Cinacalcet Teva
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Cinacalcet Teva: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Cinacalcet Teva
01.0 Denominazione del medicinale
Cinacalcet Teva 30 mg compresse rivestite con film Cinacalcet Teva 60 mg compresse rivestite con film Cinacalcet Teva 90 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa contiene 30 mg di cinacalcet (come cloridrato). Ogni compressa contiene 60 mg di cinacalcet (come cloridrato). Ogni compressa contiene 90 mg di cinacalcet (come cloridrato).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film (compressa).
Compresse 30 mg: compressa rivestita con film di forma ovale (10 mm x 6 mm), di colore da verde chiaro a verde, incisa con la dicitura "C30" su un lato della compressa e liscia sull’altro lato.
Compresse 60 mg: compressa rivestita con film di forma ovale (13 mm x 8 mm), di colore da verde chiaro a verde, incisa con la dicitura "C60" su un lato e liscia sull’altro lato.
Compresse 90 mg: compressa rivestita con film di forma ovale (15 mm x 9 mm), di colore da verde chiaro a verde, incisa con la dicitura "C90" su un lato e liscia sull’altro lato.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Iperparatiroidismo secondario
Adulti
Trattamento dell’iperparatiroidismo (HPT) secondario in pazienti adulti affetti da compromissione renale in stadio terminale (ESRD) in terapia dialitica di mantenimento.
Popolazione pediatrica
Trattamento dell’iperparatiroidismo (HPT) secondario nei bambini di età superiore o uguale ai 3 anni con malattia renale in fase terminale (ESRD) in terapia dialitica di mantenimento in cui l’HPT secondario non risulti adeguatamente controllato con la terapia standard (vedere paragrafo 4.4).
Cinacalcet Teva può essere usato come parte di un regime terapeutico che includa, secondo necessità, chelanti del fosfato e/o vitamina D (vedere paragrafo 5.1).
Carcinoma paratiroideo e iperparatiroidismo primario negli adulti
Riduzione dell’ipercalcemia in pazienti adulti con:
carcinoma paratiroideo.
iperparatiroidismo primario, nei quali la paratiroidectomia sarebbe indicata sulla base dei valori sierici di calcio (in accordo con le relative linee guida di trattamento), ma nei quali la paratiroidectomia non è clinicamente appropriata o è controindicata.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Iperparatiroidismo secondario
Adulti e anziani (> 65 anni)
La dose iniziale raccomandata per gli adulti è di 30 mg una volta al giorno. La dose di Cinacalcet Teva deve essere aumentata gradualmente ogni 2–4 settimane fino a una dose massima giornaliera di 180 mg, al fine di raggiungere nei pazienti in dialisi una concentrazione di paratormone (PTH) compresa tra 150 e 300 pg/mL (15,9–31,8 pmol/L) nel saggio del paratormone intatto (iPTH). La determinazione dei livelli di PTH deve essere fatta almeno 12 ore dopo la somministrazione di Cinacalcet Teva. Si deve fare riferimento alle attuali linee guida di trattamento.
Dopo l’inizio del trattamento con Cinacalcet Teva, o dopo una modifica della dose, il PTH deve essere misurato entro 1–4 settimane. Durante la terapia di mantenimento il PTH deve essere monitorato all’incirca ogni 1–3 mesi. Per misurare i livelli di PTH, può essere usato sia il saggio del paratormone intatto (iPTH) sia quello del paratormone biointatto (biPTH); il trattamento con Cinacalcet Teva non altera il rapporto tra iPTH e biPTH.
Aggiustamenti della dose basati sui livelli sierici di calcio
Prima della somministrazione della prima dose di Cinacalcet Teva, il calcio sierico corretto deve essere misurato e monitorato e deve risultare pari o al di sopra del limite inferiore del range di normalità (vedere paragrafo 4.4). Il range di normalità dei valori del calcio può variare secondo i metodi utilizzati dal laboratorio locale.
Durante l’aumento graduale della dose i livelli di calcio sierici devono essere misurati frequentemente, e comunque entro una settimana dall’inizio del trattamento con Cinacalcet Teva, o da una modifica della dose. Dopo aver stabilito la dose di mantenimento, i livelli di calcio sierici dovranno essere misurati circa ogni mese. Qualora i livelli di calcio sierici corretti dovessero diminuire al di sotto di 8,4 mg/dL (2,1 mmol/L) e/o si verificassero sintomi di ipocalcemia, si raccomanda la seguente gestione:
|
Livello del calcio sierico corretto o sintomi clinici di ipocalcemia: |
Raccomandazioni |
|---|---|
| < 8,4 mg/dL (2,1 mmol/L) e > 7,5 mg/dL (1,9 mmol/L), o in presenza di sintomi clinici di ipocalcemia |
Chelanti del fosforo contenenti calcio, steroli della vitamina D e/o aggiustamento delle concentrazioni di calcio nella soluzione dialitica possono essere usati per aumentare il calcio sierico, secondo il giudizio clinico. |
|
< 8,4 mg/dL (2,1 mmol/L) e > 7,5 mg/dL (1,9 mmol/L) o se persistono i sintomi di ipocalcemia nonostante i tentativi di aumentare il calcio sierico |
Ridurre o sospendere la dose di Cinacalcet Teva. |
|
≤ 7,5 mg/dL (1,9 mmol/L) o se persistono i sintomi di ipocalcemia e non si può aumentare la dose di vitamina D |
Sospendere la somministrazione di Cinacalcet Teva finché i livelli sierici di calcio non raggiungono il valore di 8,0 mg/dL (2,9 mmol/L) e/o scompaiono i sintomi di ipocalcemia. Il trattamento deve essere nuovamente iniziato utilizzando la successiva dose più bassa di Cinacalcet Teva. |
Popolazione pediatrica
Prima della somministrazione della prima dose di Cinacalcet Teva, il livello di calcio sierico corretto deve risultare all’interno o al di sopra del range superiore dell’intervallo di riferimento specifico per l’età, e attentamente monitorato (vedere paragrafo 4.4). Il range di normalità dei valori del calcio può variare secondo i metodi utilizzati dal laboratorio locale e sulla base dell’età del bambino/paziente.
La dose iniziale raccomandata per i bambini di età compresa fra ≥ 3 anni e < 18 anni è ≤ 0,20 mg/kg una volta al giorno sulla base del peso secco del paziente (vedere tabella 1).
La dose può essere aumentata per raggiungere una concentrazione desiderata di iPTH. La dose deve essere aumentata in maniera sequenziale passando tra i livelli di dosaggio disponili (vedi tabella 1) non più frequentemente di ogni 4 settimane. La dose può essere aumentata fino a una dose massima di 2,5 mg/kg/die, non superando la dose giornaliera totale di 180 mg.
Tabella 1: Dose giornaliera di Cinacalcet Teva in pazienti pediatrici
| Peso secco del paziente (kg) | Dose iniziale (mg) | Dosi sequenziali disponibili (mg) |
|---|---|---|
| 10 a < 12, 5 | 1 | 1, 2,5, 5, 7,5, 10 e 15 |
| ≥ 12, 5 a < 25 | 2,5 | 2,5, 5, 7,5, 10, 15 e 30 |
| ≥ 25 a < 36 | 5 | 5, 10, 15, 30 e 60 |
| ≥ 36 a < 50 | 5, 10, 15, 30, 60 e 90 | |
| ≥ 50 a < 75 | 10 | 10, 15, 30, 60, 90 e 120 |
| ≥ 75 | 15 | 15, 30, 60, 90, 120 e 180 |
Aggiustamenti della dose basati sui livelli di PTH
I livelli di PTH devono essere misurati almeno 12 ore dopo la somministrazione di Cinacalcet Teva e l’iPTH deve essere misurato da 1 a 4 settimane dopo l’inizio o l’aggiustamento della dose di Cinacalcet Teva.
La dose deve essere aggiustata sulla base dell’iPTH come riportato di seguito:
Se l’iPTH è < 150 pg/mL (15,9 pmol/L) e ≥ 100 pg/mL (10,6 pmol/L), ridurre la dose di Cinacalcet Teva alla dose successiva più bassa.
Se l’iPTH è < 100 pg/mL (10,6 pmol/L), sospendere il trattamento con Cinacalcet Teva; riprendere Cinacalcet Teva alla dose successiva più bassa una volta che l’iPTH è > 150 pg/mL (15,9 pmol/L). Se il trattamento con Cinacalcet Teva è stato sospeso per più di 14 giorni, riprendere alla dose iniziale raccomandata.
Aggiustamenti della dose basati sui livelli sierici di calcio
Il calcio sierico deve essere misurato entro 1 settimana dopo l’inizio o l’aggiustamento della dose di Cinacalcet Teva.
Una volta stabilita la dose di mantenimento, si raccomanda la misurazione settimanale del calcio sierico. I livelli di calcio sierico nei pazienti pediatrici devono essere mantenuti entro il range di normalità. Se i livelli di calcio sierico nei pazienti diminuiscono al di sotto del range di normalità o si manifestano sintomi di ipocalcemia, devono essere apportati aggiustamenti di dose come mostrato nella sottostante tabella 2.
Tabella 2: Aggiustamento della dose in pazienti pediatrici di età compresa fra ≥ 3 e < 18 anni
| Valore di calcio sierico corretto o sintomi clinici di ipocalcemia | Raccomandazioni per il dosaggio |
|---|---|
| Il calcio sierico corretto risulta pari o al di sotto del limite inferiore del range di normalità specifico per età o se si verificano sintomi di ipocalcemia, indipendentemente dal livello del calcio. |
Sospendere il trattamento con Cinacalcet Teva. * Somministrare integratori di calcio, chelanti del fosforo contenenti calcio e/o steroli della vitamina D come clinicamente indicato. |
| Il calcio totale sierico corretto risulta al di sopra del limite inferiore del range di normalità | Riprendere alla dose successiva più bassa. Se il trattamento con Cinacalcet Teva è stato |
| specifico per età e i sintomi di ipocalcemia si sono risolti |
interrotto per più di 14 giorni, riprendere alla dose iniziale raccomandata. Se il paziente stava ricevendo la dose più bassa (1 mg/die) prima dell’interruzione, riprendere alla stessa dose (1 mg/die). |
|---|
* Se la dose è stata interrotta, il cacio sierico corretto deve essere misurato entro 5 – 7 giorni La sicurezza e l’efficacia di cinacalcet nei bambini di età inferiore a 3 anni per il trattamento dell’iperparatiroidismo secondario non sono state stabilite. I dati disponibili sono insufficienti.
Passaggio da etelcalcetide a cinacalcet
Non sono stati studiati nei pazienti il passaggio da etelcalcetide a cinacalcet e il periodo di wash-out appropriato. Nei pazienti che hanno interrotto etelcalcetide, cinacalcet non deve essere iniziato prima del completamento di almeno 3 sessioni di emodialisi successive, momento in cui deve essere misurato il calcio sierico. Assicurarsi che i livelli di calcio sierico siano all’interno del range di normalità prima di iniziare il trattamento con cinacalcet (vedere paragrafo 4.4.e 4.8).
Carcinoma paratiroideo ed iperparatiroidismo primario
Adulti e anziani (> 65 anni)
La dose iniziale di Cinacalcet Teva raccomandata nell’adulto è di 30 mg due volte al giorno. La dose di Cinacalcet Teva deve essere aumentata gradualmente ogni 2–4 settimane, con la sequenza posologica di 30 mg due volte al giorno, 60 mg due volte al giorno, 90 mg due volte al giorno e 90 mg tre o quattro volte al giorno, come necessario, per ridurre la concentrazione di calcio sierica fino al limite superiore della norma, o al di sotto di tale valore. La dose massima usata negli studi clinici è stata di 90 mg quattro volte al giorno.
Dopo l’inizio del trattamento con Cinacalcet Teva, o dopo una modifica della dose, si deve determinare il calcio sierico entro una settimana. Dopo aver stabilito la dose di mantenimento, il calcio sierico dovrà essere misurato ogni 2–3 mesi. A seguito della titolazione di Cinacalcet Teva fino alla dose massima, si deve monitorare il calcio sierico a intervalli periodici; nel caso in cui non fosse possibile mantenere una riduzione clinicamente rilevante dei livelli sierici di calcio, si dovrà considerare un’interruzione della terapia con Cinacalcet Teva (vedere paragrafo 5.1).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di cinacalcet nei bambini per il trattamento del carcinoma paratiroideo e dell’iperparatiroidismo primario non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Compromissione epatica
Non è necessario modificare la dose iniziale. Cinacalcet Teva deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave e il trattamento deve essere controllato attentamente durante l’aumento graduale della dose e nel corso della terapia (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Modo di somministrazione Per uso orale.
Le compresse devono essere assunte intere e non devono essere masticate, frantumate o divise.
Si raccomanda di assumere Cinacalcet Teva durante i pasti, o subito dopo il pasto, gli studi clinici hanno infatti dimostrato che la biodisponibilità del cinacalcet è maggiore se assunto con il cibo (vedere paragrafo 5.2).
Per i bambini che richiedono una dose inferiore a 30 mg, o che non sono in grado di deglutire le compresse, sono disponibili altre forme di dosaggio.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipocalcemia (vedere paragrafi 4.2 e 4.4)
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Calcio sierico
In pazienti adulti e in pazienti pediatrici trattati con Cinacalcet Teva, sono stati riportati eventi pericolosi per la vita ed esiti fatali associati all’ipocalcemia. Le manifestazioni dell’ipocalcemia possono includere parestesie, mialgie, crampi, tetania e convulsioni. Diminuzioni dei livelli sierici di calcio possono anche prolungare l’intervallo QT, potendo potenzialmente causare un’aritmia ventricolare secondaria all’ipocalcemia. In pazienti trattati con cinacalcet sono stati riportati casi di prolungamento del QT e di aritmia ventricolare (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda cautela nei pazienti con altri fattori di rischio per prolungamento del QT, come per esempio pazienti affetti da nota sindrome congenita del QT lungo o pazienti in trattamento con medicinali noti per causare prolungamento del QT.
Poichè cinacalcet riduce il calcio sierico, i pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare un’eventuale ipocalcemia (vedere paragrafo 4.2). Il calcio sierico deve essere misurato entro una settimana dopo l’inizio del trattamento, o l’aggiustamento della dose di Cinacalcet Teva.
Adulti
Il trattamento con cinacalcet non deve essere intrapreso in pazienti con una calcemia (corretta per l’albumina) più bassa del limite inferiore del range di normalità.
Approssimativamente il 30% dei pazienti con malattia renale cronica (CKD) sottoposti a dialisi ai quali veniva somministrato cinacalcet, avevano avuto almeno un valore di calcio sierico inferiore a 7,5 mg/dL (1,9 mmol/L).
Popolazione pediatrica
Cinacalcet deve essere iniziato solo per il trattamento dell’HPT secondario nei bambini di età ≥ 3 anni con ESRD in terapia dialitica di mantenimento in cui l’HPT secondario non è adeguatamente controllato con la terapia standard e quando il livello di calcio sierico risulta all’interno o al di sopra del range superiore dell’intervallo di riferimento specifico per l’età.
Monitorare attentamente i livelli di calcio sierico (vedere paragrafo 4.2) e l’aderenza del paziente durante il trattamento con cinacalcet. Non iniziare cinacalcet o aumentare la dose se si sospetta una non aderenza al trattamento.
Prima di iniziare cinacalcet e durante il trattamento, considerare i rischi e i benefici del trattamento e la capacità del paziente di rispettare le raccomandazioni di monitoraggio e gestione del rischio di ipocalcemia.
Informare i pazienti pediatrici e/o i loro caregiver sui sintomi dell’ipocalcemia e sull’importanza dell’aderenza alle istruzioni sul monitoraggio del calcio sierico, la posologia e il metodo di somministrazione.
Pazienti con compromissione renale cronica non in dialisi
Cinacalcet non è indicato nei pazienti con malattia renale cronica non in dialisi. Le sperimentazioni cliniche hanno mostrato che pazienti adulti con malattia renale cronica non in dialisi, trattati con cinacalcet, avevano un rischio aumentato di ipocalcemia (livelli sierici di calcio < 8,4 mg/dL [2,1 mmol/l]) rispetto a pazienti con malattia renale cronica in dialisi, trattati con cinacalcet. Questo può essere dovuto a livelli sierici di calcio al basale inferiori e/o alla presenza di una residua funzionalità renale.
Convulsioni
Sono stati riportati casi di convulsioni in pazienti trattati con cinacalcet (vedere paragrafo 4.8). Riduzioni significative dei livelli sierici di calcio determinano un abbassamento della soglia di insorgenza delle convulsioni. Pertanto, i livelli di calcio sierico devono essere attentamente monitorati dei pazienti che ricevono cinacalcet, in particolare nei pazienti con una storia di epilessia.
Ipotensione e/o peggioramento della compromissione cardiaca
Sono stati riportati casi di ipotensione e/o di peggioramento della compromissione cardiaca in pazienti con ridotta funzionalità cardiaca, per i quali una correlazione causale con cinacalcet non poteva essere completamente esclusa e che potevano essere mediati da riduzioni dei livelli sierici di calcio (vedere paragrafo 4.8).
Co-somministrazione con altri medicinali
Somministrare Cinacalcet Teva con cautela nei pazienti che ricevono altri medicinali noti per abbassare il calcio sierico. Monitorare il calcio sierico (vedere paragrafo 4.5) I pazienti che ricevono Cinacalcet Teva non devono essere trattati con etalcalcetide. La somministrazione concomitante può portare a ipocalcemia grave, Generali
Se i livelli di PTH sono soppressi in modo cronico, al di sotto del limite superiore di normalità di circa 1,5 volte, con la determinazione del i PTH, è possibile che si sviluppi malattia adinamica dell’osso. Se i livelli di PTH scendono al di sotto del target raccomandato nei pazienti trattati con Cinacalcet Teva, si deve ridurre la dose di Cinalcalcet Teva e/o di vitamina D o interrompere il trattamento.
Livelli di testosterone
Nei pazienti con malattia renale in stadio terminale i livelli di testosterone sono spesso inferiori al range di normalità. In uno studio clinico, condotto in pazienti adulti con ESRD sottoposti a dialisi, dopo 6 mesi di trattamento, è stata osservata una diminuzione mediana dei livelli di testosterone libero del 31,3% nei pazienti trattati con cinacalcet e del 16,3% nei pazienti che ricevevano placebo. Una fase di estensione in aperto di questo studio non ha dimostrato ulteriori riduzioni delle concentrazioni di testosterone libero e totale in pazienti trattati con cinacalcet per un periodo di 3 anni. La rilevanza clinica di queste riduzioni del testosterone sierico non è nota.
Compromissione epatica
A causa dei livelli plasmatici di cinacalcet, potenzialmente superiori di 2–4 volte nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave (classificazione di Child–Pugh), Cinacalcet Teva deve essere usato con cautela in questi pazienti e il trattamento deve essere controllato attentamente (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Medicinali noti per ridurre il calcio sierico
La somministrazione concomitante di Cinacalcet Teva con altri medicinali noti per diminuire i livelli di calcio sierico può portare a un aumento del rischio di ipocalcemia (vedere paragrafo 4.4). I pazienti che ricevono Ciacalcet Teva non devono essere trattati con etalcalcetide (vedere paragrafo 4.4).
Effetto di altri medicinali su cinacalcet
Cinacalcet viene metabolizzato in parte dall’enzima CYP3A4. La somministrazione concomitante di 200 mg bid di ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, ha determinato un aumento dei livelli di cinacalcet di circa 2 volte. Una correzione della dose di Cinacalcet Teva potrebbe essere necessaria nel caso in cui un paziente trattato con Cinacalcet Teva inizi o interrompa una terapia con un potente inibitore (per es. ketoconazolo, itraconazolo, telitromicina, voriconazolo o ritonavir) o induttore (per es. rifampicina) di questo enzima (vedere paragrafo 4.4).
I dati in vitro indicano che cinacalcet viene in parte metabolizzato dal CYP1A2. Il fumo induce il CYP1A2; è stato osservato che la clearance del cinacalcet è del 36–38% più elevata nei fumatori rispetto ai non fumatori. L’effetto dei potenti inibitori del CYP1A2 (per es. fluvoxamina, ciprofloxacina) sui livelli plasmatici di cinacalcet non è stato studiato. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose nel caso in cui il paziente inizi o smetta di fumare, oppure in caso di inizio o interruzione di un trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP1A2.
Carbonato di calcio: la somministrazione concomitante di carbonato di calcio (una dose singola da 1500 mg) non ha alterato la farmacocinetica di cinacalcet.
Sevelamer: la somministrazione concomitante di sevelamer (2.400 mg tid) non ha influenzato la farmacocinetica di cinacalcet.
Pantoprazolo: la somministrazione concomitante di pantoprazolo (80 mg una volta al giorno) non ha alterato la farmacocinetica di cinacalcet.
Effetto di cinacalcet su altri medicinali
Medicinali metabolizzati dall’enzima P450 2D6 (CYP2D6): cinacalcet è un potente inibitore del CYP2D6. Potrebbero essere necessari aggiustamenti della dose dei medicinali assunti in concomitanza, nel caso in cui si somministri Cinacalcet Teva contemporaneamente a medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP2D6, titolati individualmente e con un ristretto indice terapeutico (per es. flecainide, propafenone, metoprololo, desipramina, nortriptilina, clomipramina) Desipramina: la somministrazione concomitante di 90 mg di Cinacalcet una volta al giorno con 50 mg di desipramina, un antidepressivo triciclico metabolizzato principalmente dal CYP2D6, ha determinato un aumento significativo della concentrazione della desipramina di 3,6 volte (IC al 90%: 3,0–4,4) nei metabolizzatori rapidi CYP2D6.
Destrometorfano: in metabolizzatori estensivi del CYP2D6, dosi multiple da 50 mg di cinacalcet hanno causato un aumento pari a 11 volte nell’AUC di destrometorfano somministrato alla dose di 30 mg (metabolizzato principalmente dal CYP2D6).
Warfarin: dosi orali multiple di cinacalcet non hanno influenzato la farmacocinetica o la farmacodinamica di warfarin (valutate in base al tempo di protrombina e al fattore VII della coagulazione).
Il mancato effetto di cinacalcet sulla farmacocinetica di R–warfarin e di S–warfarin e l’assenza di autoinduzione, in seguito a somministrazione di dosi multiple nei pazienti, indicano che, nell’uomo, cinacalcet non è un induttore del CYP3A4, del CYP1A2 e del CYP2C9.
Midazolam: la somministrazione concomitante di cinacalcet (90 mg) con midazolam (2 mg), un substrato del CYP3A4 e del CYP3A5, per via orale, non ha modificato la farmacocinetica di midazolam. Questi dati suggeriscono che cinacalcet non influenzi la farmacocinetica di quelle classi di medicinali che vengono metabolizzati dal CYP3A4 e CYP3A5, come alcuni farmaci immunosoppressivi, tra cui ciclosporina e tacrolimus.
04.6 Gravidanza e allattamento
Non vi sono dati clinici provenienti dall’uso del cinacalcet in donne in gravidanza. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti su gravidanza, parto o sviluppo post–natale. Negli studi condotti su ratte e coniglie gravide non sono stati osservati effetti tossici sull’embrione/feto, ad eccezione di una riduzione del peso corporeo fetale nel ratto, a dosi associate a tossicità materna (vedere paragrafo 5.3). Cinacalcet Teva deve essere usato durante la gravidanza solo qualora i benefici potenziali giustifichino i potenziali rischi per il feto.
Allattamento
Non è noto se cinacalcet venga escreto nel latte materno. Cinacalcet viene escreto nel latte di ratte in allattamento con un elevato rapporto latte/plasma. Dopo un’attenta valutazione del rapporto rischi/benefici, si dovrà prendere la decisione di interrompere l’allattamento al seno oppure il trattamento con Cinacalcet Teva.
Fertilità
Non ci sono dati clinici relativi all’effetto di cinacalcet sulla fertilità. Negli studi condotti sugli animali, non ci sono stati effetti sulla fertilità.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Capogiri e convulsioni che possono compromettere la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari sono stati riportati da pazienti trattati con Cinacalcet Teva (vedere paragrafo 4.4).
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Iperparatiroidismo secondario, carcinoma paratiroideo e iperparatiroidismo primario
Sulla base dei dati disponibili da pazienti ai quali è stato somministrato cinacalcet in studi controllati con placebo e studi a braccio singolo, le reazioni avverse riportate più comunemente sono state nausea e vomito. Nausea e vomito sono stati di entità da lieve a moderata e di natura transitoria nella maggior parte dei pazienti. L’interruzione della terapia per effetti indesiderati è stata causata principalmente dalla nausea e dal vomito.
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse, considerate almeno possibilmente attribuibili al trattamento con cinacalcet negli studi controllati con placebo e negli studi a braccio singolo, in base alla valutazione della miglior evidenza di causalità, sono di seguito elencate secondo la seguente convenzione: molto comuni (≥ 1/10); comuni (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comuni (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); rare (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto rare (< 1/10.000); non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).
L’incidenza delle reazioni avverse negli studi clinici controllati e nell’esperienza post–marketing è la seguente:
|
Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA |
Frequenza | Reazione avversa |
|---|---|---|
|
Disturbi del sistema immunitario |
Comune2 | Reazione da ipersensibilità |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Comune | Anoressia |
| Diminuzione dell’appetito | ||
| Patologie del sistema nervoso | Comune | Crisi convulsiva5 |
| Capogiro | ||
| Parestesia | ||
| Cefalea | ||
| Patologie cardiache | Non nota2 |
Peggioramento dell’affaticamento cardiaco5 |
|
Prolungamento del QT e aritmia ventricolare secondaria all’ipocalcemia5 |
||
| Patologie vascolari | Comune | Ipotensione |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Comune |
Infezione delle vie respiratorie superiori |
| Dispnea | ||
| Tosse | ||
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Nausea |
| Vomito | ||
|---|---|---|
| Comune | Dispepsia | |
| Diarrea | ||
| Dolore addominale | ||
| Dolore addominale superiore | ||
| Stipsi | ||
|
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Comune | Eruzione cutanea |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Comune | Mialgia |
| Spasmi muscolari | ||
| Mal di schiena | ||
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Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Comune | Astenia |
| Esami diagnostici | Comune | Ipocalcemia5 |
| Iperkalemia | ||
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Riduzione dei livelli di testosterone |
†vedere paragrafo 4.4 *vedere paragrafo “Descrizione delle reazioni avverse selezionate” Descrizione delle reazioni avverse selezionate Reazioni di ipersensibilità
Le reazioni di ipersensibilità, incluse angioedema e orticaria, sono state identificate durante l’utilizzo post–marketing di cinacalcet. Le frequenze dei singoli eventi, inclusi angioedema e orticaria, non possono essere calcolate sulla base dei dati disponibili.
Ipotensione e/o peggioramento dell’affaticamento cardiaco
Durante la sorveglianza della sicurezza post–marketing, sono stati riportati casi idiosincratici di ipotensione e/o peggioramento dell’insufficienza cardiaca in pazienti trattati con cinacalcet con funzionalità cardiaca compromessa, la frequenza di tali casi non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili.
Prolungamento del QT e aritmia ventricolare secondaria a ipocalcemia
Prolungamento del QT e aritmia ventricolare secondaria a ipocalcemia sono stati identificati durante l’uso post–marketing di cinacalcet, le frequenze di questi eventi non possono essere calcolate sulla base dei dati disponibili (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
La sicurezza di cinacalcet per il trattamento dell’HPT secondario in pazienti pediatrici con ESRD in dialisi è stata valutata in due studi controllati e randomizzati e in un uno studio a braccio singolo (vedere paragrafo 5.1). Tra tutti i soggetti pediatrici esposti a cinacalcet negli studi clinici, un totale di 19 soggetti (24,1%, 64,5 per 100 soggetti/anno) hanno avuto almeno un evento avverso di ipocalcemia. .. Un evento con esito fatale è stato riportato in un paziente con ipocalcemia grave arruolato in uno studio clinico pediatrico (vedere paragrafo 4.4).
Cinacalcet deve essere usato nei pazienti pediatrici solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
In pazienti adulti sottoposti a dialisi sono state somministrate dosi fino a 300 mg una volta al giorno senza risultati avversi.
Una dose giornaliera di 3,9 mg/kg è stata prescritta ad un paziente pediatrico sottoposto a dialisi in uno studio clinico con conseguente lieve dolore allo stomaco, nausea e vomito.
Il sovradosaggio di Cinacalcet Teva può portare a ipocalcemia. In caso di sovradosaggio i pazienti devono essere monitorati al fine di rilevare eventuali segni e sintomi di ipocalcemia e si deve instaurare un trattamento sintomatico e di supporto. Poiché cinacalcet si lega in larga parte alle proteine, l’emodialisi non rappresenta un trattamento efficace in caso di sovradosaggio.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Omeostasi del calcio, preparati antiparatiroidei. Codice ATC: H05BX01.
Meccanismo d’azione
Il recettore sensibile al calcio sulla superficie delle cellule principali della paratiroide è il principale regolatore della secrezione di paratormone (PTH). Cinacalcet è un calciomimetico che, aumentando la sensibilità del recettore sensibile al calcio nei confronti del calcio extracellulare, riduce direttamente i livelli di PTH. La riduzione del PTH è associata a un concomitante calo dei livelli sierici di calcio.
La diminuzione dei livelli di PTH è correlata alla concentrazione di cinacalcet.
Dopo che è stato raggiunto lo steady state, le concentrazioni sieriche di calcio si mantengono costanti nell’intervallo fra le somministrazioni.
Iperparatiroidismo secondario
Adulti
Nei pazienti con insufficienza renale in stadio terminale (ESRD) con iperparatiroidismo secondario, non controllato, sottoposti a dialisi, sono stati condotti tre studi clinici, in doppio cieco e controllati verso placebo, della durata di 6 mesi (n = 1.136). I dati demografici e le valutazioni basali erano rappresentativi della popolazione di pazienti in dialisi con iperparatiroidismo secondario. Le concentrazioni medie basali di iPTH nei 3 studi erano rispettivamente di 733 e 683 pg/mL (77,8 e 72,4 pmol/L) per i pazienti trattati con cinacalcet e per quelli che avevano ricevuto il placebo. Al momento di iniziare lo studio, il 66% dei pazienti era trattato con steroli della vitamina D e più del 90% dei pazienti era trattato con chelanti del fosfato. Nei pazienti trattati con cinacalcet sono state osservate riduzioni significative dell’iPTH, del prodotto calcio–fosforo sierico (Ca x P), del calcio e del fosforo, rispetto ai pazienti trattati con la terapia standard che avevano ricevuto il placebo; i risultati erano sovrapponibili in tutti e tre gli studi. In ognuno degli studi, l’endpoint primario (la proporzione di pazienti con una concentrazione di iPTH ≤ 250 pg/mL (≤ 26,5 pmol/L)) è stato raggiunto dal 41%, 46% e 35% dei pazienti trattati con cinacalcet, rispetto al 4%, 7% e 6% dei pazienti che avevano ricevuto il placebo. All’incirca il 60% dei pazienti trattati con cinacalcet ha raggiunto una riduzione ≥ 30% dei livelli di iPTH e questo effetto è stato coerente in tutto lo spettro dei livelli basali di iPTH. Le riduzioni medie del prodotto Ca x P, della calcemia e della fosforemia sono state rispettivamente del 14%, 7% e 8%.
Le riduzioni dell’iPTH e il prodotto Ca x P si sono mantenute nel corso di trattamenti durati fino a 12 mesi. Cinacalcet ha ridotto l’iPTH, il prodotto Ca x P, i livelli di calcio e fosforo indipendentemente dal livello basale di iPTH o di prodotto Ca x P, dalla modalità di dialisi (PD vs HD), dalla durata della dialisi o dalla eventuale somministrazione di steroli della vitamina D.
La riduzione del PTH era associata a una riduzione non significativa dei marcatori del metabolismo osseo (fosfatasi alcalina ossea, N–telopeptide, turnover osseo e fibrosi ossea). In un’analisi post-hoc dei dati aggregati degli studi clinici a 6 e 12 mesi, le stime di Kaplan–Meier relative a fratture ossee e paratiroidectomia erano più basse nel gruppo trattato con cinacalcet rispetto a quello di controllo.
Studi clinici in pazienti con CKD ed HPT secondario, non in corso di dialisi, hanno indicato che cinacalcet ha ridotto i livelli di PTH in modo simile a quanto osservato nei pazienti con ESRD e HPT secondario in dialisi. Non sono state tuttavia ancora stabilite l’efficacia, la sicurezza, le dosi ottimali e gli obiettivi di trattamento nei pazienti con insufficienza renale pre-dialisi. Questi studi dimostrano che i pazienti con CKD non sottoposti a dialisi, trattati con cinacalcet, presentano un più elevato rischio di ipocalcemia rispetto ai pazienti con ESRD in dialisi, trattati con cinacalcet, ciò potrebbe essere dovuto ai più bassi livelli di calcio basali e/o alla presenza di una residua funzionalità renale.
EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet Therapy to Lower CardioVascular Events), era uno studio randomizzato, in doppio cieco, condotto al fine di valutare gli effetti di cinacalcet versus placebo sulla riduzione del rischio di mortalità per tutte le cause e di eventi cardiovascolari in 3.883 pazienti con HPT secondario e CKD sottoposti a dialisi. Lo studio non ha raggiunto l’obiettivo primario di dimostrare una riduzione del rischio di mortalità per tutte le cause, o di eventi cardiovascolari, inclusi infarto del miocardio, ospedalizzazione per angina instabile, compromissione cardiaca o eventi vascolari periferici (HR 0,93; IC al 95%: 0,85 -1,02; p = 0,112).
In un’analisi secondaria, dopo aggiustamento per le caratteristiche al basale, l’HR per l’endpoint primario composito è risultato 0,88; IC al 95%: 0,79 – 0,97.
Popolazione pediatrica
L’efficacia e la sicurezza di cinacalcet per il trattamento dell’HPT secondario nei pazienti pediatrici con ESRD in dialisi sono state valutate in due studi controllati e randomizzati e in uno studio a braccio singolo.
Lo studio 1 era uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, in cui 43 pazienti di età compresa fra 6 anni e < 18 anni sono stati randomizzati a ricevere cinacalcet (n = 22) o placebo (n = 21). Lo studio consisteva in un periodo di titolazione della dose di 24 settimane seguito da una fase di valutazione dell’efficacia di 6 settimane (EAP) e da un periodo di estensione in aperto di 30 settimane. L’età media al basale era di 13 anni (da 6 a 18 anni). La maggior parte dei pazienti (91%) stava utilizzando steroli della vitamina D al basale. Le concentrazioni medie (SD) di iPTH al basale erano 757,1 (440,1) pg/mL per il gruppo cinacalcet e 795,8 (537,9) pg/mL per il gruppo placebo. Le concentrazioni medie (SD) del calcio sierico totale corretto al basale erano 9,9 (0,5) mg/dL per il gruppo cinacalcet e 9,9 (0,6) mg/dL per il gruppo placebo. La dose media massima giornaliera di cinacalcet era di 1,0 mg/kg/die.
La percentuale di pazienti che ha raggiuto l’endpoint primario (> 30% di riduzione rispetto al basale nell’iPTH medio plasmatico durante l’EAP; settimane da 25 a 30) era del 55% nel gruppo cinacalcet e del 19,0% nel gruppo placebo (p = 0,02). I livelli medi del calcio sierico durante l’EAP erano all’interno del range di normalità per il gruppo di trattamento con cinacalcet. Questo studio è stato terminato in anticipo a causa di un evento con esito fatale con ipocalcemia grave nel gruppo cinacalcet (vedere paragrafo 4.8) Lo studio 2 era uno studio in aperto in cui 55 pazienti di età compresa fra 6 anni e < 18 anni (media 13 anni) sono stati randomizzati a ricevere cinacalcet in aggiunta alla terapia standard (SOC, n = 27) o solo SOC (n = 28). La maggior parte dei pazienti (75%) stava utilizzando steroli della vitamina D al basale. Le concentrazioni medie (SD) di iPTH al basale erano 946 (635) pg/mL per il gruppo cinacalcet + SOC e 1.228 (732) pg/mL per il gruppo SOC. Le concentrazioni medie (SD) del calcio sierico totale corretto al basale erano 9,8 (0,6) mg/dL per il gruppo cinacalcet + SOC e 9,8 (0,6) mg/dL per il gruppo SOC. 25 soggetti hanno ricevuto almeno una dose di cinacalcet e la dose media massima giornaliera di cinacalcet è stata di 0,55 mg/kg/die. Lo studio non ha raggiunto il suo endpoint primario (> 30% di riduzione dell’iPTH plasmatico medio rispetto al basale durante l’EAP, settimane da 17 a 20). La riduzione > 30% dell’iPTH plasmatico medio rispetto al basale durante l’EAP è stata raggiunta dal 22% dei pazienti nel gruppo cinacalcet + SOC e dal 32% dei pazienti nel gruppo SOC.
Lo studio 3 era uno studio in aperto, a braccio singolo, di sicurezza della durata di 26 settimane in pazienti di età compresa fra 8 mesi e < 6 anni (età media di 3 anni). I pazienti che ricevevano medicinali noti per prolungare l’intervallo QT corretto sono stati esclusi dallo studio. Il peso secco medio al basale era di 12 kg. La dose iniziale di cinacalcet era di 0,20 mg/kg. La maggioranza dei pazienti (89%) stava utilizzando steroli della vitamina D al basale.
Diciassette pazienti hanno ricevuto almeno una dose di cinacalcet e 11 hanno completato almeno 12 settimane di trattamento. Nessun paziente di età compresa fra i 2 anni e i 5 anni ha avuto il calcio sierico corretto < 8,4 mg/dL (2,1 mmol/L). Le concentrazioni di iPTH dal basale sono state ridotte di > 30% nel 71% (12 su 17) dei pazienti in studio.
Carcinoma paratiroideo ed iperparatiroidismo primario
In uno studio clinico, 46 pazienti adulti (29 con carcinoma paratiroideo, 17 con HPT primario e ipercalcemia grave che non avevano risposto o avevano controindicazioni alla paratiroidectomia) hanno ricevuto cinacalcet fino a 3 anni (in media 328 giorni i pazienti con carcinoma paratiroideo e 347 giorni i pazienti con HPT primario). Cinacalcet è stato somministrato in dosi da 30 mg due volte al giorno fino a 90 mg quattro volte al giorno. L’endpoint primario dello studio era una riduzione della calcemia di ≥ 1 mg/dL (≥ 0,25 mmol/L). Nei pazienti con carcinoma paratiroideo la calcemia media è diminuita da 14,1 mg/dl a 12,4 mg/dl (da 3,5 mmol/L a 3,1 mmol/L) mentre nei pazienti con HPT primario la calcemia è diminuita da 12,7 mg/dl a 10,4 mg/dl (3,2 mmol/L a 2,6 mmol/L).
Diciotto dei 29 pazienti (62%) con carcinoma paratiroideo e 15 su 17 pazienti (88%) con HPT primario hanno ottenuto una riduzione della calcemia ≥ 1 mg/dL (≥ 0,25 mmol/L).
In uno studio controllato verso placebo della durata di 28 settimane, sono stati inclusi 67 pazienti adulti con iperparatiroidismo primario candidati a una paratiroidectomia, sulla base dei valori di calcio sierico totale corretto > 11,3 mg / dL (2,82 mmol /L) ma ≤ 12,5 mg / dL (3,12 mmo /L ), ma che non potevano essere sottoposti a paratiroidectomia. Cinacalcet è stato somministrato inizialmente alla dose di 30 mg due volte al giorno, aumentata poi gradualmente per mantenere una concentrazione di calcio sierico totale corretto entro il normale range. Una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con cinacalcet, rispetto ai pazienti trattati con placebo, ha raggiunto una concentrazione media di calcio sierico totale corretto ≤ 10,3 mg/dL (2,57 mmol/L) e una diminuzione rispetto al basale ≥ 1 mg/dL (0,25 mmol/L) della concentrazione media di calcio sierico totale corretto (75,8% contro 0% e 84,8 % contro 5,9 %, rispettivamente).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Dopo somministrazione orale di cinacalcet, la concentrazione plasmatica massima di cinacalcet viene raggiunta in circa 2-6 ore. In base ai confronti tra studi, è stato stimato che cinacalcet abbia una biodisponibilità assoluta, in soggetti a digiuno, pari a circa il 20-25%. La somministrazione di cinacalcet con i pasti determina un aumento della biodisponibilità di cinacalcet di circa il 50-80%. Gli aumenti della concentrazione plasmatica di cinacalcet sono simili, indipendentemente dal contenuto di grassi degli alimenti.
L’assorbimento è saturato a dosi superiori a 200 mg, probabilmente a causa della scarsa solubilità. Distribuzione Il volume di distribuzione è elevato (circa 1.000 litri), indicando un’ampia distribuzione. Cinacalcet è legato alle proteine plasmatiche per circa il 97% e si distribuisce in modo minimo negli eritrociti.
Dopo l’assorbimento, le concentrazioni di cinacalcet diminuiscono in modo bifasico, con un’emivita iniziale di circa 6 ore e un’emivita terminale di 30-40 ore. I livelli di cinacalcet allo steady state vengono raggiunti entro 7 giorni, con un accumulo minimo. La farmacocinetica di cinacalcet non varia nel tempo.
Biotrasformazione
Cinacalcet viene metabolizzato da molteplici enzimi, prevalentemente dal CYP3A4 e dal CYP1A2 (il contributo del CYP1A2 non è stato ancora caratterizzato clinicamente). I principali metaboliti circolanti sono inattivi.
In base ai dati in vitro, cinacalcet è un potente inibitore del CYP2D6, ma alle concentrazioni raggiunte nella clinica non è un inibitore di altri enzimi CYP, inclusi CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 e non è un induttore di CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4.
Eliminazione
Dopo la somministrazione a volontari sani di una dose di 75 mg marcata radioattivamente, cinacalcet è stato rapidamente e largamente metabolizzato mediante ossidazione e successiva coniugazione.
L’escrezione renale dei metaboliti è stata la via di eliminazione prevalente della radioattività. Circa l’80% della dose è stata recuperata nelle urine e il 15% nelle feci.
Linearità/Non linearità
La AUC e la Cmax di cinacalcet aumentano più o meno linearmente nel range di dose da 30 a 180 mg una volta al giorno.
Relazione(i) farmacocinetica(che)/farmacodinamica(che)
Il PTH inizia a diminuire subito dopo la somministrazione, raggiungendo il nadir circa 2-6 ore dopo, in corrispondenza della Cmax di cinacalcet. In seguito, mentre si riducono i livelli di cinacalcet, i livelli di PTH aumentano fino a 12 ore dopo la somministrazione, la soppressione del PTH rimane poi approssimativamente costante, fino al termine dell’intervallo fra le somministrazioni giornaliere.
Negli
studi clinici su cinacalcet i livelli di PTH sono stati misurati al termine dell’intervallo di dosaggio.
Anziani: non esistono differenze clinicamente rilevanti della farmacocinetica di cinacalcet dovute all’età.
Insufficienza renale: il profilo farmacocinetico di cinacalcet nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave e in quelli in emodialisi o in dialisi peritoneale è simile a quello rilevato in volontari sani.
Insufficienza epatica: la compromissione epatica lieve non ha influenzato in modo particolare la farmacocinetica di cinacalcet. Rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale, la AUC media di cinacalcet è stata all’incirca 2 volte più elevata in soggetti con compromissione moderata e circa 4 volte superiore in soggetti con compromissione grave. Nei pazienti con compromissione epatica moderata e grave l’emivita media di cinacalcet è più lunga rispettivamente del 33% e del 70%.
Il legame di cinacalcet alle proteine non viene influenzato dalla compromissione epatica. Dal momento che la dose viene titolata per ciascun soggetto in base ai parametri di sicurezza e di efficacia, nei pazienti con compromissione epatica non è necessario alcun ulteriore aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Genere: la clearance di cinacalcet nelle donne potrebbe essere più bassa che negli uomini. Dal momento che la dose viene titolata individualmente, non sono necessarie ulteriori correzioni della dose dovute al genere.
Popolazione pediatrica:
La farmacocinetica di cinacalcet è stata studiata in pazienti pediatrici con ESDR sottoposti a dialisi di età compresa tra 3 e 17 anni. Dopo che hanno ricevuto una dose singola giornaliera e dosi multiple giornaliere per via orale di cinacalcet, le concentrazioni plasmatiche di cinalcalcet (valori di AUC e Cmax dopo normalizzazione per dose e peso) erano simili a quelle osservate nei pazienti adulti.
È stata effettuata un’analisi farmacocinetica di popolazione per valutare gli effetti delle caratteristiche demografiche Questa analisi non ha dimostrato un impatto significativo dell’età, del sesso, dell’etnia, della superficie corporea e del peso corporeo sulla farmacocinetica di cinacalcet.
Fumo: la clearance di cinacalcet è più elevata nei fumatori rispetto ai non fumatori, probabilmente a causa dell’induzione del metabolismo mediato dal CYP1A2. Il fatto che un paziente inizi o smetta di fumare potrebbe influenzare i livelli plasmatici di cinacalcet e rendere pertanto necessaria una correzione della dose.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Cinacalcet non si è dimostrato teratogeno nel coniglio in seguito alla somministrazione di dosi che, in base alla AUC, erano pari a 0,4 volte la dose massima nell’uomo per il trattamento dell’HPT secondario (180 mg al giorno). In base ai dati della AUC, la dose non teratogena nel ratto è stata 4,4 volte superiore alla dose massima per il trattamento dell’HPT secondario. Non sono stati rilevati effetti sulla fertilità nei maschi o nelle femmine in seguito a esposizioni anche 4 volte superiori alla dose di 180 mg/die usata nell’uomo (i margini di sicurezza nella piccola popolazione di pazienti trattati con una dose terapeutica massima di 360 mg/die sarebbero all’incirca la metà di quelli sopra indicati).
Nelle ratte gravide è stata rilevata una leggera diminuzione del peso corporeo e dell’assunzione di alimenti alla dose più elevata. Nel ratto è stata osservata una riduzione del peso dei feti a dosi per cui le madri avevano presentato un’ipocalcemia grave. È stato dimostrato che nel coniglio il cinacalcet attraversa la barriera placentare.
Cinacalcet non ha mostrato alcun potenziale genotossico o cancerogeno. I margini di sicurezza rilevati negli studi di tossicologia sono ristretti a causa dell’ipocalcemia dose-limitante osservata nei modelli animali. Cataratta e opacità del cristallino sono state osservate negli studi di tossicologia e cancerogenesi a dosi ripetute effettuati nei roditori, ma non nei cani o nelle scimmie o negli studi clinici dove la formazione di cataratta veniva monitorata. Nei roditori è nota la comparsa di cataratta a seguito di ipocalcemia.
In studi in vitro, i valori CI50 per il trasportatore della serotonina e per i canali KATP sono risultati, rispettivamente, 7 e 12 volte superiori rispetto alla CE50 per il recettore sensibile al calcio, ottenuti nelle stesse condizioni sperimentali. La rilevanza clinica non è nota, tuttavia, la possibilità che cinacalcet agisca su questi target secondari non può essere completamente esclusa.
In studi di tossicità nei cani giovani sono stati osservati tremori secondari alla riduzione del calcio sierico, emesi, riduzione e aumento del peso corporeo, riduzione della massa delle cellule rosse, leggera diminuzione dei parametri della densitometria ossea, allargamento reversibile delle piastre di accrescimento delle ossa lunghe, e modifiche linfoidi istologiche (limitate alla cavità toracica attribuite ad emesi cronica). Tutti questi effetti sono stati osservati in seguito ad esposizione sistemica, sulla base della AUC, approssimativamente equivalente all’esposizione in pazienti alla massima dose per HPT secondario.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa Amido preglatinizzato (mais) Cellulosa microcristallina Crospovidone Magnesio stearato Silice colloidale anidra Rivestimento della compressa Polivinil alcol Titanio diossiso (E171) Macrogol 3350 Talco Ferro ossido giallo (E172) Indaco-carminio – lacca alluminio (E132)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
2 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister:
Blister in PVC/ACLAR/PVC – alluminio contenente 14, 14×1, 28, 28×1, 30, 30×1, 84, 84×1, 98, 98xl compresse per scatola.
Blister in PVC/ACLAR/PVdC/PVC – alluminio contenente 14, 14×1, 28, 28×1, 30, 30×1, 84, 84×1, 98, 98xl compresse per scatola.
Flaconi:
Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE con tappo a prova di bambino con sigillo a induzione. Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE), contenente un contenitore di gel essiccante a base di silice con tappo a prova di bambino con sigillo a induzione.
Ogni flacone contiene 30 compresse.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
lt;e la manipolazione> Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Teva Italia S.r.l. – Piazzale Luigi Cadorna, 4 – 20123 Milano
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
043856018 – "30 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 14 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC 043856020 – "30 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 14X1 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC 043856032 – "30 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC 043856044 – "30 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28X1 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC 043856057 – "30 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC 043856069 – "30 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30X1 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC 043856071 – "30 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 84 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC 043856083 – "30 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 84X1 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC 043856552 – “30 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 98 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC
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043856184 – "30 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN FLACONE HDPE CON DESSICCANTE043856196 – "60 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 14 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC
043856208 – "60 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 14X1 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC 043856210 – "60 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC 043856222 – "60 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28X1 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC 043856234 – "60 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC 043856246 – "60 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30X1 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC 043856259 – "60 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 84 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC 043856261 – "60 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 84X1 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC 043856576 – "60 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 98 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC 043856588 – "60 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 98xl COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC 043856273 – "60 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM"14 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVDC/PVC 043856285 – "60 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM"14X1 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVDC/PVC 043856297 – "60 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVDC/PVC 043856309 – "60 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28X1 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVDC/PVC 043856311 – "60 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVDC/PVC 043856323 – "60 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30X1 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVDC/PVC 043856335 – "60 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 84 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVDC/PVC 043856347 – "60 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 84X1 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVDC/PVC 043856638 – "60 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 98 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVDC/PVC 043856640 – "60 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 98X1 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVDC/PVC 043856350 – "60 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN FLACONE HDPE
043856362 – "60 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN FLACONE HDPE CON ESSICCANTE 043856374 – "90 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 14 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC 043856386 – "90 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 14X1 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC 043856398 – "90 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC 043856400 – "90 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28X1 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC 043856412 – "90 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC 043856424 – "90 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30X1 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC 043856436 – "90 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 84 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC 043856448 – "90 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 84X1 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC 043856590 – "90 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 98 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC 043856602 – "90 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 98X1 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC 043856451 – "90 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 14 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVDC/PVC 043856463 – "90 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 14X1 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVDC/PVC 043856475 – "90 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVDC/PVC 043856487 – "90 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28X1 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVDC/PVC 043856499 – "90 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVDC/PVC 043856501 – "90 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30X1 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVDC/PVC 043856513 – "90 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 84 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVDC/PVC 043856525 – "90 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 84X1 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVDC/PVC 043856653 – "90 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 98 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVDC/PVC 043856665 – "90 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 98X1 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVDC/PVC 043856537 – "90 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN FLACONE HDPE
043856549 – "90 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN FLACONE HDPE CON ESSICCANTE
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 05 Maggio 2016 Data del rinnovo più recente:
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 21/07/2021