatica. Pertanto AVAGLIM non deve essere usato in pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3).
Insufficienza renale: non ci sono differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di rosiglitazone in pazienti con insufficienza renale o malattia renale allo stadio terminale in dialisi cronica. Non esistono dati sull’uso di glimepiride in pazienti in dialisi renale (vedere paragrafo 4.3).
Uno studio di titolazione con dose multipla condotto con glimepiride in 16 pazienti con diabete mellito di tipo 2 ed insufficienza renale con dosi variabili da 1 ad 8 mg al giorno per tre mesi ha evidenziato che tutti i pazienti con clearance della creatinina inferiore a 22 ml/min presentavano un controllo adeguato dei loro livelli di glucosio usando un trattamento posologico pari a solo lmg al giorno (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Non sono stati effettuati studi sugli animali con l’associazione AVAGLIM. I seguenti dati derivano da studi effettuati con rosiglitazone o glimepiride singolarmente.
Rosiglitazone
Effetti indesiderati di possibile rilevanza nell’uso clinico, osservati negli studi sull’animale, sono stati i seguenti: aumento del volume plasmatico accompagnato da una riduzione dei parametri eritrocitari ed aumento della massa cardiaca. Sono stati osservati, inoltre, aumenti del peso del fegato, dei livelli plasmatici di ALT (solo nel cane) e della massa adiposa. Effetti simili sono stati osservati con altri tiazolidinedioni.
Negli studi di tossicità riproduttiva, la somministrazione di rosiglitazone a ratti durante le fasi intermedia ed avanzata della gestazione è risultata associata a morte fetale e ritardo dello sviluppo fetale. Sempre nell’animale, rosiglitazone inibisce la sintesi ovarica di estradiolo e progesterone e riduce i livelli plasmatici di questi ormoni, con effetti sui cicli estro/mestruali e sulla fertilità (vedere paragrafo 4.4).
In un modello animale di poliposi adenomatosa familiare (FAP) il trattamento con rosiglitazone ad una dose ben 200 volte superiore alla dose farmacologicamente attiva ha aumentato l’insorgenza di tumori multipli del colon. La rilevanza di questo fenomeno è sconosciuta. Tuttavia, in test in vitro, rosiglitazone ha provocato differenziazione e il rientro delle modifiche mutagene in cellule tumorali di colon umano. Inoltre, rosiglitazone non è risultato genotossico in una serie di studi di genotossicità in vivo ed in vitro e non si sono evidenziati tumori del colon in studi a vita con rosiglitazone in due specie di roditori.
Glimepiride
Effetti preclinici sono stati osservati solo ad esposizioni sufficientemente in eccesso rispetto alla massima esposizione nell’uomo, segno di scarso rilievo rispetto all’ uso clinico o sono stati provocati dall’effetto farmacodinamico della sostanza (ipoglicemia). Ciò si basa su studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dose ripetuta, genotossicità, cancerogenesi e fertilità. Studi sullo sviluppo embriofetale, pre e post natale hanno rilevato malformazioni oculari, anomalie scheletriche, aborti ed un’aumentata frequenza di morte fetale.
I risultati di tossicologia riproduttiva possono essere correlati all’azione farmacodinamica della glimepiride. La glimepiride è escreta nel latte dei ratti. Alte dosi somministrate ai ratti femmina che allattano causano ipoglicemia nella prole (vedere paragrafo 4.6).
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
8/4
Nucleo della compressa:
Sodio amido glicolato Tipo A
Ipromellosa (E464)
Cellulosa microcristallina (E460)
Lattosio monoidrato
Magnesio stearato.
Film di rivestimento
Ipromellosa (E464)
Titanio diossido (E171)
Macrogol 400
Ossido di ferro rosso (E172).
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
2 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Confezioni in blister opaco (PVC/PVDC/alluminio). Confezioni da 14, 28, 56, 84 o 112 compresse.
Non tutte le confezioni possono essere commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
SmithKline Beecham Ltd, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Regno Unito.
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/06/349/005
EU/1/06/349/006, A.I.C.: 037171028
EU/1/06/349/007
EU/1/06/349/008
EU/1/06/349/010
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
27 Giugno 2006
10.0 Data di revisione del testo
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