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Axitinib Teva
Axitinib Teva
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Axitinib Teva: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Axitinib Teva 1 mg compresse rivestite con film Axitinib Teva 3 mg compresse rivestite con film Axitinib Teva 5 mg compresse rivestite con film Axitinib Teva 7 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Axitinib Teva 1 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 1 mg di axitinib.
Axitinib Teva 3 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 3 mg di axitinib.
Axitinib Teva 5 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di axitinib.
Axitinib Teva 7 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 7 mg di axitinib.
Eccipiente(i) con effetti noti
Axitinib Teva 1 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 33 mg di lattosio monoidrato.
Axitinib Teva 3 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 99 mg di lattosio monoidrato.
Axitinib Teva 5 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 165 mg di lattosio monoidrato.
Axitinib Teva 7 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 231 mg di lattosio monoidrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film.
Axitinib Teva 1 mg compresse rivestite con film
Compressa rivestita rotonda, biconvessa, di colore rosso, di circa 6 mm di diametro, con impresso “A7TI” su un lato e “1” sull’altro lato.
Axitinib Teva 3 mg compresse rivestite con film
Compressa rivestita ovale, biconvessa, di colore rosso, di circa 12 mm di lunghezza e 7 mm di larghezza, con impresso “A7TI” su un lato e “3” sull’altro lato.
Axitinib Teva 5 mg compresse rivestite con film
Compressa rivestita ovale, biconvessa, di colore rosso, di circa 15 mm di lunghezza e 8 mm di larghezza, con impresso “A7TI” su un lato e “5” sull’altro lato.
Axitinib Teva 7 mg compresse rivestite con film
Compressa rivestita ovale, biconvessa, di colore rosso, di circa 17 mm di lunghezza e 9 mm di larghezza, con impresso “A7TI” su un lato e “7” sull’altro lato.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Axitinib Teva è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma renale avanzato (RCC) dopo il fallimento di una precedente terapia con sunitinib o con una citochina.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Axitinib Teva deve essere condotto da un medico esperto nell’uso di terapie antitumorali.
Posologia
La dose raccomandata di axitinib è di 5 mg due volte al giorno.
Il trattamento deve proseguire finché si osserva un beneficio clinico o fino alla comparsa di una tossicità inaccettabile che non è possibile gestire con medicinali concomitanti o aggiustamenti della dose.
Se il paziente vomita o salta una dose, non deve essere assunta una dose aggiuntiva. La dose successiva prescritta deve essere assunta alla solita ora.
Aggiustamenti della dose
Si raccomanda di aumentare o ridurre la dose in base alla sicurezza e alla tollerabilità individuale.
Nei pazienti che tollerano la dose iniziale di axitinib di 5 mg due volte al giorno senza reazioni avverse di grado > 2 (ossia senza reazioni avverse gravi in base ai Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE], versione 3.0) per due settimane consecutive, è possibile aumentare la dose a 7 mg due volte al giorno, a meno che la pressione arteriosa del paziente sia > 150/90 mmHg o il paziente sia sottoposto a un trattamento antipertensivo. Successivamente, in base agli stessi criteri, nei pazienti che tollerano una dose di axitinib di 7 mg due volte al giorno è possibile aumentare la dose fino ad un massimo di 10 mg due volte al giorno.
La gestione di alcune reazioni avverse può richiedere l’interruzione temporanea o definitiva e/o la riduzione della dose della terapia con axitinib (vedere paragrafo 4.4). Quando è necessaria una riduzione della dose, la dose di axitinib può essere ridotta a 3 mg due volte al giorno e successivamente a 2 mg due volte al giorno.
Non sono necessari aggiustamenti della dose sulla base di età, etnia, sesso o peso corporeo del paziente.
Uso concomitante di inibitori potenti del CYP3A4/5
La co-somministrazione di axitinib con inibitori potenti del CYP3A4/5 può aumentare le concentrazioni plasmatiche di axitinib (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda la scelta di un medicinale concomitante alternativo con un potenziale di inibizione del CYP3A4/5 minimo o assente.
Benché non siano stati studiati aggiustamenti della dose di axitinib in pazienti trattati con inibitori potenti del CYP3A4/5, se è necessario co-somministrare un inibitore potente del CYP3A4/5, si raccomanda di ridurre la dose di axitinib di circa la metà (per es. la dose iniziale deve essere ridotta da 5 mg due volte al giorno a 2 mg due volte al giorno). La gestione di alcune reazioni avverse può richiedere l’interruzione temporanea o definitiva della dose della terapia con axitinib (vedere paragrafo 4.4). Se si interrompe la co-somministrazione dell’inibitore potente, si deve considerare di ripristinare la dose di axitinib utilizzata prima di iniziare la terapia con l’inibitore potente del CYP3A4/5 (vedere paragrafo 4.5).
Uso concomitante di induttori potenti del CYP3A4/5
La co-somministrazione di axitinib con induttori potenti del CYP3A4/5 può ridurre le concentrazioni plasmatiche di axitinib (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda la scelta di un medicinale concomitante alternativo con un potenziale di induzione del CYP3A4/5 minimo o assente.
Benché non siano stati studiati aggiustamenti della dose di axitinib in pazienti trattati con induttori potenti del CYP3A4/5, se è necessario co-somministrare un induttore potente del CYP3A4/5, si raccomanda di aumentare gradualmente la dose di axitinib. È stato riscontrato che l’induzione massima con induttori potenti del CYP3A4/5 ad alte dosi si verifica entro una settimana dal trattamento con l’induttore. Se si aumenta la dose di axitinib, il paziente deve essere attentamente monitorato per l’insorgenza di tossicità. La gestione di alcune reazioni avverse può richiedere l’interruzione temporanea o definitiva e/o la riduzione della dose della terapia con axitinib (vedere paragrafo 4.4). Se si interrompe la co-somministrazione dell’induttore potente, è necessario ripristinare immediatamente la dose di axitinib utilizzata prima di iniziare la terapia con l’induttore potente del CYP3A4/5 (vedere paragrafo 4.5).
Popolazioni speciali
Anziani (≥ 65 anni)
Non sono necessari aggiustamenti della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione renale
Non sono necessari aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 5.2). Non ci sono dati disponibili sul trattamento con axitinib in pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/min.
Compromissione epatica
Non sono necessari aggiustamenti della dose quando si somministra axitinib a pazienti con compromissione epatica lieve (classe Child-Pugh A). Si raccomanda di ridurre la dose quando si somministra axitinib a pazienti con compromissione epatica moderata (classe Child-Pugh B) (per es. la dose iniziale deve essere ridotta da 5 mg due volte al giorno a 2 mg due volte al giorno). Axitinib non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica grave (classe Child-Pugh C) e non deve essere utilizzato in questa popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Axitinib Teva nei bambini e negli adolescenti di età < 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Axitinib è per uso orale. Le compresse devono essere assunte per via orale due volte al giorno a distanza di circa 12 ore l’una dall’altra, con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Devono essere deglutite intere con un bicchiere d’acqua.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità ad axitinib o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Alcuni eventi specifici relativi alla sicurezza devono essere monitorati prima dell’inizio del trattamento con axitinib e periodicamente durante di esso, come indicato di seguito.
Eventi di insufficienza cardiaca
In studi clinici in cui è stato somministrato axitinib per il trattamento di pazienti con RCC, sono stati segnalati eventi di insufficienza cardiaca (incluse insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cardiopolmonare, disfunzione ventricolare sinistra, frazione di eiezione ridotta e insufficienza ventricolare destra) (vedere paragrafo 4.8).
I segni o i sintomi dell’insufficienza cardiaca devono essere monitorati periodicamente durante il trattamento con axitinib. La gestione degli eventi di insufficienza cardiaca può richiedere l’interruzione temporanea o definitiva e/o la riduzione della dose della terapia con axitinib.
In studi clinici in cui è stato somministrato axitinib per il trattamento di pazienti con RCC, è stata segnalata molto comunemente ipertensione (vedere paragrafo 4.8).
In uno studio clinico controllato, il tempo mediano di insorgenza dell’ipertensione (pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg o diastolica > 100 mmHg) è stato entro il primo mese dall’inizio del trattamento con axitinib e sono stati osservati aumenti pressori già dopo 4 giorni dall’inizio del trattamento.
La pressione arteriosa deve essere ben controllata prima di iniziare il trattamento con axitinib. I pazienti devono essere monitorati per l’insorgenza di ipertensione e trattati, se necessario, con una terapia antipertensiva standard. In caso di ipertensione persistente nonostante l’utilizzo di medicinali antipertensivi, la dose di axitinib deve essere ridotta. Nei pazienti che sviluppano ipertensione grave, è necessario sospendere temporaneamente axitinib e riprendere il trattamento ad una dose inferiore una volta che i valori pressori si sono normalizzati. Se si sospende il trattamento con axitinib, i pazienti che assumono medicinali antipertensivi devono essere monitorati per l’insorgenza di ipotensione (vedere paragrafo 4.2).
In caso di ipertensione arteriosa grave o persistente e sintomi riconducibili alla sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) (vedere di seguito), si deve considerare di effettuare una procedura diagnostica di risonanza magnetica cerebrale (MRI).
Disfunzione tiroidea
In studi clinici in cui è stato somministrato axitinib per il trattamento di pazienti con RCC, sono stati segnalati eventi di ipotiroidismo e, in misura minore, di ipertiroidismo (vedere paragrafo 4.8).
La funzione tiroidea deve essere monitorata prima dell’inizio del trattamento con axitinib e periodicamente durante di esso. L’ipotiroidismo o l’ipertiroidismo devono essere trattati secondo la pratica medica standard per mantenere lo stato eutiroideo.
Eventi embolici e trombotici arteriosi
In studi clinici con axitinib sono stati segnalati eventi embolici e trombotici arteriosi (inclusi attacco ischemico transitorio, infarto miocardico, accidente cerebrovascolare e occlusione dell’arteria retinica) (vedere paragrafo 4.8).
Axitinib deve essere usato con cautela in pazienti a rischio o con storia di tali eventi. Axitinib non è stato studiato in pazienti che hanno avuto un evento embolico o trombotico arterioso negli ultimi 12 mesi.
Eventi embolici e trombotici venosi
In studi clinici con axitinib sono stati segnalati eventi embolici e trombotici venosi (incluse embolia polmonare, trombosi venosa profonda e occlusione/trombosi della vena retinica) (vedere paragrafo 4.8).
Axitinib deve essere usato con cautela in pazienti a rischio o con storia di tali eventi. Axitinib non è stato studiato in pazienti che hanno avuto un evento embolico o trombotico venoso negli ultimi 6 mesi.
Aumento dell’emoglobina o dell’ematocrito
Durante il trattamento con axitinib possono verificarsi aumenti dell’emoglobina o dell’ematocrito, che riflettono incrementi della massa dei globuli rossi (vedere paragrafo 4.8, policitemia). Un incremento della massa dei globuli rossi può aumentare il rischio di eventi embolici e trombotici.
L’emoglobina o l’ematocrito devono essere monitorati prima dell’inizio del trattamento con axitinib e periodicamente durante di esso. Se l’emoglobina o l’ematocrito aumenta al di sopra del livello normale, i pazienti devono essere trattati secondo la pratica medica standard per ridurre l’emoglobina o l’ematocrito, riportandoli a un livello accettabile.
Emorragia
In studi clinici con axitinib sono stati segnalati eventi emorragici (vedere paragrafo 4.8).
Axitinib non è stato studiato in pazienti con evidenza di metastasi cerebrali non trattate o recente sanguinamento gastrointestinale attivo e non deve essere utilizzato in questi pazienti. In caso di sanguinamento che richiede un intervento medico, sospendere temporaneamente la somministrazione di axitinib.
Aneurismi e dissezioni arteriose
L’uso di inibitori della via del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose. Prima di iniziare il trattamento con Axitinib Teva è necessario valutare attentamente questo rischio in pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o storia di aneurisma.
Perforazione gastrointestinale e formazione di fistole
In studi clinici con axitinib sono stati segnalati eventi di perforazione gastrointestinale e fistole (vedere paragrafo 4.8).
I sintomi di perforazione gastrointestinale o fistola devono essere monitorati periodicamente per tutto il trattamento con axitinib.
Complicanze nella cicatrizzazione delle ferite
Non sono stati condotti studi formali sull’effetto di axitinib sulla cicatrizzazione delle ferite.
Il trattamento con axitinib deve essere interrotto almeno 24 ore prima di un intervento chirurgico programmato. La decisione di riprendere la terapia con axitinib dopo l’intervento chirurgico deve basarsi sul giudizio clinico di adeguata cicatrizzazione della ferita.
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)
In studi clinici con axitinib sono stati segnalati eventi di PRES (vedere paragrafo 4.8).
La PRES è un disturbo neurologico che può manifestarsi con cefalea, crisi convulsiva, letargia, confusione, cecità e altri disturbi visivi e neurologici. Può essere presente ipertensione da lieve a grave. La diagnosi di PRES deve essere confermata da risonanza magnetica. Nei pazienti con segni o sintomi di PRES, interrompere temporaneamente o definitivamente il trattamento con axitinib. Non è noto se sia sicuro riprendere la terapia con axitinib in pazienti che hanno precedentemente manifestato PRES.
Proteinuria
In studi clinici con axitinib è stata segnalata proteinuria, anche di grado 3 e 4 di gravità (vedere paragrafo 4.8).
Si raccomanda il monitoraggio della proteinuria prima dell’inizio del trattamento con axitinib e periodicamente durante di esso. In pazienti che sviluppano proteinuria da moderata a grave, ridurre la dose o sospendere temporaneamente il trattamento con axitinib (vedere paragrafo 4.2). La terapia con axitinib deve essere interrotta se il paziente sviluppa sindrome nefrosica.
Reazioni avverse correlate al fegato
In uno studio clinico controllato in cui è stato somministrato axitinib per il trattamento di pazienti con RCC, sono state segnalate reazioni avverse correlate al fegato. Le reazioni avverse correlate al fegato segnalate più comunemente includevano aumenti dell’alanina aminotransferasi (ALT), dell’aspartato aminotransferasi (AST) e della bilirubina nel sangue (vedere paragrafo 4.8). Non sono stati osservati aumenti concomitanti dell’ALT (> 3 volte il limite superiore della norma [ULN]) e della bilirubina (> 2 volte l’ULN).
In uno studio clinico di determinazione della dose sono stati osservati aumenti concomitanti dell’ALT (12 volte l’ULN) e della bilirubina (2,3 volte l’ULN), considerati epatotossicità correlata al farmaco, in 1 paziente trattato con axitinib ad una dose iniziale di 20 mg due volte al giorno (4 volte la dose iniziale raccomandata).
I test di funzionalità epatica devono essere monitorati prima dell’inizio del trattamento con axitinib e periodicamente durante di esso.
Compromissione epatica
In studi clinici con axitinib, l’esposizione sistemica ad axitinib è stata circa due volte più elevata nei soggetti con compromissione epatica moderata (classe Child-Pugh B) rispetto ai soggetti con funzionalità epatica nella norma. Si raccomanda di ridurre la dose quando si somministra axitinib a pazienti con compromissione epatica moderata (classe Child-Pugh B) (vedere paragrafo 4.2).
Axitinib non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica grave (classe Child-Pugh C) e non deve essere utilizzato in questa popolazione.
Anziani (≥ 65 anni) ed etnia
In uno studio clinico controllato in cui è stato somministrato axitinib per il trattamento di pazienti con RCC, il 34% dei pazienti trattati con axitinib aveva un’età ≥ 65 anni. La maggior parte dei pazienti era bianca (77%) o asiatica (21%). Benché non si possa escludere una maggiore sensibilità a sviluppare reazioni avverse da parte di alcuni pazienti anziani e asiatici, complessivamente non sono state osservate differenze rilevanti nella sicurezza e nell’efficacia di axitinib tra i pazienti di età ≥ 65 anni e i pazienti non anziani, né tra i pazienti bianchi e i pazienti di etnie diverse.
Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio sulla base di età o etnia dei pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Eccipienti
Lattosio
Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit assoluto di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente “senza sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
I dati in vitro indicano che axitinib viene metabolizzato principalmente dal CYP3A4/5 e, in misura minore, da CYP1A2, CYP2C19 e uridina difosfato-glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1.
Inibitori del CYP3A4/5
Ketoconazolo, un inibitore potente del CYP3A4/5, somministrato ad una dose di 400 mg una volta al giorno per 7 giorni, ha aumentato di 2 volte l’area sotto la curva (AUC) media e di 1,5 volte la Cmax media di una singola dose orale di 5 mg di axitinib nei volontari sani. La co-somministrazione di axitinib con inibitori potenti del CYP3A4/5 (per es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, eritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e telitromicina) può aumentare le concentrazioni plasmatiche di axitinib. Anche il pompelmo può aumentare le concentrazioni plasmatiche di axitinib. Si raccomanda la scelta di medicinali concomitanti con un potenziale di inibizione del CYP3A4/5 minimo o assente. Se è necessario co-somministrare un inibitore potente del CYP3A4/5, si raccomanda un aggiustamento della dose di axitinib (vedere paragrafo 4.2).
Inibitori del CYP1A2 e del CYP2C19
Il CYP1A2 e il CYP2C19 sono due vie minori (< 10%) di metabolizzazione di axitinib. L’effetto di inibitori potenti di questi isoenzimi sulla farmacocinetica di axitinib non è stato studiato. È necessario prestare cautela a causa del rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di axitinib nei pazienti trattati con inibitori potenti di questi isoenzimi.
Induttori del CYP3A4/5
La rifampicina, un induttore potente del CYP3A4/5, somministrata ad una dose di 600 mg una volta al giorno per 9 giorni, ha ridotto del 79% l’AUC media e del 71% la Cmax media di una singola dose di 5 mg di axitinib nei volontari sani.
La co-somministrazione di axitinib con induttori potenti del CYP3A4/5 (per es. rifampicina, desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital e Hypericum perforatum [erba di San Giovanni]) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di axitinib. Si raccomanda la scelta di medicinali concomitanti con un potenziale di induzione del CYP3A4/5 minimo o assente. Se è necessario co-somministrare un induttore potente del CYP3A4/5, si raccomanda un aggiustamento della dose di axitinib (vedere paragrafo 4.2).
Studi in vitro sull’inibizione e sull’induzione del CYP e dell’UGT Studi in vitro hanno indicato che axitinib non inibisce CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 o UGT1A1 a concentrazioni plasmatiche terapeutiche.
Studi in vitro hanno indicato che axitinib potrebbe inibire il CYP1A2. Pertanto, la co- somministrazione di axitinib con substrati del CYP1A2 può comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP1A2 (per es. teofillina).
Studi in vitro hanno inoltre indicato che axitinib potrebbe inibire il CYP2C8. Tuttavia, la co- somministrazione di axitinib con paclitaxel, un noto substrato del CYP2C8, non ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di paclitaxel in pazienti con cancro avanzato, il che indica l’assenza di inibizione clinica del CYP2C8.
Studi in vitro su epatociti umani hanno altresi indicato che axitinib non induce CYP1A1, CYP1A2 o CYP3A4/5. Pertanto, non si prevede che la co-somministrazione di axitinib riduca la concentrazione plasmatica di substrati di CYP1A1, CYP1A2 o CYP3A4/5 co-somministrati in vivo.
Studi in vitro con la glicoproteina P Studi in vitro hanno indicato che axitinib inibisce la glicoproteina P. Tuttavia, non si prevede che axitinib inibisca la glicoproteina P a concentrazioni plasmatiche terapeutiche. Pertanto, non si prevede che la co-somministrazione di axitinib aumenti la concentrazione plasmatica di digossina o di altri substrati della glicoproteina P in vivo.
04.6 Gravidanza e allattamento
Non ci sono dati relativi all’uso di axitinib in donne in gravidanza. Sulla base delle proprietà farmacologiche di axitinib, questo medicinale può causare danni al feto se viene somministrato a una donna in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva, incluse malformazioni (vedere paragrafo 5.3). Axitinib non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con questo medicinale.
Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante e fino a 1 settimana dopo il trattamento.
Allattamento
Non è noto se axitinib sia escreto nel latte materno. Il rischio per il lattante non può essere escluso. Axitinib non deve essere utilizzato durante l’allattamento.
Fertilità
Sulla base di risultati non clinici, nell’uomo axitinib potrebbe compromettere la funzione riproduttiva e la fertilità (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Axitinib altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti della possibile comparsa di eventi come capogiro e/o stanchezza durante il trattamento con axitinib.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
I seguenti rischi, comprese le azioni appropriate da intraprendere, sono discussi più dettagliatamente nel paragrafo 4.4: eventi di insufficienza cardiaca, ipertensione, disfunzione tiroidea, eventi tromboembolici arteriosi, eventi tromboembolici venosi, aumento dell’emoglobina o dell’ematocrito, emorragia, perforazione gastrointestinale e formazione di fistole, complicanze nella cicatrizzazione delle ferite, PRES, proteinuria e aumento degli enzimi epatici.
Le reazioni avverse più comuni (≥ 20%) osservate dopo il trattamento con axitinib sono state diarrea, ipertensione, stanchezza, appetito ridotto, nausea, peso diminuito, disfonia, eritrodisestesia palmo- plantare (sindrome mano-piede), emorragia, ipotiroidismo, vomito, proteinuria, tosse e stipsi.
Tabella delle reazioni avverse
Nella Tabella 1 sono illustrate le reazioni avverse segnalate in una serie di dati aggregati di 672 pazienti a cui è stato somministrato axitinib in studi clinici per il trattamento di pazienti con RCC (vedere paragrafo 5.1). Sono incluse anche reazioni avverse post-marketing identificate negli studi clinici.
Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi, la frequenza e il grado di gravità. Le categorie di frequenza sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Il database di sicurezza attualmente disponibile per axitinib è troppo limitato per individuare le reazioni avverse rare e molto rare.
Le categorie sono state assegnate in base alle frequenze assolute nei dati aggregati degli studi clinici. All’interno di ciascuna classe della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse con la stessa frequenza sono riportate in ordine di gravità decrescente.
Tabella 1. Reazioni avverse segnalate in studi sul RCC in pazienti trattati con axitinib (N = 672)
| Classificazione per sistemi e organi | Categoria di frequenza | Reazioni avversea |
Tutti i gradib % |
Grado 3b % |
Grado 4b % |
|---|---|---|---|---|---|
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Comune | Anemia | 6,3 | 1,2 | 0,4 |
| Trombocitopenia | 1,6 | 0,1 | 0 | ||
| Policitemiac | 1,5 | 0,1 | 0 |
| Classificazione per sistemi e organi | Categoria di frequenza | Reazioni avversea |
Tutti i gradib % |
Grado 3b % |
Grado 4b % |
|---|---|---|---|---|---|
| Non comune | Neutropenia | 0,3 | 0,1 | 0 | |
| Leucopenia | 0,4 | 0 | 0 | ||
| Patologie endocrine | Molto comune | Ipotiroidismoc | 24,6 | 0,3 | 0 |
| Comune | Ipertiroidismoc | 1,6 | 0,1 | 0,1 | |
|
Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Molto comune | Appetito ridotto | 39,0 | 3,6 | 0,3 |
| Comune | Disidratazione | 6,7 | 3,1 | 0,3 | |
| Iperkaliemia | 2,7 | 1,2 | 0,1 | ||
| Ipercalcemia | 2,2 | 0,1 | 0,3 | ||
|
Patologie del sistema nervoso |
Molto comune | Cefalea | 16,2 | 0,7 | 0 |
| Disgeusia | 11,5 | 0 | 0 | ||
| Comune | Capogiro | 9,1 | 0,6 | 0 | |
| Non comune |
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibilee |
0,3 | 0,1 | 0 | |
|
Patologie dell’orecchio e del labirinto |
Comune | Tinnito | 3,1 | 0 | 0 |
| Patologie cardiache | Comune |
Eventi di insufficienza cardiacac,d,f |
1,8 | 0,3 | 0,7 |
| Patologie vascolari | Molto comune | Ipertensioneg | 51,2 | 22,0 | 1,0 |
| Emorragiac,d,h | 25,7 | 3,0 | 1,0 | ||
| Comune |
Eventi embolici e trombotici venosic,d,i |
2,8 | 0,9 | 1,2 | |
|
Eventi embolici e trombotici arteriosic,d,j |
2,8 | 1,2 | 1,3 | ||
| Non nota |
Aneurismi e dissezioni arteriosed |
||||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Molto comune | Dispnead | 17,1 | 3,6 | 0,6 |
| Tosse | 20,4 | 0,6 | 0 | ||
| Disfonia | 32,7 | 0 | 0,1 | ||
| Comune | Dolore orofaringeo | 7,4 | 0 | 0 | |
|
Patologie
gastrointestinali |
Molto comune | Diarrea | 55,4 | 10,1 | 0,1 |
| Vomito | 23,7 | 2,7 | 0,1 | ||
| Nausea | 33,0 | 2,2 | 0,1 | ||
| Dolore addominale | 14,7 | 2,5 | 0,3 | ||
| Stipsi | 20,2 | 1,0 | 0 | ||
| Stomatite | 15,5 | 1,8 | 0 | ||
| Dispepsia | 11,2 | 0,1 | 0 | ||
| Comune |
Dolore addominale superiore |
9,4 | 0,9 | 0 | |
| Flatulenza | 4.5 | 0 | 0 | ||
| Emorroidi | 3,3 | 0 | 0 | ||
| Glossodinia | 2,8 | 0 | 0 | ||
|
Perforazione gastrointestinale e fistolac,k |
1,9 | 0,9 | 0,3 | ||
| Patologie epatobiliari | Comune | Iperbilirubinemia | 1,3 | 0,1 | 0,1 |
| Colecistiten | 1,0 | 0,6 | 0,1 |
| Classificazione per sistemi e organi | Categoria di frequenza | Reazioni avversea |
Tutti i gradib % |
Grado 3b % |
Grado 4b % |
|---|---|---|---|---|---|
|
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Molto comune |
Eritrodisestesia palmo- plantare (sindrome mano-piede) |
32,1 | 7,6 | 0 |
| Eruzione cutanea | 14,3 | 0,1 | 0 | ||
| Cute secca | 10,1 | 0,1 | 0 | ||
| Comune | Prurito | 6,0 | 0 | 0 | |
| Eritema | 3,7 | 0 | 0 | ||
| Alopecia | 5,7 | 0 | 0 | ||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Molto comune | Artralgia | 17,7 | 1,9 | 0,3 |
| Dolore a un arto | 14,1 | 1,0 | 0,3 | ||
| Comune | Mialgia | 8,2 | 0,6 | 0,1 | |
|
Patologie renali e urinarie |
Molto comune | Proteinurial | 21,1 | 4,8 | 0,1 |
| Comune | Insufficienza renalem | 1,6 | 0,9 | 0,1 | |
|
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Molto comune | Stanchezza | 45,1 | 10,6 | 0,3 |
| Asteniad | 13,8 | 2,8 | 0,3 | ||
|
Infiammazione della mucosa |
13,7 | 1,0 | 0 | ||
| Esami diagnostici | Molto comune | Peso diminuito | 32,7 | 4,9 | 0 |
| Comune | Lipasi aumentata | 3,7 | 0,7 | 0,7 | |
|
Alanina aminotransferasi aumentata |
6,5 | 1,2 | 0 | ||
| Amilasi aumentata | 3,4 | 0,6 | 0,4 | ||
|
Aspartato aminotransferasi aumentata |
6,1 | 1,0 | 0 | ||
|
Fosfatasi alcalina aumentata |
4,8 | 0,3 | 0 | ||
| Creatinina aumentata | 5,7 | 0,4 | 0 | ||
| Ormone tireostimolante aumentato | 7,9 | 0 | 0 |
a Le reazioni avverse sono riportate secondo la frequenza delle reazioni emergenti dal trattamento, comprensive di tutte le cause.
b Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute, versione 3.0.
c Vedere paragrafo “Descrizione di alcune reazioni avverse”.
d Sono stati segnalati casi fatali (di grado 5).
e Inclusa leucoencefalopatia.
f Incluse insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cardiopolmonare, frazione di eiezione ridotta, disfunzione ventricolare sinistra e insufficienza ventricolare destra.
g Incluse ipertensione accelerata, pressione arteriosa aumentata, ipertensione e crisi ipertensiva.
h Inclusi tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato, emorragia anale, emorragia arteriosa, sangue nell’urina presente, emorragia del sistema nervoso centrale, emorragia cerebrale, tempo di coagulazione prolungato, emorragia congiuntivale, contusione, diarrea emorragica, sanguinamento uterino disfunzionale, epistassi, emorragia gastrica, emorragia gastrointestinale, sanguinamento gengivale, ematemesi, ematochezia, ematocrito diminuito, ematoma, ematuria, emoglobina diminuita, emottisi, emorragia, emorragia dell’arteria coronaria, emorragia delle vie urinarie, emorragia delle emorroidi, emostasi, tendenza all’ecchimosi aumentata, aumento del rapporto internazionale normalizzato, emorragia del tratto gastrointestinale inferiore, melena, petecchie, emorragia faringea, tempo di protrombina prolungato, emorragia polmonare, porpora, emorragia rettale, conta eritrocitaria diminuita, emorragia renale, emorragia della sclera, ematocele dello scroto, ematoma della milza, emorragia a scheggia, emorragia subaracnoidea, emorragia della lingua, emorragia del tratto gastrointestinale superiore ed emorragia vaginale.
i Incluse sindrome di Budd-Chiari, trombosi venosa profonda, trombosi della vena giugulare, trombosi venosa pelvica, embolia polmonare, occlusione della vena retinica, trombosi della vena retinica, trombosi della vena succlavia, trombosi venosa e trombosi venosa di un arto.
j Compresi infarto miocardico acuto, embolia, infarto miocardico, occlusione dell’arteria retinica e attacco ischemico transitorio.
k “Perforazione gastrointestinale e fistola” include i seguenti termini preferiti: ascesso addominale, ascesso anale, fistola anale, fistola, perdita anastomotica gastrointestinale, perforazione gastrointestinale, perforazione dell’intestino crasso, fistola esofagobronchiale e peritonite.
l “Proteinuria” include i seguenti termini preferiti: proteine nelle urine, proteine nelle urine presenti e proteinuria.
m Inclusa insufficienza renale acuta.
n “Colecistite” include colecistite acuta, colecistite e colecistite infettiva. Descrizione di alcune reazioni avverse
Eventi di insufficienza cardiaca (vedere paragrafo 4.4) In uno studio clinico controllato in cui è stato somministrato axitinib (N = 359) per il trattamento di pazienti con RCC, sono stati segnalati eventi di insufficienza cardiaca nell’1,7% dei pazienti trattati con axitinib, incluse insufficienza cardiaca (0,6%), insufficienza cardiopolmonare (0,6%), disfunzione ventricolare sinistra (0,3%) e insufficienza ventricolare destra (0,3%). Sono state segnalate reazioni avverse di insufficienza cardiaca di grado 4 nello 0,6% dei pazienti trattati con axitinib e insufficienza cardiaca fatale nello 0,6% dei pazienti trattati con axitinib.
In studi in cui è stato somministrato axitinib in monoterapia (N = 672) per il trattamento di pazienti con RCC, sono stati segnalati eventi di insufficienza cardiaca (incluse insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cardiopolmonare, disfunzione ventricolare sinistra, frazione di eiezione ridotta e insufficienza ventricolare destra) nell’1,8% dei pazienti trattati con axitinib. Sono stati segnalati eventi di insufficienza cardiaca di grado 3/4 nell’1,0% dei pazienti ed eventi di insufficienza cardiaca fatali nello 0,3% dei pazienti trattati con axitinib.
Disfunzione tiroidea (vedere paragrafo 4.4) In uno studio clinico controllato in cui è stato somministrato axitinib per il trattamento di pazienti con RCC, sono stati segnalati ipotiroidismo nel 20,9% dei pazienti e ipertiroidismo nell’1,1% dei pazienti. È stato segnalato l’aumento dell’ormone tireostimolante (TSH) come reazione avversa nel 5,3% dei pazienti trattati con axitinib. Durante le valutazioni di laboratorio di routine, in pazienti che presentavano TSH < 5 μU/mL prima del trattamento, si sono verificati aumenti del TSH fino a ≥ 10 μU/mL nel 32,2% dei pazienti trattati con axitinib.
In studi clinici aggregati in cui è stato somministrato axitinib (N = 672) per il trattamento di pazienti con RCC, è stato segnalato ipotiroidismo nel 24,6% dei pazienti trattati con axitinib. L’ipertiroidismo è stato segnalato nell’1,6% dei pazienti trattati con axitinib.
Eventi embolici e trombotici venosi (vedere paragrafo 4.4) In uno studio clinico controllato in cui è stato somministrato axitinib per il trattamento di pazienti con RCC, sono state segnalate reazioni avverse emboliche e trombotiche venose nel 3,9% dei pazienti trattati con axitinib, incluse embolia polmonare (2,2%), occlusione/trombosi della vena retinica (0,6%) e trombosi venosa profonda (0,6%). Sono state segnalate reazioni avverse emboliche e trombotiche venose di grado 3/4 nel 3,1% dei pazienti trattati con axitinib ed embolia polmonare fatale in un paziente (0,3%) trattato con axitinib.
In studi clinici aggregati in cui è stato somministrato axitinib (N = 672) per il trattamento di pazienti con RCC, sono stati segnalati eventi embolici e trombotici venosi nel 2,8% dei pazienti trattati con axitinib. Sono stati segnalati eventi embolici e trombotici venosi di grado 3 nello 0,9% dei pazienti e di grado 4 nell’1,2% dei pazienti. Sono stati segnalati eventi embolici e trombotici venosi fatali nello 0,1% dei pazienti trattati con axitinib.
Eventi embolici e trombotici arteriosi (vedere paragrafo 4.4) In uno studio clinico controllato in cui è stato somministrato axitinib per il trattamento di pazienti con RCC, sono state segnalate reazioni avverse emboliche e trombotiche arteriose nel 4,7% dei pazienti trattati con axitinib, inclusi infarto miocardico (1,4%), attacco ischemico transitorio (0,8%) e accidente cerebrovascolare (0,6%). Sono state segnalate reazioni avverse emboliche e trombotiche arteriose di grado 3/4 nel 3,3% dei pazienti trattati con axitinib. Sono stati segnalati un infarto miocardico acuto fatale e un accidente cerebrovascolare fatale in un paziente ciascuno (0,3%). In studi in cui è stato somministrato axitinib in monoterapia (N = 850), sono state segnalate reazioni avverse emboliche e trombotiche arteriose (inclusi attacco ischemico transitorio, infarto miocardico e accidente cerebrovascolare) nel 5,3% dei pazienti trattati con axitinib.
In studi clinici aggregati in cui è stato somministrato axitinib (N = 672) per il trattamento di pazienti con RCC, sono stati segnalati eventi embolici e trombotici arteriosi nel 2,8% dei pazienti trattati con axitinib. Sono stati segnalati eventi embolici e trombotici arteriosi di grado 3 nell’1,2% dei pazienti e di grado 4 nell’1,3% dei pazienti. Sono stati segnalati eventi embolici e trombotici arteriosi fatali nello 0,3% dei pazienti trattati con axitinib.
Policitemia (vedere “Aumento dell’emoglobina o dell’ematocrito” nel paragrafo 4.4) In uno studio clinico controllato in cui è stato somministrato axitinib per il trattamento di pazienti con RCC, è stata segnalata policitemia nell’1,4% dei pazienti trattati con axitinib. Nelle valutazioni di laboratorio di routine sono stati rilevati aumenti dell’emoglobina al di sopra dell’ULN nel 9,7% dei pazienti trattati con axitinib. In quattro studi clinici in cui è stato somministrato axitinib per il trattamento di pazienti con RCC (N = 537), sono stati rilevati aumenti dell’emoglobina al di sopra dell’ULN nel 13,6% dei pazienti trattati con axitinib.
In studi clinici aggregati in cui è stato somministrato axitinib (N = 672) per il trattamento di pazienti con RCC, è stata segnalata policitemia nell’1,5% dei pazienti trattati con axitinib.
Emorragia (vedere paragrafo 4.4) In uno studio clinico controllato in cui è stato somministrato axitinib per il trattamento di pazienti con RCC, da cui erano esclusi pazienti con metastasi cerebrali non trattate, sono state segnalate reazioni avverse emorragiche nel 21,4% dei pazienti trattati con axitinib. Le reazioni avverse emorragiche nei pazienti trattati con axitinib includevano epistassi (7,8%), ematuria (3,6%), emottisi (2,5%), emorragia rettale (2,2%), sanguinamento gengivale (1,1%), emorragia gastrica (0,6%), emorragia cerebrale (0,3%) ed emorragia del tratto gastrointestinale inferiore (0,3%). Sono state segnalate reazioni avverse emorragiche di grado > 3 nel 3,1% dei pazienti trattati con axitinib (incluse emorragia cerebrale, emorragia gastrica, emorragia del tratto gastrointestinale inferiore ed emottisi). È stata segnalata emorragia fatale in un paziente (0,3%) trattato con axitinib (emorragia gastrica). In studi in cui è stato somministrato axitinib in monoterapia (N = 850), è stata segnalata emottisi nel 3,9% dei pazienti ed emottisi di grado > 3 nello 0,5% dei pazienti.
In studi clinici aggregati in cui è stato somministrato axitinib (N = 672) per il trattamento di pazienti con RCC, sono stati segnalati eventi emorragici nel 25,7% dei pazienti trattati con axitinib. Sono state segnalate reazioni avverse emorragiche di grado 3 nel 3% dei pazienti, reazioni avverse emorragiche di grado 4 nell’1% dei pazienti ed emorragia fatale nello 0,4% dei pazienti trattati con axitinib.
Perforazione gastrointestinale e formazione di fistole (vedere paragrafo 4.4) In uno studio clinico controllato in cui è stato somministrato axitinib per il trattamento di pazienti con RCC, sono stati segnalati eventi tipo perforazione gastrointestinale nell’1,7% dei pazienti trattati con axitinib, incluse fistola anale (0,6%), fistola (0,3%) e perforazione gastrointestinale (0,3%). In studi in cui è stato somministrato axitinib in monoterapia (N = 850), sono stati segnalati eventi tipo perforazione gastrointestinale nell’1,9% dei pazienti e una perforazione gastrointestinale fatale in un paziente (0,1%).
In studi clinici aggregati in cui è stato somministrato axitinib (N = 672) per il trattamento di pazienti con RCC, sono state segnalate perforazione gastrointestinale e fistola nell’1,9% dei pazienti trattati con axitinib.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni- reazioni-avverse .
04.9 Sovradosaggio
Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di axitinib.
In uno studio clinico controllato in cui è stato somministrato axitinib per il trattamento di pazienti con RCC, un paziente ha ricevuto inavvertitamente una dose di 20 mg due volte al giorno per 4 giorni e ha manifestato capogiro (di grado 1).
In uno studio clinico di determinazione della dose con axitinib, i soggetti a cui sono state somministrate dosi iniziali di 10 mg due volte al giorno o 20 mg due volte al giorno hanno manifestato reazioni avverse comprendenti ipertensione, crisi convulsive associate a ipertensione ed emottisi fatale.
In caso di sospetto sovradosaggio, è necessario sospendere il trattamento con axitinib ed istituire cure di supporto.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, inibitori delle protein-chinasi, codice ATC: L01EK01 Meccanismo d’azione
Axitinib è un inibitore potente e selettivo delle tirosin-chinasi che agisce sui recettori del fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGFR)-1, VEGFR-2 e VEGFR-3. Tali recettori sono coinvolti nell’angiogenesi patologica, nella crescita tumorale e nella progressione metastatica del cancro.
Axitinib ha dimostrato di inibire potentemente la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule endoteliali VEGF-mediate. Axitinib ha inibito la fosforilazione del VEGFR-2 nella vascolarizzazione di tumori xenograft che esprimevano il bersaglio in vivo e ha determinato ritardo della crescita tumorale, regressione, nonché inibizione delle metastasi in molti modelli sperimentali di cancro.
Effetto sull’intervallo QTc
In uno studio randomizzato, con disegno crossover a 2 vie, a 35 soggetti sani è stata somministrata una singola dose orale di axitinib (5 mg) in associazione o meno a 400 mg di ketoconazolo per 7 giorni.
Dai risultati di questo studio è emerso che esposizioni plasmatiche ad axitinib fino a due volte superiori ai livelli terapeutici previsti dopo una dose di 5 mg non hanno prodotto un prolungamento clinicamente significativo dell’intervallo QT.
Efficacia e sicurezza clinica
La sicurezza e l’efficacia di axitinib sono state valutate in uno studio di fase III, randomizzato, in aperto, multicentrico. Pazienti (N = 723) con RCC avanzato la cui malattia aveva registrato una progressione durante o dopo il trattamento con una precedente terapia sistemica, inclusi regimi a base di sunitinib, bevacizumab, temsirolimus o citochine, sono stati randomizzati (in rapporto 1:1) al trattamento con axitinib (N = 361) o sorafenib (N = 362). L’endpoint primario, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), è stato valutato facendo ricorso ad una revisione centralizzata indipendente in cieco. Gli endpoint secondari includevano il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la sopravvivenza globale (OS).
Dei pazienti arruolati nello studio, 389 pazienti (53,8%) avevano precedentemente ricevuto una terapia a base di sunitinib, 251 pazienti (34,7%) una terapia a base di citochine (interleuchina-2 o interferone– alfa), 59 pazienti (8,2%) una terapia a base di bevacizumab e 24 pazienti (3,3%) una terapia a base di temsirolimus. Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale erano sovrapponibili tra il gruppo axitinib e il gruppo sorafenib in termini di età, sesso, etnia, performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), regione geografica e precedente trattamento.
Nella popolazione complessiva di pazienti e nei due principali sottogruppi (precedente trattamento con sunitinib e precedente trattamento con citochine), si è riscontrato un vantaggio statisticamente significativo di axitinib rispetto a sorafenib relativamente all’endpoint primario di PFS (vedere Tabella 2 e Figure 1, 2 e 3). L’entità dell’effetto della PFS mediana era diversa nei sottogruppi in base alla precedente terapia. Due dei sottogruppi erano troppo piccoli per produrre risultati attendibili (precedente trattamento con temsirolimus o precedente trattamento con bevacizumab). Non sono state riscontrate differenze statisticamente significative tra i bracci in termini di OS nella popolazione complessiva o nei sottogruppi in base alla precedente terapia.
Tabella 2. Risultati di efficacia
| Endpoint/Popolazione di studio | axitinib | sorafenib | HR (IC al 95%) | Valore p |
|---|---|---|---|---|
| ITT complessiva | N = 361 | N = 362 | ||
| PFS medianaa,b in mesi | 6,8 (6,4, 8,3) | 4,7 (4,6, 6,3) | 0,67 (0,56, 0,81) | < 0,0001c |
| (IC al 95%) | ||||
| OS medianad in mesi | 20,1 (16,7, 23,4) | 19,2 (17,5, 22,3) | 0,97 (0,80, 1,17) | NS |
| (IC al 95%) | ||||
| ORRb,e % (IC al 95%) | 19,4 (15,4, 23,9) | 9,4 (6,6, 12,9) | 2,06f (1,41, 3,00) | 0,0001g |
| Precedente trattamento con sunitinib | N = 194 | N = 195 | ||
| PFS medianaa,b in mesi | 4,8 (4,5, 6,5) | 3,4 (2,8, 4,7) | 0,74 (0,58, 0,94) | 0,0063h |
| (IC al 95%) | ||||
| OS medianad in mesi | 15,2 (12,8, 18,3) | 16,5 (13,7, 19,2) | 1,00 (0,78, 1,27) | NS |
| (IC al 95%) | ||||
| ORRb,e % (IC al 95%) | 11,3 (7,2, 16,7) | 7,7 (4,4, 12,4) | 1,48f (0,79, 2,75) | NS |
| Precedente trattamento con citochine | N = 126 | N = 125 | ||
| PFS medianaa,b in mesi | 12,0 (10,1, 13,9) | 6,6 (6,4, 8,3) | 0,52 (0,38, 0,72) | < 0,0001h |
| (IC al 95%) | ||||
| OS medianad in mesi | 29,4 (24,5, NE) | 27,8 (23,1, 34,5) | 0,81 (0,56, 1,19) | NS |
| (IC al 95%) | ||||
| ORRb,e % (IC al 95%) | 32,5 (24,5, 41,5) | 13,6 (8,1, 20,9) | 2,39f (1,43, 3,99) | 0,0002i |
HR = hazard ratio (axitinib/sorafenib); IC = intervallo di confidenza; ITT: intent-to-treat; NE: non stimabile; NS: non statisticamente significativo; ORR: tasso di risposta obiettiva; OS: sopravvivenza globale; PFS: sopravvivenza libera da progressione.
a Tempo dalla randomizzazione alla progressione o al decesso per qualsiasi causa, a seconda dell’evento che si verifica per primo. Data di cut-off: 3 giugno 2011.
b Valutato mediante revisione radiologica indipendente secondo i Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST).
c Valore p ad una coda calcolato con log-rank test del trattamento stratificato in base al performance status ECOG e alla precedente terapia.
d Data di cut-off: 1 novembre 2011.
e Data di cut-off: 31 agosto 2010.
f Per l’ORR è stato usato il rischio relativo. Un rischio relativo > 1 indicava una maggiore probabilità di risposta nel braccio axitinib; un rischio relativo < 1 indicava una maggiore probabilità di risposta nel braccio sorafenib.
g Valore p ad una coda calcolato con test di Cochran-Mantel-Haenszel del trattamento stratificato in base al performance status ECOG e alla precedente terapia.
h Valore p ad una coda calcolato con log-rank test del trattamento stratificato in base al performance status ECOG.
i Valore p ad una coda calcolato con test di Cochran-Mantel-Haenszel del trattamento stratificato in base al performance status ECOG.
Figura 1. Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione della popolazione complessiva alla valutazione indipendente <.. image(Immagine che contiene testo, linea, schermata, Diagramma Descrizione generata automaticamente) removed ..> Figura 2. Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione del sottogruppo precedentemente trattato con sunitinib alla valutazione indipendente <.. image(Immagine che contiene testo, diagramma, linea, Carattere Descrizione generata automaticamente) removed ..> Figura 3. Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione del sottogruppo precedentemente trattato con citochine alla valutazione indipendente <.. image(Immagine che contiene testo, diagramma, linea, Diagramma Descrizione generata automaticamente) removed ..> Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con axitinib in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del carcinoma del rene e della pelvi renale (con l’esclusione di nefroblastoma, nefroblastomatosi, sarcoma a cellule chiare, nefroma mesoblastico, carcinoma midollare renale e tumore rabdoide del rene) (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Dopo la somministrazione orale delle compresse di axitinib, la biodisponibilità assoluta media è del 58% rispetto alla somministrazione endovenosa. L’emivita plasmatica di axitinib è compresa tra 2,5 e 6,1 ore. La somministrazione di axitinib a 5 mg due volte al giorno ha determinato un accumulo due volte inferiore rispetto alla somministrazione di una singola dose. Tenendo conto della ridotta emivita di axitinib, si prevede che lo stato stazionario venga raggiunto entro 2-3 giorni dalla dose iniziale.
Assorbimento e distribuzione
Le concentrazioni massime di axitinib nel plasma vengono generalmente raggiunte entro 4 ore dall’assunzione orale di axitinib, con un Tmax mediano compreso tra 2,5 e 4,1 ore. La somministrazione di axitinib con un pasto a moderato contenuto di grassi ha determinato un’esposizione inferiore del 10% rispetto a quanto osservato dopo una notte di digiuno. Un pasto ad elevato contenuto di grassi e calorie ha determinato un’esposizione superiore del 19% rispetto a quanto osservato dopo una notte di digiuno. Axitinib può essere somministrato con o senza cibo (vedere paragrafo 4.2).
La Cmax e l’AUC medie sono aumentate in modo proporzionale ad una dose di axitinib compresa tra 5 e 10 mg. Il legame di axitinib alle proteine plasmatiche umane in vitro
è stato > 99%, con un legame preferenziale all’albumina ed un legame moderato all’α1-glicoproteina acida. Alla dose di 5 mg due volte al giorno a stomaco pieno, la media geometrica della concentrazione plasmatica massima e dell’AUC nelle 24 ore è stata rispettivamente di 27,8 ng/mL e 265 ng.h/mL nei pazienti con RCC avanzato. La media geometrica della clearance orale e del volume apparente di distribuzione è stata rispettivamente di 38 L/h e 160 L.
Biotrasformazione ed eliminazione
Axitinib viene metabolizzato principalmente nel fegato dal CYP3A4/5 e, in misura minore, da CYP1A2, CYP2C19 e UGT1A1.
Dopo la somministrazione orale di una dose radioattiva di 5 mg di axitinib, sono stati rinvenuti il 30- 60% della radioattività nelle feci e il 23% della radioattività nelle urine. Axitinib immodificato è stato il principale componente ad essere identificato nelle feci, in una percentuale pari al 12% della dose.
Non è stato rilevato axitinib immodificato nelle urine; i metaboliti acido carbossilico e sulfossido sono stati i componenti radioattivi maggiori nelle urine. Nel plasma, il metabolita N-glucuronide è stato il componente radioattivo predominante (50% della radioattività circolante), mentre il 20% circa della radioattività circolante è stato attribuito ad axitinib immodificato e al metabolita sulfossido.
I metaboliti sulfossido e N-glucuronide mostrano una potenza in vitro contro il VEGFR-2 rispettivamente circa 400 e 8 000 volte inferiore in confronto ad axitinib.
Popolazioni speciali
Anziani, sesso ed etnia
Le analisi farmacocinetiche di popolazione in pazienti con cancro avanzato (incluso RCC avanzato) e in volontari sani indicano che l’età, il sesso, il peso corporeo, l’etnia, la funzionalità renale, il genotipo UGT1A1 o il genotipo CYP2C19 non producono effetti clinicamente rilevanti.
Popolazione pediatrica
Axitinib non è stato studiato in pazienti di età < 18 anni.
Compromissione epatica
I dati in vitro e in vivo indicano che axitinib viene metabolizzato principalmente dal fegato.
Rispetto ai soggetti con funzionalità epatica nella norma, l’esposizione sistemica dopo una singola dose di axitinib è risultata sovrapponibile nei soggetti con compromissione epatica lieve (classe Child-Pugh A) e superiore (di circa due volte) nei soggetti con compromissione epatica moderata (classe Child-Pugh B). Axitinib non è stato studiato in soggetti con compromissione epatica grave (classe Child-Pugh C) e non deve essere utilizzato in questa popolazione (vedere paragrafo 4.2 per le raccomandazioni sull’aggiustamento della dose).
Compromissione renale
Non è stato rilevato axitinib immodificato nelle urine.
Axitinib non è stato studiato in soggetti con compromissione renale. In studi clinici in cui è stato somministrato axitinib per il trattamento di pazienti con RCC, sono stati esclusi i pazienti con creatinina sierica > 1,5 volte l’ULN o clearance della creatinina calcolata < 60 mL/min. Dalle analisi farmacocinetiche di popolazione è emerso che la clearance di axitinib non risulta alterata in soggetti con compromissione renale e che non sono necessari aggiustamenti della dose di axitinib.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Tossicità da dosi ripetute
Le principali tossicità nei topi e nei cani dopo somministrazioni ripetute fino a 9 mesi hanno interessato i sistemi gastrointestinale, emopoietico, riproduttivo, scheletrico e dentale, con NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) approssimativamente equivalente o inferiore all’esposizione prevista nell’uomo alla dose clinica iniziale raccomandata (in base ai livelli dell’AUC).
Cancerogenicità
Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con axitinib.
Genotossicità
Axitinib non è risultato mutageno o clastogeno nei test convenzionali di genotossicità in vitro. È stato osservato un incremento significativo della poliploidia in vitro a concentrazioni > 0,22 µg/mL e un aumento degli eritrociti policromatici micronucleati in vivo con NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) 69 volte superiore all’esposizione prevista nell’uomo. I risultati relativi alla genotossicità non sono considerati clinicamente rilevanti ai livelli di esposizione osservati nell’uomo.
Tossicità riproduttiva
Sono stati osservati effetti correlati ad axitinib nei testicoli e nell’epididimo, tra cui riduzione del peso degli organi, atrofia o degenerazione, riduzione del numero di cellule germinali, ipospermia o forme anomale degli spermatozoi, e ridotta densità e conta spermatica. Tali risultati sono stati osservati nei topi a livelli di esposizione pari a circa 12 volte l’esposizione prevista nell’uomo e nei cani a livelli di esposizione inferiori all’esposizione prevista nell’uomo. Non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento né sulla fertilità nei topi maschi a livelli di esposizione pari a circa 57 volte l’esposizione prevista nell’uomo. Per quanto riguarda le femmine, sono stati riscontrati segni di ritardo della maturità sessuale, riduzione o assenza dei corpi lutei, ridotto peso dell’utero e atrofia dell’utero a esposizioni all’incirca equivalenti a quella prevista nell’uomo. Sono state osservate ridotta fertilità e ridotta vitalità embrionale nelle femmine di topo a tutte le dosi testate, con livelli di esposizione alla dose più bassa pari a circa 10 volte l’esposizione prevista nell’uomo.
I topi in gravidanza esposti ad axitinib hanno mostrato un aumento della comparsa di malformazioni di palatoschisi e alterazioni scheletriche, incluso ritardo dell’ossificazione, a livelli di esposizione inferiori all’esposizione prevista nell’uomo. Non sono stati condotti studi di tossicità per lo sviluppo perinatale e postnatale.
Tossicità negli animali immaturi
È stata osservata displasia epifisaria reversibile nei topi e nei cani a cui è stato somministrato axitinib per almeno 1 mese a livelli di esposizione circa sei volte superiori all’esposizione prevista nell’uomo. Sono state osservate carie dentali parzialmente reversibili in topi trattati per più di 1 mese a livelli di esposizione analoghi all’esposizione prevista nell’uomo. Negli animali giovani non sono state valutate altre tossicità potenzialmente preoccupanti per i pazienti pediatrici.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Lattosio monoidrato Croscarmellosa sodica Magnesio stearato Film di rivestimento della compressa Ipromellosa Biossido di titanio (E171) Lattosio monoidrato Triacetina (E1518) Ossido di ferro rosso (E172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare nella confezione originale al riparo dall’umidità. Questo medicinale non richiede condizioni particolari di temperatura per la conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister e blister perforati divisibili per dose unitaria in OPA/Al/PVC/Al (Al/Al) confezionati in scatole di cartone.
Confezioni da 56, 60, 56 x 1 o 120 x 1 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Teva Italia S.r.l. – Piazzale Luigi Cadorna, 4 – 20123 Milano
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
050790017 – "1 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 56 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 050790029 – "1 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 60 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 050790031 – "1 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 56 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 050790043 – "1 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 120 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 050790056 – "3 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 56 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 050790068 – "3 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 60 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 050790070 – "3 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 56 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 050790082 – "3 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 120 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 050790094 – "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 56 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 050790106 – "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 60 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 050790118 – "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 56 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 050790120 – "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 120 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 050790132 – "7 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 56 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 050790144 – "7 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 60 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 050790157 – "7 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 56 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 050790169 – "7 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 120 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione:
10.0 Data di revisione del testo
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