Dusmyla

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Dusmyla: ultimo aggiornamento pagina: 24/01/2024 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

DUSMYLA 160 microgrammi/ml di soluzione orale

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni ml di soluzione orale contiene 200 microgrammi di glicopirronio bromuro equivalenti a 160 microgrammi di glicopirronio.

Eccipiente(i) con effetti noti Sorbitolo (E420)

Sodio metil paraidrossibenzoato (E219) Sodio propil paraidrossibenzoato (E217)

Ogni ml di soluzione orale contiene 250,0 mg di sorbitolo (E420), 1,89 mg di sodio propil paraidrossibenzoato (E217) e 0,18 mg di sodio metil paraidrossibenzoato (E219).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Soluzione orale.

DUSMYLA è un liquido trasparente, incolore, all’aroma di fragola. La soluzione orale ha un pH compreso tra 3,5 e 4,5.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

DUSMYLA è indicato per il trattamento sintomatico della scialorrea grave (ipersalivazione patologica cronica) nei bambini e negli adolescenti di età pari e superiore a 3 anni affetti da patologie neurologiche croniche.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

DUSMYLA deve essere prescritto da medici esperti per il trattamento di pazienti pediatrici affetti da patologie neurologiche croniche.

Posologia

DUSMYLA è raccomandato per un utilizzo intermittente a breve termine (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Il dosaggio deve essere misurato e somministrato mediante la siringa con gradazioni intermedie inclusa nella confezione.

Lo schema di dosaggio per DUSMYLA si basa sul peso del bambino, con un dosaggio iniziale di 16 microgrammi/kg per dose (equivalenti a 20 microgrammi/kg per dose di glicopirronio bromuro) da somministrare per via orale tre volte al giorno e titolato a incrementi di 16 microgrammi/kg ogni 5-7 giorni in base alla risposta terapeutica e alle reazioni avverse (vedere la sezione 4.4 Effetti anticolinergici).

La titolazione della dose deve continuare finché si raggiunge un equilibrio tra efficacia ed effetti indesiderati, incrementando o diminuendo la dose in modo appropriato, fino a ottenere una dose individuale massima di 80 microgrammi/kg di peso corporeo di glicopirronio o 15 ml tre volte al giorno, optando per la dose più bassa. Le titolazioni della dose devono essere discusse con chi si prende cura del paziente per valutare sia l’efficacia sia gli effetti indesiderati, fino al raggiungimento di una dose di mantenimento accettabile. Per maggiori dettagli, vedere la Tabella 1. Nel corso delle quattro settimane del periodo di titolazione, il dosaggio può essere aumentato in base allo schema di titolazione della dose raccomandato, assicurando al contempo che gli eventi avversi anticolinergici siano tollerabili. Prima di aumentare la dose, valutare la tollerabilità del livello di dose attuale con chi si prende cura del paziente. Nel caso di un evento avverso (EA) anticolinergico noto che si verifica quando si incrementa il dosaggio, la dose deve essere ridotta alla precedente dose inferiore e l’evento deve essere monitorato. Se l’EA non si risolve, il trattamento deve essere interrotto.

I bambini più piccoli possono essere più suscettibili agli eventi avversi e ciò deve essere tenuto presente quando vengono effettuati gli aggiustamenti della dose.

Tabella 1: Dosaggio per bambini e adolescenti di età pari e superiore a 3 anni

Peso	Livello di dose ¹	Livello di dose ²	Livello di dose 3	Livello di dose ⁴	Livello di dose 5
kg	(~16 µg/kg)*	(~32 µg/kg)*	(~48 µg/kg)*	(~64 µg/kg)*	(~80 µg/kg)*
13-17	1,5 ml	³ ml	4,5 ml	⁶ ml	7,5 ml¹
18-22	² ml	⁴ ml	⁶ ml	⁸ ml	¹⁰ ml¹
23-27	2,5 ml	⁵ ml	7,5 ml	¹⁰ ml	12,5 ml¹
28-32	³ ml	⁶ ml	⁹ ml	¹² ml	¹⁵ ml¹
33-37	3,5 ml	⁷ ml	10,5 ml	¹⁴ ml	¹⁵ ml¹
38-42	⁴ ml	⁸ ml	¹² ml	¹⁵ ml¹	¹⁵ ml
43-47	4,5 ml	⁹ ml	13,5 ml	¹⁵ ml¹	¹⁵ ml
≥48	⁵ ml	¹⁰ ml	¹⁵ ml ¹	¹⁵ ml	¹⁵ ml

*si riferisce a µg/kg di glicopirronio

1Dose singola massima in questa categoria di peso

Popolazione pediatrica – bambini di età inferiore a 3 anni DUSMYLA non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 3 anni. Popolazione adulta È disponibile una limitata evidenza clinica sull’uso di glicopirronio nella popolazione adulta con ipersalivazione patologica.

Popolazione anziana

DUSMYLA è indicato esclusivamente per la popolazione pediatrica. Gli anziani presentano un’emivita di eliminazione più lunga e una ridotta clearance del medicinale, e vi sono dati limitati a supporto dell’efficacia con un uso a breve termine. Pertanto, DUSMYLA non deve essere usato in pazienti di età superiore a 65 anni.

Compromissione epatica

Non sono stati valutati gli studi clinici su pazienti con compromissione epatica; il glicopirronio viene eliminato prevalentemente attraverso l’escrezione renale e si ritiene che la compromissione epatica non provochi un aumento dell’esposizione sistemica a glicopirronio.

Compromissione renale

L’eliminazione del glicopirronio è gravemente ridotta nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (eGFR <90 – ≥30 ml/min/1,73m²), pertanto le dosi devono essere ridotte del 30% (vedere la Tabella 2). Questo medicinale è controindicato in pazienti con compromissione renale grave (eGFR <30 ml/min/1,73m²) (vedere paragrafo 4.3).

Tabella 2: Tabella di dosaggio per bambini e adolescenti con compromissione renale da lieve a moderata

Peso	Livello di dose ¹	Livello di dose ²	Livello di dose 3	Livello di dose ⁴	Livello di dose 5
kg	(~11,2 µg/kg)*	(~22,4 µg/kg)*	(~33,6 µg/kg)*	(~44,8 µg/kg)*	(~56 µg/kg)*
13-17	1,1 ml	2,1 ml	3,2 ml	4,2 ml	5,3 ml¹
18-22	1,4 ml	2,8 ml	4,2 ml	5,6 ml	7,0 ml ¹
23-27	1,8 ml	3,5 ml	5,3 ml	7,0 ml	8,8 ml¹
28-32	2,1 ml	4,2 ml	6,3 ml	8,4 ml	10,5 ml¹
33-37	2,5 ml	4,9 ml	7,4 ml	9,8 ml	10,5 ml¹
38-42	2,8 ml	5,6 ml	8,4 ml	10,5 ml¹	10,5 ml
43-47	3,2 ml	6,3 ml	9,5 ml	10,5 ml¹	10,5 ml
≥48	3,5 ml	7,0 ml	10,5 ml	10,5 ml	10,5 ml

*si riferisce a µg/kg di glicopirronio

1Dose singola massima in questa categoria di peso

Somministrazione con cibo/acqua

Gli alimenti ad alto contenuto di grasso devono essere evitati. La presenza di alimenti ad alto contenuto di grasso riducono la biodisponibilità del glicopirronio se somministrato poco prima o poco dopo i pasti. Pertanto, questo medicinale deve essere somministrato almeno un’ora prima dei pasti o due ore dopo i pasti L’assunzione del prodotto con acqua può migliorare la tollerabilità o diminuire il sapore sgradevole. L’assunzione con acqua può influenzare l’assorbimento del glicopirronio.. Se specifiche esigenze del paziente richiedono la co-somministrazione con cibo o acqua, la somministrazione del medicinale deve avvenire sempre durante l’assunzione di cibo o acqua (vedere paragrafo 5.2).

Modo di somministrazione

Altri prodotti con glicopirronio sono disponibili a diversi dosaggi. Passare da un prodotto all’altro senza appropriati aggiustamenti della dose può portare a sovradosaggio e, a sua volta, a tossicità anticolinergica (vedere paragrafi 4.8 e 4.9).

Solo per uso orale e con sondini nasogastrici e/o i tubi di alimentazione PEG.

La quantità corretta di DUSMYLA deve essere misurata e somministrata usando la siringa inclusa nella confezione.

Se utilizzati, i sondini nasogastrici o i tubi di alimentazione PEG devono essere lavati con 20 ml di acqua subito dopo la somministrazione. Per le istruzioni per l’uso, vedere paragrafo 6.6.

Istruzioni per l’uso

Inserire l’adattatore per siringa nel collo del flacone. Inserire l’estremità della siringa per somministrazione orale nell’adattatore per siringa e assicurarsi che sia ben ferma. Capovolgere il flacone. Tirare delicatamente lo stantuffo verso il basso fino al livello corretto (vedere le Tabelle 1 e 2 per la dose corretta). Riportare il flacone in posizione diritta. Rimuovere la siringa per somministrazione orale. Posizionare la siringa per somministrazione orale nella bocca del bambino e premere lentamente lo stantuffo per rilasciare delicatamente il medicinale. Se DUSMYLA viene somministrato attraverso un tubo di alimentazione, lavare il tubo con 20 ml di acqua dopo aver somministrato il medicinale.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al(ai) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1 Glaucoma ad angolo chiuso

Ritenzione urinaria

Compromissione renale grave (eGFR <30 ml/min/1,73m²), inclusi i casi con malattia renale allo stadio terminale che richiede la dialisi (vedere paragrafo 5.2) Anamnesi di ostruzione intestinale, colite ulcerosa, ileo paralitico, stenosi pilorica e miastenia gravis

Trattamento concomitante con prodotti contenenti cloruro di potassio orale in formulazione solida e medicinali anticolinergici (vedere paragrafo 4.5)

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Effetti anticolinergici

Gli effetti anticolinergici, quali la ritenzione urinaria, la stitichezza e l’innalzamento della temperatura corporea dovuto all’inibizione della sudorazione, possono essere dose-dipendenti. I medici e chi assiste il paziente devono effettuare il monitoraggio rispettando le istruzioni di gestione elencate di seguito: Gestione di importanti effetti indesiderati anticolinergici

La persona che assiste il paziente deve interrompere il trattamento e rivolgersi al medico in caso di: stitichezza

ritenzione urinaria

polmonite

reazione allergica

piressia

temperature ambientali molto elevate

cambiamenti nel comportamento

Dopo aver valutato l’evento, il medico deciderà se il trattamento deve restare sospeso o se deve continuare a un dosaggio inferiore.

Mancanza di dati di sicurezza a lungo termine

I dati di sicurezza non sono disponibili oltre le 24 settimane di durata del trattamento. Tenendo conto dei limitati dati di sicurezza a lungo termine disponibili e delle incertezze sull’uso a lungo termine del prodotto, la durata totale del trattamento deve essere quanto più breve possibile. Se è necessario un trattamento continuo (ad es. in ambito di cure palliative) o il trattamento è ripetuto in modo intermittente (ad es. in ambito di cure non palliative per il trattamento di malattie croniche), i benefici e i rischi devono essere valutati attentamente caso per caso e il trattamento deve essere attentamente monitorato.

Scialorrea da lieve a moderata

A causa dei potenziali benefici limitati e del profilo di effetti avversi noti, DUSMYLA non deve essere somministrato a bambini con scialorrea da lieve a moderata.

Patologie cardiache

DUSMYLA deve essere usato con cautela in pazienti con infarto miocardico acuto, ipertensione, condizioni caratterizzate da tachicardia (inclusi ipertiroidismo, insufficienza cardiaca, intervento chirurgico cardiaco) a causa dell’aumento della frequenza cardiaca, della pressione sanguigna e dei disturbi del ritmo prodotti dalla sua somministrazione.

A causa dei potenziali cambiamenti apportati al ritmo cardiaco normale, DUSMYLA deve essere usato con cautela nei pazienti sottoposti ad anestesia per inalazione.

Patologie gastrointestinali

DUSMYLA deve essere usato con cautela nei pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo, colite ulcerosa, stipsi e diarrea preesistenti. La diarrea può costituire un sintomo precoce di un’ostruzione intestinale incompleta, soprattutto in pazienti con ileostomia o colostomia. In questo caso, il trattamento con questo medicinale non sarebbe appropriato e potrebbe essere dannoso.

Poiché DUSMYLA inibisce la sudorazione, i pazienti che presentano un innalzamento della temperatura corporea devono essere attentamente seguiti. In presenza di una temperatura ambientale elevata, l’uso di questo medicinale può causare una prostrazione da calore (febbre e colpo di calore dovuti a una ridotta sudorazione).

Denti

Poiché la salivazione ridotta può aumentare il rischio di carie orale e malattie periodontali, è importante che i pazienti ricevano un’adeguata igiene dentale quotidiana e regolari controlli dentali.

Patologie respiratorie

Il glicopirronio può causare ispessimento delle secrezioni, che possono aumentare il rischio di infezioni respiratorie e polmonite (vedere paragrafo 4.8). Il glicopirronio deve essere sospeso in caso di polmonite.

Eventi avversi a carico del sistema nervoso centrale

In studi clinici è stato segnalato un aumento degli effetti sul sistema nervoso centrale, tra cui: irritabilità; sonnolenza; irrequietezza; iperattività; attenzione limitata; frustrazione; cambiamenti di umore; scatti d’ira o comportamento esplosivo; eccessiva sensibilità; serietà o tristezza; frequenti episodi di pianto; paura. I cambiamenti comportamentali devono essere monitorati.

Come conseguenza della sua carica quaternaria, il glicopirronio ha una limitata capacità di penetrare la barriera emato-encefalica, sebbene l’entità della penetrazione non sia nota. Va usata cautela nei bambini con barriera emato-encefalica compromessa, ad esempio shunt intraventricolare, tumore cerebrale, encefalite.

Patologie renali

A causa del prolungamento dell’eliminazione renale, dosi ripetute o elevate di DUSMYLA devono essere evitate in pazienti con uremia.

Popolazione pediatrica – bambini di età inferiore a 3 anni

DUSMYLA non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 3 anni.

Crescita e sviluppo

Gli effetti del glicopirronio sul sistema riproduttivo non sono stati studiati.

Benché non siano stati riportati effetti a breve o lungo termine del glicopirronio sullo sviluppo neurologico o sulla crescita, non sono stati condotti studi per affrontare specificatamente questi argomenti.

Sorbitolo

I pazienti con problemi ereditari rari e con intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale. Questo in ragione della presenza di sorbitolo (E420) in questo farmaco.

Sodio propil paraidrossibenzoato e sodio metil paraidrossibenzoato

DUSMYLA contiene 1,89 mg di sodio propil paraidrossibenzoato (E217) e 0,18 mg di sodio metil paraidrossibenzoato (E219) in ogni ml. Questi possono causare reazioni allergiche (potenzialmente ritardate).

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose massima, pertanto è essenzialmente “privo di sodio”.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non sono stati effettuati studi d’interazione.

Popolazione pediatrica

Sono disponibili dati limitati sulle interazioni con altri medicinali nella fascia di età pediatrica. Le seguenti informazioni sull’interazione di farmaci riguardano il glicopirronio.

Controindicazioni all’uso concomitante

L’uso concomitante dei seguenti medicinali è controindicato (vedere paragrafo 4.3) Prodotti contenenti cloruro di potassio orali in formulazione solida

Medicinali anticolinergici: possono ritardare l’assorbimento di altri medicinali se somministrati in modo concomitante. Può manifestarsi un aumento della pressione intraoculare.

Precauzioni, incluso l’aggiustamento della dose

Interazioni tra classi di farmaci

Molti medicinali hanno effetti antimuscarinici; l’uso concomitante di due o più di questi farmaci può aumentare effetti indesiderati quali la secchezza della bocca, la ritenzione urinaria e la stitichezza.

L’uso concomitante può inoltre portare a confusione negli anziani. Può essere necessaria una riduzione del dosaggio di DUSMYLA nei pazienti che assumono due o più farmaci antimuscarinici in modo concomitante.

Aumento degli effetti indesiderati antimuscarinici: amantadina; antidepressivi triciclici; antistaminici; clozapina; disopiramide; MAOI; nefopam; memantina; aloperidolo; fenotiazine (aumento degli effetti indesiderati antimuscarinici ma concentrazioni plasmatiche ridotte) Aumento probabile degli effetti indesiderati antimuscarinici: antidepressivi (correlati a) triciclici La somministrazione concomitante di corticosteroidi può provocare l’aumento della pressione intraoculare.

L’uso concomitante di compresse a rilascio lento di digossina, atenololo e metformina può portare all’aumento dei livelli sierici di questi medicinali.

L’uso concomitante di parasimpaticomimetici può antagonizzare l’effetto.

L’uso concomitante di anticolinergici dopo la somministrazione di rilassanti muscolo-scheletrici può potenziare gli effetti anticolinergici sistemici.

Interazioni specifiche

Domperidone/metoclopramide: antagonismo dell’effetto sull’attività gastro-intestinale;

Levodopa: assorbimento di levodopa potenzialmente ridotto;

Nitrati: effetto potenzialmente ridotto dei nitrati sublinguali (non si sciolgono sotto la lingua a causa della bocca secca); Topiramato e zonisamide: effetto aumentato (riduzione della sudorazione);

Anestetici inalatori: potenziale cambiamento del normale ritmo cardiaco.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Esistono pochi dati (meno di 300 esiti di gravidanze) relativi all’uso di DUSMYLA nelle donne in gravidanza. Studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti in riferimento alla tossicità riproduttiva. Per precauzione, è preferibile evitare l’uso di glicopirronio bromuro durante la gravidanza.

Allattamento

I dati tossicologici disponibili sugli animali mostrano l’escrezione del glicopirronio e dei suoi metaboliti nel latte. Il rischio per i lattanti non può essere escluso. Occorre decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con glicopirronio bromuro tenendo in considerazione i benefici dell’allattamento per il bambino e i benefici della terapia per la donna.

Fertilità

Non vi sono dati sugli effetti di DUSMYLA sulla fertilità maschile o femminile. Studi sugli animali non indicano un effetto del glicopirronio sulla fertilità maschile o femminile a esposizioni clinicamente rilevanti.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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DUSMYLA può alterare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari in quanto può causare sonnolenza o vista offuscata. In tal caso, il paziente deve essere avvisato di non svolgere attività che richiedano vigilanza mentale come usare veicoli a motore o altri macchinari, o svolgere lavori pericolosi durante l’assunzione di questo farmaco.

04.8 Effetti indesiderati

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DUSMYLA può produrre i seguenti effetti, per estensione delle sue principali azioni farmacologiche: bocca secca, riduzione della motilità gastrointestinale, difficoltà nella minzione, aumento della temperatura corporea e inibizione della sudorazione.

Gli effetti indesiderati degli antimuscarinici includono difficoltà di deglutizione, difficoltà a parlare, sete, stitichezza, bradicardia transitoria (seguita da tachicardia, palpitazioni e aritmie), secrezioni bronchiali ridotte, urgenza e ritenzione urinaria, dilatazione delle pupille con perdita dell’accomodazione, fotofobia, vampate e secchezza della pelle.

Gli altri effetti indesiderati che si verificano con minore frequenza includono confusione (soprattutto negli anziani), nausea, vomito, sonnolenza, capogiri e glaucoma ad angolo chiuso.

Riassunto del profilo di sicurezza

L’incidenza più elevata di reazioni avverse associate alla terapia con glicopirronio è correlata alle sue proprietà anticolinergiche¹: bocca secca (13%), stitichezza (16%), diarrea (9,4%), congestione nasale (8,4%), vomito (11,4%), ritenzione urinaria (5,4%), ecc.

Sono stati riportati effetti indesiderati a livello polmonare tra cui infezione delle vie respiratorie superiori e polmonite (vedere paragrafo 4.4).

Non vi sono dati sull’uso a lungo termine di questo prodotto (vedere paragrafo 4.4). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse associate a glicopirronio bromuro ottenute dagli studi pubblicati¹ sono elencate nella tabella sottostante utilizzando le seguenti convenzioni: molto comune (>1/10); comune (>1/100, <1/10); non comune (>1/1000, <1/100); non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Classificazione sistemica organicai	Frequenza
Classificazione sistemica organicai	Molto comune	Comune	Non comune	Non nota
Disturbi del sistema immunitario			reazione allergica	angioedema
Patologie del sistema nervoso			crisi convulsiva (peggioramento), capogiri, insonnia	cefalea, sonnolenza, sonnolenza
Patologie gastrointestinali	bocca secca, stipsidiarrea,		pseudo-ostruzione, disturbo della	nausea
	vomito		motilità
			gastrointestinale,
			candidiasi esofagea,
			alito cattivo
Infezioni e infestazioni		polmonite		infezione delle vie respiratorie superiori, otite media, faringite streptococcica, infezioni delle vie urinarie
Disturbi psichiatrici	cambiamenti comportamentali²
Patologie dell’occhio			nistagmo	midriasi, vista offuscata, glaucoma ad angolo chiuso, fotofobia, occhi secchi
Patologie cardiache	vampate			bradicardia transitori a
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	congestione nasale, secrezioni bronchiali ridotte			epistassi, sinusite
Patologie della cute e			orticaria	eruzione cutanea,
del tessuto sottocutaneo				secchezza cutanea,
				inibizione della
				sudorazione
Patologie renali e urinarie		ritenzione urinaria	urgenza urinaria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		piressia	disidratazione, sete

1 Le categorie di frequenza sono assegnate dai dati combinati dei seguenti studi pubblicati: le sperimentazioni in doppio cieco controllate con placebo Mier et al. e Zeller et al. 2012a, la revisione retrospettiva Bachrach et al., e tre studi in aperto: Zeller et al 2012b, Stern e Blasco et al. con un totale di 297 pazienti esposti a glicopirronio.

2 I cambiamenti comportamentali includono agitazione, sonnolenza, irrequietezza, iperattività, attenzione limitata, frustrazione, irritabilità, cambiamenti di umore, scatti d’ira, comportamento esplosivo, eccessiva sensibilità, serietà, tristezza, pianto frequente, paura.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni- avverse. Segnalando gli effetti indesiderati può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

04.9 Sovradosaggio

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Sintomi

Il sovradosaggio di glicopirronio può provocare la sindrome anticolinergica, prodotta dall’inibizione della neurotrasmissione colinergica nei siti dei recettori muscarinici. Le manifestazioni cliniche sono causate da effetti sul sistema nervoso centrale, sul sistema nervoso periferico, o da entrambi. Le manifestazioni comuni includono vampate, secchezza della pelle e delle mucose, midriasi con perdita dell’accomodazione, stato mentale alterato e febbre. Ulteriori manifestazioni includono tachicardia sinusale, diminuzione dei rumori intestinali, ileo funzionale, ritenzione urinaria, ipertensione, tremolio e spasmi mioclonici.

Gestione

I pazienti che presentano tossicità anticolinergica devono essere trasportati alla più vicina struttura di emergenza dotata di funzionalità di soccorso avanzate. La decontaminazione gastrointestinale preospedaliera con carbone attivo non è raccomandata a causa del rischio potenziale di sonnolenza e crisi convulsive, e il conseguente rischio di aspirazione polmonare. In ospedale, il carbone attivo può essere somministrato se le vie aeree del paziente possono essere adeguatamente protette. La fisostigmina salicilato è raccomandata quando è presente tachiaritmia con conseguente compromissione emodinamica, crisi convulsiva non trattabile, grave agitazione o psicosi.

I pazienti e/o i genitori o chi assiste il soggetto devono essere consigliati affinché venga somministrata ogni volta una dose accurata, al fine di prevenire le conseguenze dannose delle reazioni anticolinergiche del glicopirronio osservate con gli errori di dosaggio o con il sovradosaggio.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Anticolinergici sintetici, composti di ammonio quaternario Codice ATC: A03AB02 Meccanismo d’azione

Il glicopirronio è un antimuscarinico contenente ammonio quaternario con effetti periferici simili a quelli dell’atropina.

Gli antimuscarinici sono inibitori competitivi delle azioni dell’acetilcolina a livello dei recettori muscarinici dei siti effettori autonomi innervati dai nervi parasimpatici (postgangliari colinergici). Essi inibiscono anche l’azione dell’acetilcolina dove la muscolatura liscia è priva di innervazione colinergica.

Effetti farmacodinamici

La salivazione è mediata principalmente dall’innervazione parasimpatica delle ghiandole salivari. Il glicopirronio è un inibitore competitivo dei recettori muscarinici colinergici nelle ghiandole salivari e in altri tessuti periferici, e pertanto riduce indirettamente il tasso di salivazione. Il glicopirronio ha uno scarso effetto sugli stimoli colinergici ai recettori nicotinici dell’acetilcolina, sulle strutture innervate dai neuroni colinergici postgangliari e sulla muscolatura liscia che risponde all’acetilcolina ma non ha innervazione colinergica.

Gli effetti antimuscarinici periferici che si verificano con l’incremento della dose sono: diminuzione della produzione di secrezioni salivari, bronchiali e delle ghiandole sudoripare, dilatazione delle pupille (midriasi) e paralisi dell’accomodazione (ciclopegia), aumento della frequenza cardiaca, inibizione della minzione e riduzione del tono gastrointestinale, e inibizione delle secrezioni acide.

Efficacia e sicurezza clinica

L’uso medicinale del glicopirronio bromuro per i suoi effetti anticolinergici è dimostrato.

Il glicopirronio è un inibitore competitivo dei recettori muscarinici colinergici nelle ghiandole salivari e in altri tessuti periferici, e pertanto riduce indirettamente il tasso di salivazione. Il glicopirronio ha uno scarso effetto sugli stimoli colinergici ai recettori nicotinici dell’acetilcolina, sulle strutture innervate dai neuroni colinergici postgangliari e sulla muscolatura liscia che risponde all’acetilcolina ma non ha innervazione colinergica. Gli effetti antimuscarinici periferici che si verificano con l’incremento della dose sono: diminuzione della produzione di secrezioni salivari, bronchiali e delle ghiandole sudoripare; dilatazione delle pupille (midriasi) e paralisi dell’accomodazione (ciclopegia); aumento della frequenza cardiaca; inibizione della minzione e riduzione del tono gastrointestinale; inibizione delle secrezioni acide.

I dati di efficacia controllati con placebo includono pazienti sottoposti a un trattamento di 8 settimane. Oltre le 8 settimane non esistono dati controllati con placebo o con un comparatore.

Zeller et al 2012a hanno valutato l’efficacia del glicopirronio bromuro in soluzione orale (1 mg/5 mL) nella gestione dell’ipersalivazione problematica associata a paralisi cerebrale e ad altre condizioni neurologiche. Trentotto pazienti di età compresa tra 3 e 23 anni, con un peso di almeno 12,2 kg, con ipersalivazione grave (indumenti bagnati 5-7 giorni/settimana) sono stati randomizzati a un trattamento di otto settimane con glicopirronio (n = 20), 20-100 μg/kg (non eccedendo 3 mg in totale) tre volte al giorno, o al placebo corrispondente (n = 18). Durante le prime quattro settimane è stata effettuata una titolazione individuale a fasi fisse in base alla risposta, a cui ha fatto seguito un trattamento di mantenimento di 4 settimane. L’endpoint di efficacia primario è stato il tasso di risposta, definito come la percentuale che mostra un miglioramento ≥3 punti sulla Teacher’s Drooling Scale modificata (mTDS). La popolazione dell’analisi primaria è stata rivalutata in modo da includere solamente i pazienti di età compresa tra 3 e 16 anni, consentendo di avere 19 pazienti del gruppo con glicopirronio in soluzione orale e 17 nel gruppo placebo. Il tasso di risposta è stato definito come un miglioramento di almeno 3 punti sulla Teacher’s Drooling Scale modificata (mTDS).

Tasso di risposta alla settimana 8	Miglioramento di almeno 3 punti sulla scala mTDS	Miglioramento medio sulla scala mTDS
Glicopirronio	¹⁴ pazienti su 19 (73,7%)	3,94 punti (DS: 1,95; 95%; IC: 2,97-4,91)
Placebo	³ pazienti su 17 (17,6%)	0,71 punti (DS: 2,14; 95%; IC: -0,43-1,84)
valore p	p = 0,0011	p <0,0001

Inoltre, l’84% dei medici e il 100% dei genitori/chi assiste il paziente hanno reputato utile il glicopirronio rispettivamente il 41% e il 56% rispetto al placebo (p ≤0,014). I più frequenti eventi avversi insorti durante il trattamento (glicopirronio vs placebo) erano bocca secca, stitichezza, vomito e congestione nasale.

La sicurezza e l’efficacia del glicopirronio sono state valutate in uno studio in aperto senza gruppo di controllo per un periodo di 24 settimane in bambini di età compresa tra 3 e 18 anni. Alla settimana 24/visita di uscita, il 52,3% (intervallo di confidenza al 95% 43,7-60,9) dei pazienti (n=130) ha avuto una diminuzione di almeno tre punti nella scala mTDS rispetto al basale ed è stato classificato come responsivo al trattamento con soluzione orale di glicopirronio. Il profilo di eventi avversi era coerente con quello osservato con gli anticolinergici (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

L’incidenza degli eventi avversi previsti è correlata alla dose. Pertanto, è necessario titolare la dose per raggiungere l’equilibrio ottimale tra efficacia ed eventi avversi correlati ad anticolinergici.

Non sono disponibili dati di sicurezza oltre le 24 settimane di durata del trattamento, pertanto la durata del trattamento deve essere quanto più breve possibile.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

Il glicopirronio è scarsamente assorbito dal tratto gastrointestinale. Il glicopirronio orale ha una bassa biodisponibilità orale; in media circa il 3% si trova nel plasma.

La biodisponibilità orale assoluta media di glicopirronio, confrontando una singola dose orale di 50 µg/kg e una singola dose per via endovenosa di 5 µg/kg, era bassa e pari a circa il 3% (intervallo 1,3- 13,3%) in bambini di età compresa tra 7 e 14 anni sottoposti a chirurgia intraoculare (n = 6) a causa della bassa solubilità lipidica del medicinale. I dati provenienti dal campionamento farmacocinetico ridotto nei bambini suggerisce una farmacocinetica proporzionale alla dose.

Il glicopirronio orale produce concentrazioni plasmatiche basse (C_max 0,318 ±0,190 ng/ml) che durano fino a 12 ore.

I dati sull’effetto del cibo indicano che la C_max media in condizioni postprandiali in seguito all’assunzione di alimenti ad alto contenuto di grassi è inferiore di circa il 74% alla C_max osservata in condizioni di digiuno (vedere il paragrafo 4.2).

L’assunzione concomitante con acqua può influenzare l’assorbimento del glicopirronio (vedere paragrafo 4.2).

La biodisponibilità del glicopirronio orale nei bambini si attestava tra quella degli adulti a stomaco pieno e quella in condizioni di digiuno. La co-somministrazione con il cibo determina una marcata riduzione dell’esposizione sistemica al glicopirronio.

Distribuzione

Negli adulti, la distribuzione di glicopirronio era rapida in seguito a una dose per via endovenosa di 6 µg/kg; l’emivita di distribuzione era di 2,2 ±1,3 minuti. Dopo la somministrazione di glicopirronio 3H-marcato, più del 90% della radiomarcatura scompariva dal plasma in 5 minuti e quasi il 100% entro 30 minuti, evidenziando cosi una distribuzione rapida. L’analisi dei dati farmacocinetici di popolazione in relazione ad adulti sani e a bambini con ipersalivazione cronica da moderata a grave associata a paralisi cerebrale che hanno ricevuto glicopirronio (via di somministrazione e dosaggi non specificati) non ha dimostrato una farmacocinetica lineare del medicinale.

Il volume della distribuzione, 0,64 ±0,29 L/kg negli adulti, è simile a quello dell’acqua totale presente nell’organismo. Il volume di distribuzione è leggermente superiore nella(e) popolazione(i) pediatrica(che), nell’intervallo da 1,31 a 1,83 L/kg.

La farmacocinetica del glicopirronio ha dimostrato di essere essenzialmente indipendente dall’età in bambini tra 0,19 e 14 anni di età a cui è stata somministrata una dose singola per via endovenosa di 5 µg/kg. Nella maggior parte dei soggetti pediatrici, i grafici del glicopirronio plasmatico vs tempo mostrano una curva triesponeziale; gli adulti in generale mostrano una curva biesponenziale. Sono state osservate modeste variazioni nel volume della distribuzione (Vss) e nella clearance (Cl) in bambini tra 1 e 3 anni di età, il che comporta una più breve emivita di eliminazione statisticamente significativa (t½, z) rispetto a quella osservata in gruppi con bambini più piccoli (<1 anno di età; p = 0,037) o più grandi (>3 anni di età; p = 0,042).

In uno studio su adulti sani, una dose singola di 2000 µg di glicopirronio ha determinato un’AUC di 2,39 µg.h/L (a digiuno). Dopo la somministrazione di 6 µg/kg di glicopirronio per via endovenosa, è stata osservata un’AUC0-6 h di 8,64 µg.h/L.

Sulla base di considerazioni fisico-chimiche teoriche, ci si aspetterebbe che il glicopirronio, che è un composto dell’ammonio quaternario, abbia una bassa biodisponibilità centrale; non era rilevabile glicopirronio nel liquido cerebrospinale di pazienti chirurgici anestetizzati o pazienti sottoposte a taglio cesareo a seguito di una dose per via endovenosa di 6-8 µg/kg. Nella popolazione pediatrica, 5 µg/kg di glicopirronio per via endovenosa hanno una bassa biodisponibilità centrale, tranne nel caso in cui la barriera emato-encefalica sia stata compromessa (ad esempio un’infezione dello shunt).

Biotrasformazione

In pazienti adulti sottoposti a chirurgia per colelitiasi a cui è stata somministrata una dose singola per via endovenosa di glicopirronio triziato, circa l’85% della radioattività totale è stata escreta nelle urine e <5% era presente del tubo di drenaggio a T della bile. Sia nell’urina sia nella bile, >80% della radioattività corrispondeva al farmaco invariato. Questi dati suggeriscono che una piccola percentuale del glicopirronio per via endovenosa è escreta sotto forma di uno o più metaboliti.

Eliminazione

Uno studio che ha impiegato il ³H-glicopirronio per via endovenosa in esseri umani ha mostrato che più del 90% scompare dal siero in 5 minuti e quasi il 100% in 30 minuti. La radioattività urinaria era massima nelle prime 3 ore e l’85% veniva escreto entro 48 ore. La cromatografia su carta ha mostrato che l’80% della radioattività nella bile e nelle urine corrisponde a glicopirronio invariato. A seguito di una somministrazione orale nei topi, il 7,6% era escreto nelle urine e circa il 79% nelle feci.

La via primaria di eliminazione del glicopirronio è attraverso l’escrezione renale, principalmente come medicinale invariato. Circa il 65% di una dose per via endovenosa è escreta per via renale entro le prime 24 ore. Una piccola parte (~5%) è eliminata nella bile.

L’emivita di eliminazione del glicopirronio sembra essere dipendente dalla via di somministrazione, essendo di 0,83 ±0,27 ore dopo la somministrazione per via endovenosa, di 75 minuti dopo la somministrazione per via intramuscolare e indicativamente di 2,5-4 ore dopo la somministrazione orale (soluzione), sebbene anche ciò sia stato molto variabile. Il fatto che le ultime due emivite – e ciò vale soprattutto per la somministrazione orale – siano più lunghe della somministrazione per via endovenosa rispecchia probabilmente la complessità dell’assorbimento e della distribuzione del glicopirronio per ciascuna via. È possibile che l’assorbimento prolungato dopo la somministrazione orale si traduca in un’eliminazione più rapida dell’assorbimento (fenomeno noto come cinetica flip- flop, caratterizzata da Ka < Ke).

La clearance corporea totale del medicinale in seguito a una dose per via endovenosa è relativamente alta, tra 0,54 ±0,14 L/h/kg e 1,14 ±0,31 L/h/kg. Poiché questa supera la velocità di filtrazione glomerulare e sembra che oltre il 50% della dose venga escreta invariata nelle urine, è probabile che l’eliminazione renale del glicopirronio coinvolga sia la filtrazione glomerulare sia la secrezione tubulare prossimale attraverso il meccanismo secretorio di base.

È stato osservato un aumento nell’esposizione sistemica totale (AUClast) fino a 1,4 volte in soggetti adulti con compromissione renale da lieve a moderata (GFR ≥30mL/min/1,73m2) e fino a 2,2 volte in soggetti con compromissione renale grave o malattia renale allo stadio terminale (GFR stimato <30 mL/min/1,73m2). Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata è necessaria una riduzione della dose del 30%. Il glicopirronio è controindicato nei pazienti con compromissione renale grave.

La compromissione della funzionalità epatica non dovrebbe influire sulla farmacocinetica del glicopirronio, poiché la maggior parte del farmaco è eliminata attraverso i reni.

Le caratteristiche al basale (età, peso, sesso e razza) non influenzano la farmacocinetica del glicopirronio.

Il glicopirronio ha una limitata capacità di penetrare la barriera emato-encefalica. Il glicopirronio attraversa la placenta in maniera limitata; non è noto se venga distribuito nel latte.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Non sono stati condotti studi preclinici sul glicopirronio in soluzione orale.

I limitati dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, cancerogenità, tossicità della riproduzione edello sviluppo.

La somministrazione orale cronica di glicopirronio a dosaggi di 4, 16 e 64 mg/kg per un massimo di 27 settimane nei cani ha prodotto midriasi, cicloplegia, xerostomia, emesi, lacrimazione occasionale, iniezione della sclera e rinorrea.

Non sono stati condotti studi con glicopirronio su animali giovani. I rischi per la popolazione pediatrica non possono essere esclusi.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Glicerolo Sorbitolo (E420) Sodio metil paraidrossibenzoato (E219) Sodio propil paraidrossibenzoato (E217) Acido citrico monoidrato (E330) Sodio citrato (E331) Aroma di fragola: Sostanza aromatizzante Maltodestrina (mais) Acacia (E414) Triacetina (E1518)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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2 anni.

Una volta aperto, il prodotto deve essere conservato fino a 28 giorni a una temperatura massima di 25 °C. L’utilizzo in tempi e condizioni di conservazione diversi è sotto la responsabilità dell’utilizzatore.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare a temperatura inferiore a 25°C.

Conservare nel flacone originale. Conservare il flacone nella scatola originale per proteggerlo dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura vedere il paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flacone di vetro ambrato di tipo III da 150 ml con un tappo a vite in HDPE/PP a prova di bambino. Ciascun flacone da 150 ml è fornito in una scatola di cartone con una siringa in LDPE da 15 ml con gradazioni intermedie e un adattatore per siringa in PE per consentire la misurazione corretta della dose.

DUSMYLA è anche disponibile in confezioni multiple con 2 flaconi da 150 ml, 3 flaconi da 150 ml, 4 flaconi da 150 ml e 5 flaconi da 150 ml.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Istruzioni per l’uso

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Clinigen Healthcare B.V. Schiphol Boulevard 359 WTC Schiphol Airport, D Tower 11th floor 1118BJ Schiphol Paesi Bassi

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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050100015 – " 160 microgrammi/ml soluzione orale" 1 flacone in vetro da 150 ml con siringa graduata in LDPE e adattatore in PE 050100027 – " 160 microgrammi/ml soluzione orale" 2 flaconi in vetro da 150 ml con siringa graduata in LDPE e adattatore in PE 050100039 – " 160 microgrammi/ml soluzione orale" 3 flaconi in vetro da 150 ml con siringa graduata in LDPE e adattatore in PE 050100041 – " 160 microgrammi/ml soluzione orale" 4 flaconi in vetro da 150 ml con siringa graduata in LDPE e adattatore in PE 050100054 – " 160 microgrammi/ml soluzione orale" 5 flaconi in vetro da 150 ml con siringa graduata in LDPE e adattatore in PE

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione:

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 21/06/2023