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Elazor Iniettabile

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Elazor Iniettabile: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Elazor

 

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

ELAZOR 100 mg/50 ml soluzione per infusione

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

50 ml di soluzione per infusione contiene fluconazolo 100 mg

Eccipiente con effetti noti: ogni ml contiene anche 9 mg di cloruro di sodio (pari a 0,154 mmol di sodio)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Soluzione per infusione.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

ELAZOR è indicato nelle seguenti infezioni micotiche (vedere paragrafo 5.1).

ELAZOR è indicato negli adulti per il trattamento di:

Meningite criptococcica (vedere paragrafo 4.4).

Coccidioidomicosi (vedere paragrafo 4.4).

Candidiasi invasiva.

Candidiasi delle mucose, incluse candidiasi orofaringea, candidiasi esofagea, candiduria e candidiasi mucocutanea cronica.

Candidiasi orale atrofica cronica (stomatite da protesi dentale), nel

caso in cui igiene dentale e trattamento topico siano insufficienti.

ELAZOR è indicato negli adulti per la profilassi di:

Recidiva di meningite criptococcica in pazienti ad alto rischio di ricaduta.

Recidiva di candidiasi orofaringea o esofagea in pazienti affetti da HIV

ad alto rischio di presentare ricadute.

Profilassi delle candidemie nei pazienti con neutropenia prolungata (es. pazienti con patologie ematologiche maligne sottoposti a chemioterapia o pazienti che ricevono trapianto di Cellule Staminali Emopoietiche (vedere paragrafo 5.1)).

ELAZOR è indicato nei neonati a termine, lattanti, infanti, bambini e adolescenti da 0 a 17 anni:

ELAZOR è usato nel trattamento delle candidiasi delle mucose (orofaringee e esofagee), candidiasi invasive, meningite criptococcica e nella profilassi delle candidiasi nei pazienti immunocompromessi. ELAZOR può essere usato come terapia di mantenimento per prevenire le ricadute di meningite criptococcica nei bambini ad alto rischio di ricaduta (vedere paragrafo 4.4).

La terapia può essere istituita prima che si conoscano i risultati delle colture o di altri test di laboratorio, ma, quando i risultati diventano disponibili, la terapia anti-infettiva deve essere adeguata conseguentemente.

Bisogna tenere in considerazione le linee guida ufficiali per l’uso appropriato degli antimicotici.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La dose giornaliera di ELAZOR (fluconazolo) dovrebbe essere basata sulla natura e severità dell’infezione micotica. La maggior parte dei casi di candidiasi vaginale risponde alla dose singola.

La terapia per le infezioni che richiedono dosi multiple dovrebbe proseguire fino a quando i parametri clinici ed i test di laboratorio non indicano che l’infezione micotica attiva è risolta. Un periodo inadeguato di trattamento può portare alla recidiva dell’infezione attiva.

I pazienti affetti da AIDS e meningite criptococcica o da candidiasi orofaringea ricorrente usualmente richiedono la terapia di mantenimento per prevenire le recidive.

Uso negli adulti

1) CRIPTOCOCCOSI

Per le patologie gravi che possono mettere in pericolo la vita del paziente, inclusa la meningite criptococcica la dose usuale è di 400 mg in unica somministrazione giornaliera in 1agiornata. Nei giorni seguenti si consigliano dosaggi di 200 mg/die.

A seconda della risposta clinica del paziente, questa dose può essere aumentata a 400 mg/die. Generalmente la durata del trattamento della meningite criptococcica è di 6-8 settimane. Per la prevenzione delle recidive della meningite criptococcica nei pazienti affetti da AIDS, l’ ELAZOR (fluconazolo) può essere somministrato indefinitamente alla dose di 200 mg al dì, dopo che il paziente ha terminato il primo ciclo di terapia ed è diventato negativo all’esame colturale.

2) CANDIDIASI SISTEMICHE

Per la candidemia, la candidiasi disseminata ed altre infezioni invasive da candida la dose usuale è di 400 mg in 1agiornata; successivamente si consigliano dosaggi di 200 mg/die.

A seconda della risposta clinica del paziente, questa dose può essere aumentata a 400 mg/die. La durata del trattamento dipende dalla risposta clinica.

3) CANDIDIASI delle MUCOSE

Per la candidiasi orofaringea, inclusi i pazienti immunocompromessi, la dose usuale è di 50-100 mg una volta al dì per 7 – 14 giorni. Se necessario, nei pazienti gravemente immunodepressi, il trattamento può essere proseguito per periodi più lunghi. Per la candidiasi orale atrofica nei portatori di protesi dentale, la dose normale è di 50 mg una volta al dì per 14 giorni. In questi casi si deve prevedere una contemporanea terapia antisettica del cavo orale e della protesi. Per le altre infezioni da candida localizzate, (ad eccezione della candidiasi genitale: vedi punto successivo) quali esofagite, candiduria, infezioni broncopolmonari non-invasive, candidiasi mucocutanee, ecc., la dose usuale efficace è di 50-100 mg al giorno, per 14-30 giorni.

Per la prevenzione delle recidive della candidiasi orofaringea nei pazienti AIDS, dopo che il paziente è stato sottoposto a un intero ciclo di terapia primaria, ELAZOR (fluconazolo) può essere somministrato ad un dosaggio di 150 mg una volta a settimana.

4) CANDIDIASI GENITALE

Per il trattamento della candidiasi vaginale, somministrare una singola dose orale da 150 mg per un solo giorno di terapia.

Per ridurre l’incidenza delle recidive della candidiasi vaginale si può assumere una dose da 150 mg di fluconazolo una volta al mese per 4-12 mesi. Alcune pazienti possono richiedere una somministrazione più frequente.

Per la balanite da Candida il dosaggio è di 150 mg in unica somministrazione orale.

5) PAZIENTI IMMUNOCOMPROMESSI

Per la prevenzione della candidiasi la dose raccomandata di ELAZOR (fluconazolo) è di 50-400 mg in monosomministrazione giornaliera, in relazione al rischio del paziente di sviluppare l’infezione micotica. Per i pazienti ad alto rischio, ovvero i pazienti che possono sviluppare una neutropenia profonda o prolungata, il dosaggio giornaliero raccomandato è di 400 mg in dose singola. La somministrazione di ELAZOR (fluconazolo) dovrà iniziare diversi giorni prima della prevista insorgenza della neutropenia e proseguire per 7 giorni quando la conta dei neutrofili avrà raggiunto un valore superiore a 1000 cellule/mm³.

6) DERMATOMICOSI

Per le dermatomicosi, incluse tinea pedis, corporis, cruris, pytiriasis versicolor e le infezioni cutanee da Candida, la dose usuale è di 50-100 mg al dì in unica somministrazione per 2-4 settimane di terapia. La tinea pedis può richiedere un trattamento fino a 6 settimane.

7) MICOSI ENDEMICHE PROFONDE

Per le infezioni micotiche endemiche profonde il farmaco deve essere somministrato in base allo schema seguente:

Tipo di infezione Dosaggio Durata del trattamento
Coccidioidomicosi 200 – 400 mg 11 – 24 mesi
Paracoccidioidomicosi 200 – 400 mg 2 – 17 mesi
Sporotricosi 200 – 400 mg 1 – 16 mesi
Istoplasmosi 200 – 400 mg 3 – 17 mesi

Uso nei bambini

Come per le infezioni negli adulti, la durata del trattamento si basa sulla risposta clinica e micologica. ELAZOR (fluconazolo) si somministra in dose singola giornaliera.

Per i bambini con compromissione della funzionalità renale, vedere il dosaggio riportato al paragrafo "Uso in pazienti con insufficienza renale" alla sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego.

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Bambini di età superiore alle quattro settimane di vita

La dose raccomandata per la candidiasi delle mucose è di 3 mg/kgdie. Una dose di carico pari a 6 mg/kg/die può essere usata il primo giorno per raggiungere più rapidamente lo steady-state.

Per il trattamento della candidiasi sistemica e delle infezioni criptococciche, la dose raccomandata è di 6-12 mg/kg/die, in funzione della gravità della patologia.

Per la profilassi di infezioni fungine nei pazienti immunocompromessi considerati a rischio a causa della neutropenia provocata da chemioterapia citotossica o radioterapia, il dosaggio raccomandato è di 3-12 mg/kg/die in funzione dell’estensione e della durata della neutropenia indotta (vedere dosaggio negli adulti).

Nei bambini non deve essere superata la dose massima giornaliera di 400 mg.

Bambini entro le prime quattro settimane di vita

I neonati eliminano il fluconazolo più lentamente. Nelle prime due settimane di vita bisogna usare lo stesso dosaggio in mg/kg dei bambini delle altre fasce di età, ma la somministrazione deve avvenire ogni 72 ore. Durante la 3a e la 4a settimana di vita si deve somministrare lo stesso dosaggio ogni 48 ore. Nei neonati a termine ci sono pochi dati di farmacocinetica a supporto di questa posologia (vedere sezione 5.2 Proprietà farmacocinetiche).

Nei neonati entro le prime due settimane di vita non bisogna superare il dosaggio di 12 mg/kg ogni 72 ore, mentre in quelli tra la 3a e la 4a settimana di vita non si deve superare la dose di 12 mg/kg ogni 48 ore.

La farmacocinetica del fluconazolo nei bambini con insufficienza renale non è stata studiata.

Uso negli anziani

Se non c’è evidenza di compromissione renale, si usa il dosaggio normalmente raccomandato. Per i pazienti con alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 50 ml/min), il dosaggio deve essere regolato in base allo schema indicato nella sezione 4.4.

SOMMINISTRAZIONE

ELAZOR (fluconazolo) può essere somministrato sia per via orale che per via endovenosa mediante infusione la cui velocità non deve essere superiore a 10 ml/minuto, mentre la scelta della via di somministrazione dipenderà dalle condizioni cliniche del paziente. Nel passare dalla somministrazione per via endovenosa a quella orale, o viceversa, non è necessario modificare il dosaggio giornaliero.

MODO DI SOMMINISTRAZIONE

La velocità di infusione non deve essere superiore a 10 ml/minuto. ELAZOR (fluconazolo) soluzione per infusione è formulato in soluzione di cloruro di sodio 0.9%; ogni 200 mg (flacone da 100 ml) contengono 15 mmoli di Nae Cl. Poiché il prodotto è disponibile diluito in soluzione salina, va ben considerata la percentuale di liquido somministrato per i pazienti che richiedono restrizione di sodio o di liquido. ELAZOR (fluconazolo) soluzione per infusione è compatibile con la somministrazione dei seguenti liquidi:

a) Destrosio 20%

b) Soluzione di Ringer

c) Soluzione di Hartmann

d) Cloruro di potassio in destrosio

e) Bicarbonato di sodio 4,2%

f) Aminofusina

g) Soluzione per dialisi peritoneale

h) Soluzione salina normale

ELAZOR (fluconazolo) soluzione per infusione può essere somministrato utilizzando una preesistente via d’accesso endovenosa con una delle soluzioni sopra elencate. Sebbene non siano state notate incompatibilità specifiche, si sconsiglia di miscelare altri farmaci prima dell’infusione.

Per informazioni sulle formulazioni orali, vedere il relativo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

 

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità al principio attivo, ai composti azolici correlati, o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1).

La somministrazione concomitante di terfenadina è controindicata nei pazienti sottoposti a terapia con ELAZOR a dosi multiple ≥ 400 mg/die, sulla base dei risultati di uno studio di interazione con dosi multiple. La somministrazione concomitante di altri farmaci che prolungano l’intervallo QT e che sono metabolizzati tramite l’enzima citocromo P450 (CYP) 3A4, come cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina ed eritromicina, è controindicata nei pazienti sottoposti a terapia con fluconazolo (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità epatica.

Il fluconazolo è stato associato a rari casi di grave tossicità epatica, talvolta fatali, soprattutto nei pazienti con gravi patologie di base. Nei casi di epatotossicità associata al fluconazolo non è stato possibile stabilire una relazione con la dose utilizzata, la durata della terapia, il sesso o l’età del paziente; questi episodi si sono generalmente rivelati reversibili alla sospensione del trattamento.

I pazienti che nel corso della terapia con fluconazolo evidenziano alterazioni della funzionalità epatica devono essere attentamente monitorati per la possibile insorgenza di danni epatici più gravi. Nel caso si manifestassero segni o sintomi clinici di disturbi epatici attribuibili al farmaco la terapia con fluconazolo dovrà essere sospesa.

In corso di terapia con fluconazolo si sono verificati solo rari episodi di reazioni cutanee esfoliative tra cui la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica; i pazienti AIDS sono maggiormente soggetti a sviluppare reazioni cutanee gravi a molti farmaci. Qualora in un paziente in terapia con fluconazolo per infezioni micotiche superficiali si manifestasse rash cutaneo attribuibile al farmaco, il trattamento con questo agente dovrà essere interrotto. I pazienti con infezioni micotiche invasive/sistemiche che sviluppano rash cutaneo dovranno essere attentamente monitorati ed il trattamento con fluconazolo dovrà essere sospeso qualora si manifestassero lesioni bollose o un eritema multiforme.

La somministrazione concomitante di fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg/die e terfenadina deve essere attentamente monitorata (vedere paragrafi 4.3 Controindicazioni e 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione).

Come con altri azoli, in rari casi è stata segnalata anafilassi.

Alcuni azoli, incluso il fluconazolo, sono stati associati ad un prolungamento dell’intervallo QT nell’elettrocardiogramma. Durante la fase successiva alla commercializzazione del prodotto, nei pazienti che assumevano fluconazolo si sono raramente presentati casi di prolungamento dell’intervallo QT e di torsioni di punta. Questi casi comprendevano pazienti gravemente malati con molteplici fattori di rischio confondenti, come malattie strutturali del cuore, anomalie elettrolitiche e farmaci concomitanti che potevano aver contribuito alle anomalie del ritmo.

Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela nei pazienti che presentano queste potenziali condizioni di proartimia.

Il fluconazolo inibisce potentemente il citocromo CYP2C9 e inibisce moderatamente il citocromo CYP3A4. I pazienti trattati con fluconazolo in terapia concomitante con farmaci che hanno una stretta finestra terapeutica e sono metabolizzati attraverso il CYP2C9 e il CYP3A4 devono essere monitorati (vedere paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione).

USO IN PAZIENTI CON INSUFFICIENZA RENALE

ELAZOR (fluconazolo) viene eliminato immodificato principalmente attraverso le urine. Non sono necessari adattamenti quando si effettua una terapia in unica dose.

 

Quando invece si effettua una terapia con dosi ripetute nei pazienti con insufficienza renale (inclusi i bambini), dovrà essere somministrata una dose iniziale di carico compresa tra 50 mg e 400 mg; successivamente, il dosaggio giornaliero (a seconda dell’indicazione) dovrà essere modificato in base allo schema seguente:

Clearance della creatinina (ml/min.) Dose raccomandata (%)
> 50 100%
≤ 50 (nessuna dialisi) 50%
Dialisi regolare 100% dopo ogni seduta di dialisi

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

L’uso concomitante dei seguenti medicinali è controindicato:

Cisapride: Sono stati riportati casi di eventi cardiaci tra cui torsioni di punta in pazienti sottoposti a somministrazione concomitante di fluconazolo e cisapride. Uno studio controllato ha riportato che una somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno porta ad un aumento significativo nei livelli plasmatici di cisapride ed un prolungamento dell’intervallo QTc. La somministrazione contemporanea di cisapride e fluconazolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Terfenadina: In seguito al verificarsi di gravi episodi di disritmia conseguente al protrarsi dell’intervallo QTc in pazienti sottoposti a terapia concomitante con altri azoli antimicotici e terfenadina, sono stati condotti studi di interazione. Uno studio condotto con una dose giornaliera di 200 mg di fluconazolo non ha dimostrato un prolungamento dell’intervallo QTc. Un altro studio con dosi giornaliere di fluconazolo pari a 400 mg e 800 mg ha dimostrato che la somministrazione di fluconazolo in dosi di 400 mg/die o superiori aumenta significativamente i livelli plasmatici della terfenadina nel caso di

somministrazione concomitante. L’uso concomitante di fluconazolo a dosi di 400 mg/die o superiori e terfenadina è controindicato (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg/die e terfenadina deve essere attentamente monitorata.

Astemizolo: L’uso concomitante di fluconazolo e astemizolo può ridurre la clearance dell’astemizolo. I conseguenti aumenti delle concentrazioni plasmatiche dell’astemizolo possono portare ad un prolungamento dell’intervallo QT e al verificarsi di rari casi di torsioni di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Pimozide: Anche se non è stata studiata in vitro o in vivo, la somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide può determinare l’inibizione del metabolismo della pimozide. I conseguenti aumenti delle concentrazioni plasmatiche possono portare ad un prolungamento dell’intervallo QT e al verificarsi di rari casi di torsioni di punta. La somministrazione concomitante dei fluconazolo e pimozide è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Chinidina: Anche se non è stata studiata in vitro o in vivo, la somministrazione concomitante di fluconazolo e chinidina può determinare l’inibizione del metabolismo della chinidina. L’uso della chinidina è stato associato al prolungamento dell’intervallo QT e al verificarsi di rari casi di torsioni di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e chinidina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Eritromicina: L’uso concomitante di fluconazolo ed eritromicina potrebbe aumentare il rischio di cardiotossicità (prolungamento dell’intervallo QT, torsioni di punta) e quindi di morte cardiaca improvvisa. La somministrazione concomitante di fluconazolo e di eritromicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

L’uso concomitante dei seguenti medicinali non è raccomandato:

Amiodarone: La somministrazione concomitante di fluconazolo con amiodarone può aumentare il prolungamento dell’intervallo QT. Pertanto, si deve usare cautela quando entrambi i farmaci sono combinati, in particolare con alte dosi di fluconazolo (800 mg).

Alofantrina: Il fluconazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’alofantrina a causa dell’effetto inibitorio sul CYP3A4. L’uso concomitante di fluconazolo e alofantrina potrebbe aumentare il rischio di cardiotossicità (prolungamento dell’intervallo QT, torsioni di punta) e quindi di morte cardiaca improvvisa. L’uso di questi due farmaci in associazione deve pertanto essere evitato (vedere paragrafo 4.4).

L’uso concomitante dei seguenti medicinali comporta precauzioni e aggiustamenti posologici:

Effetti di altri medicinali sul fluconazolo

Idroclorotiazide: Nel corso di uno studio di interazione farmacocinetica condotto su volontari sani che assumevano il fluconazolo, la co- somministrazione di dosi multiple di idroclorotiazide ha comportato un incremento del 40% delle concentrazioni plasmatiche del fluconazolo. Un effetto di questa entità non dovrebbe richiedere una modificazione del regime posologico del fluconazolo nei soggetti in terapia concomitante con farmaci diuretici.

Rifampicina: La somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha comportato una riduzione del 25% dell’AUC ed una riduzione del 20% dell’emivita del fluconazolo. Pertanto, nei pazienti che assumono contemporaneamente rifampicina, un incremento del dosaggio di fluconazolo deve essere preso in considerazione.

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Studi di interazione hanno mostrato che non si verificano variazioni clinicamente significative nell’assorbimento del fluconazolo durante la somministrazione concomitante di fluconazolo con alimenti, cimetidina, antiacidi oppure a seguito di irradiazione totale del corpo per trapianto di midollo.

Effetti del fluconazolo su altri medicinali

Il fluconazolo è un potente inibitore dell’isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) e un moderato inibitore dell’isoenzima CYP3A4. Il fluconazolo è anche un inibitore dell’isoenzima CYP2C19. Oltre alle interazioni osservate/documentate riportate qui di seguito esiste il rischio di aumenti delle concentrazioni plasmatiche di altri composti metabolizzati dagli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 somministrati in associazione al fluconazolo. Bisogna quindi usare molta cautela nel prescrivere queste associazioni e monitorare attentamente i pazienti.

L’effetto inibente del fluconazolo sull’enzima permane 4-5 giorni dopo l’interruzione del trattamento, a causa della lunga emivita del fluconazolo (vedere paragrafo 4.3).

Alfentanil: Durante il trattamento concomitante con fluconazolo (400 mg) e alfentanil per via endovenosa (20 μg/kg) in volontari sani, l’AUC10 dell’alfentanil è raddoppiata, probabilmente per l’inibizione del CYP3A4. Potrebbe essere necessario un aggiustamento posologico dell’alfentanil.

Amitriptilina, nortriptilina: Il fluconazolo aumenta l’effetto dell’amitriptilina e della nortriptilina. La 5-nortriptilina e/o S-amitriptilina possono essere misurate all’inizio della terapia concomitante e dopo una settimana di trattamento. Se necessario, il dosaggio dell’amitriptilina/nortriptilina deve essere aggiustato.

Anfotericina B: La somministrazione concomitante di fluconazolo e anfotericina B nei topi normali infetti e in quelli immunodepressi ha evidenziato i seguenti risultati: un lieve effetto antifungino additivo nelle infezioni sistemiche da C. albicans, nessuna interazione nelle infezioni intracraniche da Cryptococcus neoformans, e un antagonismo dei due farmaci nelle infezini sistemiche da

Aspergillus fumigatus. Il significato clinico dei risultati ottenuti in questi studi non è noto.

Anticoagulanti: Nell’esperienza post-marketing, come per altri antimicotici triazolici, sono stati segnalati episodi di sanguinamento (contusioni, epistassi, sanguinamento gastrointestinale, ematuria e melena) in associazione al prolungamento del tempo di protrombina in pazienti sottoposti a terapia concomitante di fluconazolo e warfarin. Durante il trattamento concomitante con fluconazolo e warfarin, il tempo di protombina si è prolungato fino a raddoppiare, probabilmente a causa dell’inibizione del metabolismo del warfarin attraverso il CYP2C9. Nei pazienti sottoposti a terapia con anticoagulanti cumarinici o indanedionici in concomitanza con fluconazolo, il tempo di protrombina deve essere attentamente monitorato. Potrebbero essere necessari aggiustamenti posologici dell’anticoagulante.

Benzodiazepine (effetto rapido), es. midazolam, triazolam: A seguito della somministrazione concomitante di midazolam per via orale e di fluconazolo, sono stati registrati notevoli incrementi delle concentrazioni di midazolam ed effetti psicomotori. L’assunzione concomitante di fluconazolo 200 mg e midazolam 7,5 mg per via orale ha aumentato l’AUC e l’emivita del midazolam di 3,7 e 2,2 volte rispettivamente. Il fluconazolo 200 mg/die somministrato in concomitanza con triazolam 0,25 mg per via orale ha aumentato l’AUC e l’emivita del triazolam di 4,4 e 2,3 volte rispettivamente. Durante il trattamento concomitante con fluconazolo, è stato osservato un potenziamento e un prolungamento degli effetti del triazolam. Nel caso in cui nei pazienti in trattamento con ELAZOR (fluconazolo) sia necessaria una terapia concomitante di benzodiazepine, è opportuno considerare una diminuzione del dosaggio delle benzodiazepine e un adeguato monitoraggio del paziente.

Carbamazepina: Il fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina ed è stato osservato un aumento del 30% dei livelli sierici di carbamazepina. Esiste il rischio che si sviluppi un effetto tossico della carbazepina. Possono essere necessari aggiustamenti al dosaggio della carbamazepina a seconda delle misurazioni e/o dell’effetto delle concentrazioni.

Calcio-antagonisti: Alcuni calcio-antagonisti (nifedipina, isradipina, amlodipina, verapamil e felodipina) sono metabolizzati dal CYP3A4. Il fluconazolo può aumentare l’esposizione sistemica dei calcio-antagonisti. Si consiglia un monitoraggio frequente degli eventi avversi.

Celecoxib: Durante il trattamento concomitante con fluconazolo (200 mg/die) e celecoxib (200 mg) la Cmax e l’AUC del celecoxib sono aumentate rispettivamente del 68% e del 134%. In associazione al fluconazolo, potrebbe essere necessario dimezzare la dose del celecoxib.

Ciclofosfamide: Il trattamento concomitante con ciclofosfamide e fluconazolo determina un aumento della bilirubina sierica e della creatinina sierica. I due farmaci possono essere usati in associazione, purchè si tenga conto del rischio risultante dagli aumenti dei livelli sierici di birilubina e creatinina.

Fentanil: E’ stato segnalato un caso fatale di intossicazione da fentanil dovuta a possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. Inoltre, in volontari sani è risultato che il fluconazolo ha ritardato significativamente l’eliminazione del fentanil. Elevate concentrazioni di fentanil possono portare a depressione respiratoria. I pazienti devono essere monitorati attentamente per il rischio potenziale di depressione respiratoria. Possono essere necessari aggiustamenti del dosaggio di fentanil.

Inibitori della HMG-CoA reduttasi: Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta quando il fluconazolo è somministrato contemporaneamente agli inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati tramite il CYP3A4, come atorvastatina e simvastatina, oppure tramite il CYP2C9, come la fluvastatina. Nel caso in cui la somministrazione concomitante sia necessaria, si deve tenere sotto controllo il paziente perché potrebbero comparire sintomi di miopatia e rabdomiolisi, e si deve monitorare la creatinina chinasi. La somministrazione degli inibitori della HMG-CoA reduttasi deve essere interrotta se si riscontra un notevole aumento della creatinina chenasi oppure se vengono diagnosticate o sospettate miopatia o rabdiomiolisi.

Immunosoppressori (es. ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus):

Ciclosporina: Il fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l’AUC della ciclosporina. Durante il trattamento concomitante di fluconazolo

200 mg/die e ciclosporina (2,7 mg/kg/die) si è verificato un aumento di 1,8 dell’AUC della ciclosporina. I due farmaci possono essere usati in associazione, riducendo il dosaggio della ciclosporina in base alla concentrazione della ciclosporina stessa.

Everolimus: Sebbene non siano disponibili studi in vivo o in vitro, il fluconazolo può aumentare le concentrazioni sieriche dell’everolimus attraverso l’inibizione del CYP3A4.

Sirolimus: Il fluconazolo aumenta le concentrazioni plasmatiche del sirolimus, inibendo presumibilmente il metabolismo del sirolimus attraverso il CYP3A4 e la glicoproteina-P.

I due farmaci possono essere usati in associazione con un aggiustamento della dose del sirolimus, in base alle analisi effetto/concentrazione.

Tacrolimus: Il fluconazolo può aumentare fino a un massimo di 5 volte le concentrazioni sieriche del tacrolimus somministrato per via orale, a causa dell’inibizione del metabolismo del tacrolimus attraverso il CYP3A4 nell’intestino. Non sono state riscontrate alterazioni farmacocinetiche significative con la somministrazione endovenosa del tacrolimus. Gli aumenti dei livelli del tacrolimus sono stati associati a nefrotossicità. Il dosaggio del tacrolimus somministrato per via orale deve essere ridotto in base alle concentrazioni del tacrolimus stesso.

Losartan: Il fluconazolo inibisce il metabolismo del losartan rispetto al suo metabolita attivo (E-31 74), il quale è alla base di gran parte dell’attività antagonista con i recettori dell’angiotensina II che si verifica durante il

trattamento con losartan. Bisogna sottoporre i pazienti a un monitoraggio continuo della pressione arteriosa.

Metadone: Il fluconazolo può potenziare le concentrazioni sieriche del metadone. Potrebbe risultare necessario un aggiustamento posologico del metadone.

Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS): La Cmax e l’AUC del flurbiprofen sono aumentate rispettivamente del 23% e dell’81% quando è stato somministrato in associazione al fluconazolo, rispetto alla somministrazione del flurbiprofen da solo. Analogamente, la Cmax e l’AUC dell’isomero farmacologicamente attivo [S-(+)-ibuprofene] sono aumentate rispettivamente del 15% e dell’82%, quando il fluconazolo è stato somministrato in associazione all’ibuprofene racemico (400 mg) rispetto alla somministrazione dell’ibuprofene racemico da solo.

Anche se non sono stati condotti studi specifici, il fluconazolo può aumentare l’esposizione sistemica di altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (es. naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si consiglia un monitoraggio frequente degli eventi avversi e della tossicità in correlazione ai FANS. Potrebbero essere necessarie modifiche al dosaggio dei FANS.

Fenitoina: Il fluconazolo inibisce il metabolismo epatico della fenitoina. La somministrazione concomitante ripetuta di fluconazolo 200 mg e fenitoina 250 mg per via endovenosa ha causato un aumento del 75% dell’AUC24 e del 128% della Cmin della fenitoina. Nel caso di somministrazione concomitante, è necessario monitorare le concentrazione sieriche della fenitoina per evitare tossicità della fenitoina.

Prednisone: E’ stato segnalato il caso di un paziente trapiantato al fegato in trattamento con prednisone che ha sviluppato insufficienza adrenocorticale acuta, dopo interruzione di un terapia di tre mesi con il fluconazolo. L’interruzione del fluconazolo ha presumibilmente determinato un potenziamento dell’attività del CYP3A4, che ha portato ad un aumento del metabolismo del prednisone. I pazienti in trattamento a lungo termine con fluconazolo e prednisolone devono essere attentamente monitorati per la possibile comparsa di insufficienza adrenocorticale dopo interruzione del fluconazolo.

Rifabutina: Il fluconazolo aumenta le concentrazioni sieriche della rifabutina, determinando un aumento dell’AUC della rifabutina fino all’80%. Nei pazienti in terapia concomitante con fluconazolo e rifabutina sono stati segnalati casi di uveite. Nel trattamento in associazione bisogna quindi tenere in considerazione i sintomi di tossicità della rifabutina.

Saquinavir: Il fluconazolo aumenta l’AUC e la Cmax del saquinavir approssimativamente del 50%, e del 55% rispettivamente, a causa dell’inibizione del metabolismo epatico del saquinavir da parte del CYP3A4 e dell’inibizione della glicoproteina-P. L’interazione con saquinavir/ritonavir non è stata studiata e potrebbe essere più marcata. Potrebbero essere necessarie modifiche al dosaggio del saquinavir.

Sulfoniluree: Il fluconazolo somministrato a volontari sani ha determinato un prolungamento dell’emivita sierica delle sulfoniluree somministrate contemporaneamente per via orale (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide). Durante la somministrazione concomitante, si consiglia un frequente monitoraggio dei livelli ematici di glucosio e un’adeguata riduzione del dosaggio della sulfonilurea.

Teofillina: nel corso di uno studio di interazione controllato verso placebo, la somministrazione di 200 mg di fluconazolo per 14 giorni ha comportato una riduzione del 18% della clearance plasmatica media della teofillina. I pazienti in terapia con alti dosaggi di teofillina o che sono maggiormente a rischio per episodi di tossicità indotti dalla teofillina devono essere attentamente controllati quando assumono contemporaneamente il fluconazolo e la terapia dovrà essere adeguatamente modificata qualora tali segni dovessero manifestarsi.

Vinca alcaloidi: Anche se non sono stati condotti studi specifici, il fluconazolo può aumentare i livelli plasmatici dei vinca alcaloidi (es. vincristina e vinblastina), determinando neurotossicità, il che è possibile a causa dell’effetto inibitorio sul CYP3A4.

Vitamina A: In un caso segnalato su un paziente in terapia concomitante con acido tutto trans-retinoico (una forma acida della vitamina A) e fluconazolo, si sono sviluppati effetti indesiderati correlati al sistema nervoso centrale sotto forma di pseudotumor cerebri, che è scomparso dopo l’interruzione del trattamento con fluconazolo. I due farmaci possono essere usati in associazione, ma bisogna tenere in considerazione l’incidenza degli effetti indesiderati correlati al sistema nervoso centrale.

Voriconazolo (inibitori del CYP2C9 e CYP3A4): La somministrazione concomitante di voriconazolo orale (400 mg Q12h per 1 giorno, poi 200 mg Q12h per 2,5 giorni) e di fluconazolo orale (400 mg il 1° giorno, poi 200 mg Q24h per 4 giorni) a 8 soggetti maschi sani ha determinato un aumento della Cmax e dell’AUCτ del voriconazolo di una media del 57% (90% IC: 20%, 107%) e del 79% (90% IC: 40%, 128%), rispettivamente. Non è stato definito quali riduzioni della dose e/o della frequenza di voriconazolo e fluconazolo potrebbero eliminare questo effetto. Se il voriconazolo è usato in sequenza dopo il fluconazolo, si raccomanda il monitoraggio degli eventi avversi associati al voriconazolo.

Zidovudina: Il fluconazolo aumenta la Cmax e l’AUC della zidovudina rispettivamente dell’84% e del 74%, a causa di una riduzione di circa il 45% della clearance della zidovudina. Analogamente, l’emivita della zidovudina si è prolungata di circa il 128% a seguito di somministrazione concomitante con il fluconazolo. I pazienti sottoposti a questa terapia concomitante devono essere monitorati per la possibile insorgenza di reazioni avverse correlate alla zidovudina. Si può inoltre considerare la possibilità di una riduzione delle dosi di zidovudina.

Azitromicina: Uno studio aperto, randomizzato, crossover a tre bracci in 18 volontari sani, ha determinato gli effetti di una dose orale singola di 1200 mg di azitromicina sulla farmacocinetica di una dose orale singola di 800 mg di fluconazolo così come gli effetti del fluconazolo sulla farmacocinetica dell’azitromicina. Non c’è stata interazione farmacocinetica significativa tra il fluconazolo e l’azitromicina.

Contraccettivi orali: Sono stati condotti tre studi di farmacocinetica con una terapia combinata a base di contraccettivi orali somministrati in associazione a dosi multiple di fluconazolo. Non sono stati riscontrati effetti clinicamente rilevanti nei livelli dei due ormoni nei pazienti in terapia con fluconazolo 50 mg, laddove le AUC dell’etinilestradiolo e del levonorgestrel nel gruppo che assumeva fluconazolo 200 mg hanno evidenziato un incremento del 40% e del 24% rispettivamente. Pertanto, l’impiego di dosi multiple di fluconazolo a questi dosaggi non modifica l’efficacia di una terapia combinata a base di contraccettivi orali.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Gravidanza

Nei neonati le cui madri erano sottoposte a terapia con alti dosaggi di fluconazolo (400-800 mg/die) per coccidioidomicosi per un periodo > 3 mesi, sono state riportate anomalie congenite multiple (che includono brachicefalia, displasia auricolare, fontanella anteriore gigante, ricurvamento femorale e sinostosi radio-omerale). Il rapporto tra l’uso del fluconazolo e tali eventi non è chiaro.

Studi negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

I dati risultanti da diverse centinaia di donne in gravidanza trattate con dosaggi standard di fluconazolo (<200 mg/die), somministrati a dosi singole o ripetute nel corso del primo trimestre, non hanno mostrato un aumento del rischio di effetti indesiderati a carico del feto.

Il fluconazolo a dosaggi standard e per brevi periodi di trattamento non deve essere usato in gravidanza se non strettamente necessario.

Il fluconazolo ad alti dosaggi e/o per periodi di trattamento prolungati deve essere usato in gravidanza soltanto per infezioni che costituiscono rischio per la vita.

Allattamento

Il fluconazolo passa nel latte materno e raggiunge concentrazioni inferiori ai livelli plasmatici. L’allattamento può essere continuato dopo la somministrazione di una dose singola standard pari o inferiore a 200 mg di fluconazolo. Si sconsiglia l’allattamento dopo l’uso ripetuto o dopo alti dosaggi di fluconazolo.

Fertilità

Il fluconazolo non ha avuto effetti sulla fertilità di ratti maschi o femmine (vedere paragrafo 5.3).

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sugli effetti di ELAZOR sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati che possono occasionalmente verificarsi capogiri o convulsioni (vedere paragrafo 4.8) durante la terapia con ELAZOR, e che non devono guidare o azionare macchinari nel caso in cui si manifesti uno di questi sintomi.

 

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Il fluconazolo è generalmente ben tollerato.

In alcuni pazienti, in particolare in quelli affetti da gravi patologie quali l’AIDS o il cancro, sono state osservate alterazioni della funzionalità epatica, renale o ematologica durante trattamento con fluconazolo e farmaci di confronto (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego), ma il significato clinico e la correlazione con il trattamento sono incerti.

Durante il trattamento con fluconazolo sono stati osservati e segnalati i seguenti effetti indesiderati, con le frequenze seguenti: molto comune (≥1/10); comuni (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10000, <1/1000); molto raro (>1/10000), non nota (la frequenza non può essere definitiva sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per apparati e sistemi Frequenza Effetti indesiderati
Patologie del sistema emolinfopoietico Raro Agranulocitosi, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario Raro Anafilassi
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non comune Ipokaliemia
Raro Ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia
Disturbi psichiatrici Non comune Insonnia, sonnolenza
Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea
Non comune Convulsioni, capogiri, parestesia, alterazione del gusto
Raro Tremore
Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune Vertigine
Patologie cardiache Raro Torsioni di punta, prolungamento del QT
Patologie gastrointestinali Comune Dolore addominale, diarrea, nausea, vomito
Non comune Dispepsia, flatulenza, secchezza delle fauci
Patologie epatobiliari Comune Aumento dell’alanina amino transferasi, aumento dell’aspartato amino transferasi, aumento della fosfatasi alcalina ematica
Non comune Colestasi, ittero, aumento della bilirubina
Raro Insufficienza epatica, necrosi epatocellulare, epatite, danno epatocellulare
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Rash
Non comune Prurito, orticaria, aumento della sudorazione, eruzione da farmaci
Raro Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematosa generalizzata acuta, dermatite esfoliativa, angioedema, edema facciale, alopecia
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo Non comune Mialgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune Fatica, malessere, astenia, febbre

Popolazione pediatrica

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La tipologia e l’incidenza degli effetti indesiderati e delle alterazioni dei parametri di laboratorio riscontrati nel corso degli studi clinici pediatrici, sono paragonabili a quelli osservati negli adulti.

 

04.9 Sovradosaggio

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Sono stati riportati casi di sovradosaggio con il fluconazolo e contemporaneamente sono state segnalate allucinazioni e comportamento paranoico.

In caso di accidentale sovradosaggio, si può rendere necessario un
trattamento sintomatico (con un’adeguata terapia di supporto ed

eventualmente lavanda gastrica).

Il fluconazolo viene escreto in massima parte attraverso le urine; una diuresi forzata probabilmente aumenta la percentuale di eliminazione. Una seduta di emodialisi di 3 ore diminuisce i livelli plasmatici di circa il 50%.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Classificazione ATC

Categoria farmacoterapeutica: Antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici, codice ATC: J02AC01.

Meccanismo d’azione

Il fluconazolo è un antimicotico triazolico. Il suo meccanismo d’azione principale è l’inibizione della demetilazione del 14 alfa-lanosterolo mediata dal citocromo P-450 fungino, una fase essenziale nella biosintesi dell’ergosterolo fungino.

L’accumulo dei 14 alfa-metil-steroli è correlato alla conseguente perdita dell’ergosterolo nella membrana cellulare fungina e potrebbe essere alla base dell’attività antifungina del fluconazolo.

E’ risultato evidente che il fluconazolo è più selettivo per gli enzimi del citocromo P-450 fungino che per i vari sistemi enzimatici del citocromo P-450 dei mammiferi.

E’ stato evidenziato che fluconazolo 50 mg/die somministrato fino a 28 giorni, non altera la concentrazione plasmatica del testosterone nell’uomo, né la concentrazione degli steroidi nella donna in età fertile. Fluconazolo somministrato a dosi da 200 a 400 mg al giorno non ha provocato nessun effetto clinicamente significativo sui livelli di steroidi endogeni o sulla risposta alla stimolazione con ACTH in volontari sani maschi. Studi sull’interazione con l’antipirina dimostrano che fluconazolo 50 mg in dose singola o in dosi multiple non altera il suo metabolismo.

Sensibilità in vitro

In vitro, il fluconazolo mostra attività antifungina verso la maggior parte delle specie di Candida clinicamente più comuni (compresa C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). La C. glabrata mostra un’ampia gamma di sensibilità mentre la C. krusei è resistente al fluconazolo.

Il fluconazolo mostra inoltre attività in vitro verso Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii e anche verso i lieviti endemici Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD)

Negli studi animali, c’è una correlazione tra i valori delle concentrazioni minime inibenti (MIC) e l’efficacia verso le micosi sperimentali dovute alle specie da Candida. Negli studi clinici esiste un rapporto lineare quasi di 1:1 tra l’AUC e la dose di fluconazolo. Esiste anche un rapporto diretto, benché imperfetto, tra l’AUC o la dose e una risposta clinica efficace al trattamento della candidosi orale e, in misura minore, della candidemia. Analogamente, la guarigione è meno probabile per le infezioni causate da ceppi con una MIC di fluconazolo maggiore.

Meccanismo/i di resistenza

Le Candida spp hanno sviluppato alcuni meccanismi di resistenza agli antimicotici azolici. I ceppi micotici che hanno sviluppato uno o più di questi meccanismi di resistenza mostrano notoriamente delle MIC elevate al fluconazolo, il che ha un impatto negativo sull’efficacia in vivo e a livello clinico.

Ci sono state segnalazioni di sovrainfezioni con le specie da Candida diverse dalla C. albicans, che sono spesso intrinsecamente non sensibili al fluconazolo (es. Candida krusei). In questi casi potrebbe essere necessaria una terapia antifungina alternativa.

Breakpoints (EUCAST)

Sulla base delle analisi dei dati di PK/PD, della sensibilità in vitro e della risposta clinica, l’EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial susceptibility Testing-subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) ha determinato i breakpoints per il fluconazolo per le specie da Candida (EUCAST Fluconazole rational document (2007)-version 2).

Questi sono stati suddivisi in breakpoints non correlati alla specie, che sono stati determinati principalmente sulla base dei dati di PK/PD e sono indipendenti dalle distribuzioni delle MIC delle singole specie, e i breakpoints correlati alle specie, per le specie più frequentemente associate alle infezioni nell’uomo. I breakpoints sono illustrati nella tabella sottostante:

Antimico tico Breakpoints correlati alla specie (S≤/R>) Break points non correl ati alla specie
A
S≤/R>
Cand ida albic ans Cand ida glabr ata Cand ida krus ei Cand ida para psilo sis Candi da tropic alis
Fluconaz olo 2/4 IE 2/4 2/4 2/4

S = Sensibile, R = Resistente

A. = I breakpoints non correlati alla specie sono stati determinati principalmente sulla base dei dati di PK/PD e sono indipendenti dalle distribuzioni delle MIC delle singole specie. Sono usati soltanto per gli organismi che non hanno dei breakpoints specifici.

— = Test di sensibilità non raccomandato poiché la terapia con il medicinale non è la più adatta a questa specie.

IE = Non ci sono prove sufficienti che la terapia con il medicinale sia adatta a questa specie.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono simili sia con la somministrazione per via endovenosa che per via orale.

Assorbimento

Somministrato per via orale, il fluconazolo è ben assorbito, con livelli plasmatici (e biodisponibilità sistemica) superiori al 90% dei livelli raggiunti dopo somministrazione per via endovenosa. L’assorbimento non è modificato dalla contemporanea assunzione di cibo. I picchi di concentrazione plasmatica a digiuno si raggiungono dopo un periodo compreso tra i 30 e i 90 minuti dall’assunzione.

Le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alle dosi somministrate.

Il 90% del livello di steady-state si raggiunge dopo 4 o 5 giorni di ripetute monosomministrazioni giornaliere.

La somministrazione di una dose di carico (il 1° giorno) pari al doppio della dose giornaliera normale consente ai livelli plasmatici di raggiungere quasi il 90% dei livelli steady- state già al 2° giorno.

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente è paragonabile alla quantità totale di acqua corporea. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (11-12%).

Il fluconazolo passa in tutti i fluidi organici studiati; i livelli di fluconazolo nella saliva e nell’escreato sono simili a quelli plasmatici. Nei pazienti con meningite micotica i livelli di fluconazolo nel liquido cerebrospinale sono circa l’80% dei corrispondenti livelli plasmatici.

Elevate concentrazioni cutanee di fluconazolo, al di sopra delle concentrazioni sieriche, vengono raggiunte nello strato corneo, a livello dell’epidermide e del derma e delle ghiandole sudoripare. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo. In seguito all’impiego di una dose da 50 mg/die per 12 giorni è stata rilevata una concentrazione di fluconazolo pari 73 g/g e 7 giorni dopo

l’interruzione della terapia il livello del farmaco era ancora uguale a 5,8 g/g. In seguito alla somministrazione di una dose settimanale da 150 mg la concentrazione di fluconazolo nello strato corneo al 7° giorno di terapia era di 23,4 g/g e 7 giorni dopo la somministrazione della 2a dose i livelli erano ancora pari a 7,1 g/g. Dopo 4 mesi di monosomministrazioni settimanali di fluconazolo 150 mg, la concentrazione di fluconazolo era pari a 4,05 g/g nelle unghie sane e a 1,8 g/g nelle unghie malate. Inoltre, il fluconazolo era ancora reperibile nei campioni di unghie dopo 6 mesi dalla fine della terapia.

Biotrasformazione

Il fluconazolo è metabolizzato soltanto in misura minore. Di una dose radioattiva, soltanto l’11% è escreto in forma modificata nelle urine. Il fluconazolo è un inibitore selettivo degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Il fluconazolo è anche un inibitore dell’isoenzima CYP2C19.

Eliminazione

L’emivita di eliminazione plasmatica del fluconazolo è di circa 30 ore. La via di eliminazione principale è quella renale: circa l’80% della dose somministrata si ritrova immodificata nelle urine. La clearance del fluconazolo è proporzionale a quella della creatinina. Non c’è evidenza di metaboliti circolanti. La lunga emivita di eliminazione plasmatica costituisce la base di una terapia a dosi singole per la candidiasi vaginale, una volta al giorno e una volta a settimana per altre indicazioni.

Farmacocinetica nella compromissione renale

Nei pazienti con grave insufficienza renale (GFR<20 ml/min), l’emivita è aumentata da 30 a 98 ore. E’ quindi necessaria la riduzione del dosaggio. Il fluconazolo viene rimosso con l’emodialisi e, in misura minore, con la dialisi peritoneale. Dopo tre ore di sessione di emodialisi, circa il 50% del fluconazolo viene eliminato dal sangue.

Farmacocinetica nei bambini

I dati di farmacocinetica sono stati valutati su 113 pazienti pediatrici provenienti da 5 studi: 2 studi a dosi singole, 2 studi a dosi multiple e uno studio su neonati prematuri. Non è stato possibile interpretare i dati risultanti dal primo studio a causa di modifiche nella formulazione nel corso dello studio stesso. Ulteriori dati provengono da uno studio di uso compassionevole.

Dopo somministrazione di fluconazolo a dosi pari a 2-8 mg/kg a bambini di età compresa tra 9 mesi e 15 anni, è stata osservata una AUC di circa 38 g.h/ml per dosi di 1 mg/kg. L’emivita media di eliminazione plasmatica del fluconazolo variava tra le 15 e le 18 ore e il volume di distribuzione dopo somministrazione di dosi multiple è risultato pari a circa 880 ml/kg. Dopo singola somministrazione è stata riscontrata una più elevata emivita di eliminazione, pari a circa 24 ore. Questo dato è paragonabile all’emivita di eliminazione plasmatica del fluconazolo dopo monosomministrazione di 3 mg/kg per via endovenosa a bambini di età compresa tra 11 giorni e 11 mesi. Il volume di distribuzione in questa fascia di età era di circa 950 ml/kg.

L’esperienza con il fluconazolo nei neonati è limitata agli studi di farmacocinetica nei neonati prematuri. Per 12 neonati pretermine con età gestazionale di circa 28 settimane, l’età media al primo dosaggio era di 24 ore (range 9-36 ore) e il peso medio alla nascita era pari a 0,9 Kg (range 0,75- 1,10 Kg). Sette pazienti hanno completato il protocollo; sono state somministrate, ogni 72 ore, un massimo di cinque dosi endovenose di 6 mg/kg di fluconazolo. Il primo giorno l’emivita media era pari a 74 ore (range 44- 185), per poi diminuire, il settimo giorno, a un valore medio di 53 ore (range 30-131), fino a raggiungere, il tredicesimo giorno, un valore di 47 ore (range 27-68). Il primo giorno l’area sotto la curva era di 271 mcg·h/ml (range di 173- 385), per aumentare poi, il settimo giorno, fino a un valore medio di 490 mcg·h/ml (range di 292-734) e diminuire invece, il tredicesimo giorno, al valore medio di 360 mcg·h/ml (range di 167-566). Il primo giorno il volume di distribuzione era di 1183 ml/kg (range di 1070-1470), per aumentare poi nel tempo fino a raggiungere un valore medio di 1184 ml/kg (range di 510-2130) il settimo giorno, e di 1328 ml/kg (intervallo di 1040-1680) il tredicesimo giorno.

Farmacocinetica negli anziani

È stato condotto uno studio di farmacocinetica su 22 soggetti, di età pari o superiore a 65 anni, ai quali veniva somministrata una dose orale singola di

50 mg di fluconazolo. Dieci di questi soggetti ricevevano contemporaneamente dei diuretici. La Cmax di 1,54 μg /ml è stata registrata a 1,3 ore dalla somministrazione.

L’AUC media era di 76,4  20,3 ·h/ml e l’emivita media era di 46,2 ore. Questi valori dei parametri farmacocinetici sono più alti degli analoghi valori riportati per i giovani volontari sani di sesso maschile. La somministrazione concomitante di diuretici non ha alterato in modo significativo l’AUC o la Cmax. Inoltre, la clearance della creatinina (74 ml/min), la percentuale di farmaco trovata immodificata nelle urine (0-24 ore, 22%) e le stime della clearance

renale del fluconazolo (0,124 ml/min/kg) per gli anziani sono risultate generalmente più basse di quelle dei volontari più giovani.

Pertanto, l’alterazione del comportamento del fluconazolo nell’organismo dei pazienti anziani sembra essere correlata alla ridotta funzionalità renale caratteristica di questo gruppo di pazienti.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Negli studi preclinici sono stati osservati effetti soltanto a esposizioni considerate ben oltre i livelli dell’esposizione massima nell’uomo, il che indica scarsa rilevanza per l’impiego clinico.

Carcinogenesi

Il fluconazolo non ha evidenziato alcun potenziale cancerogeno nei topi e nei ratti trattati oralmente per 24 mesi a dosi di 2.5, 5 o 10 mg/kg/die (circa 2-7 volte la dose raccomandata nell’uomo). Nei ratti maschi trattati con 5 e 10 mg/kg/die è stato riscontrato un aumento dell’incidenza degli adenomi epatocellulari.

Compromissione della fertilità

Il fluconazolo non ha influito sulla fertilità dei ratti maschi o femmine trattati oralmente con dosi giornaliere di 5, 10 o 20 mg/kg o con dosi parenterali di 5, 25 o 75 mg/kg.

Non si sono verificati effetti sul feto a dosi di 5 o 10 mg/kg; a dosi pari o superiori a 25 e 50 mg/kg sono stati osservati aumenti delle varianti anatomiche fetali (costole soprannumerarie, dilatazione della pelvi renale) e ritardi dell’ossificazione. A dosi che andavano da 80 mg/kg a 320 mg/kg c’è stato un aumento dell’embrioletalità nei ratti, e le anomalie fetali comprendevano costole ondulate, palatoschisi e anomalie dell’ossificazione cranio-facciale.

L’inizio del parto è stato leggermente ritardato con dosi di 20 mg/kg per via orale e sono stati osservati distocia e prolungamento del parto in alcune ratte gravide a 20 mg/kg e a 40 mg/kg per via endovenosa.

Ai disturbi del parto ha fatto seguito un leggero aumento del numero dei nati morti e una diminuzione della sopravvivenza neonatale a questi dosaggi. Gli effetti sul parto dei ratti sono in linea con la proprietà specie-specifica di riduzione dell’estrogeno indotta da alti dosaggi di fluconazolo. Nelle donne sottoposte a terapia con fluconazolo non si è verificato un tale disturbo ormonale (vedere paragrafo 5.1).

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Cloruro di sodio

Acqua per preparazioni iniettabili

 

06.2 Incompatibilità

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Vedere paragrafo 4.2.

 

06.3 Periodo di validità

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5 anni.

Questo medicinale deve essere usato una sola volta. Dopo l’apertura, eventuali quantitativi di infusione non utilizzati devono essere eliminati.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non applicabile.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flacone da 50 ml di soluzione contenente 100 mg di fluconazolo.

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06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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ELAZOR (fluconazolo) soluzione per infusione è compatibile con la somministrazione dei seguenti liquidi:

Destrosio 20%

Soluzione di Ringer

Soluzione di Hartmann

Cloruro di potassio in destrosio

Bicarbonato di sodio 4,2%

Aminofusina

Soluzione per dialisi peritoneale

Soluzione salina normale

ELAZOR (fluconazolo) soluzione per infusione può essere somministrato utilizzando una preesistente via d’accesso endovenosa con una delle soluzioni sopra elencate. Sebbene non siano state notate incompatibilità specifiche, si sconsiglia di miscelare altri farmaci prima dell’infusione.

La soluzione per infusione è soltanto per monosomministrazione. La diluizione deve essere effettuata in condizioni asettiche. La soluzione deve essere osservata visivamente per individuare eventuali particelle in sospensione o scolorimento prima della somministrazione. La soluzione deve essere usata soltanto se risulta chiara e priva di particelle.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

SIGMA- TAU INDUSTRIE FARMACEUTICHE RIUNITE SPA – Viale Shakespeare, 47 –

00144 Roma

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

ELAZOR 100 mg/50 ml Soluzione per infusione AIC 027268034

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: 1 giugno 1989 Data del rinnovo più recente: giugno 2010

 

10.0 Data di revisione del testo

Indice

08/11/2016

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

Indice

  • Alozof – 2 Cps 150 mg
  • Aviflucox – 7 Cps 200 mg
  • Canacid – 10 Cps 100 mg
  • Candiflu capsule rigide – 2 Cps 150 mg
  • Diflucan 10 mg/ml polvere per soluzione orale – Os Sosp 350 mg 10 mg/ml
  • Diflucan capsule rigide – 7 Cps 50 mg
  • Dizolo – capsule rigide – 2 Cps 150 mg
  • Elazor capsule rigide – 7 Cps 200 mg
  • Exomax – Inf 1 fl 50 ml 2 mg/ml
  • Fluconazolo abc – 7 Cps 200 mg
  • Fluconazolo Accord 50 mg cps rigide 7 cps in blister pvc – 7 Cps 200 mg
  • Fluconazolo actavis – capsule rigide – 10 Cps 100 mg
  • Fluconazolo almus – 2 Cps 150 mg
  • Fluconazolo angenerico 2 mg/ml soluzione per infusione – 1 fl 50 Ml2 mg/ml
  • Fluconazolo aurobindo capsule rigide – 2 Cps 150 mg
  • Fluconazolo bioindustria l.i.m. – 50 fl 100 mg
  • Fluconazolo capsule rigide – 10 Cps 100 mg
  • Fluconazolo doc generici capsule rigide – 7 Cps 200 mg
  • Fluconazolo eg – 2 Cps 150 mg
  • Fluconazolo eurogenerici 2 mg ml soluzione per infusione – Inf fl 100 ml
  • Fluconazolo fidia – capsule rigide – 7 Cps 200 mg
  • Fluconazolo germed pharma capsule rigide – 10 Cps 100 mg
  • Fluconazolo hexal – 7 Cps 200 mg
  • Fluconazolo hikma 2 mg/ml soluzione per infusione – 1 fl 50 ml 100 mg
  • Fluconazolo kabi 2 mg/ml soluzione per infusione – 10 fl 200 ml
  • Fluconazolo Keironpharma Infusione – 10 Sa 100 mg/50 ml
  • Fluconazolo pensa – 2 Cps 150 mg
  • Fluconazolo ranbaxy – 10 Cps 100 mg
  • Fluconazolo ratiopharm 100 mg – 10 Cps 100 mg
  • Fluconazolo ratiopharm 150 mg – 2 Cps 150 mg
  • Fluconazolo ratiopharm 200 mg – 7 Cps 200 mg
  • Fluconazolo ratiopharm 50 mg – 7 Cps 50 mg
  • Fluconazolo sandoz capsule rigide – 2 Cps 150 mg
  • Fluconazolo sandoz gmbh – Ev fl 100 ml
  • Fluconazolo zentiva capsule rigide – 2 Cps 150 mg
  • Flucostenol 50 mg cps rigide 7 cps – 2 Cps 150 mg
  • Flukimex – 10 Cps 100 mg
  • Flumicon – 7 Cps 200 mg
  • Flumos – 10 Cps 100 mg
  • Fluores – capsule rigide – 2 Cps 150 mg
  • Fungus – 2 Cps 150 mg
  • Klaider – 10 Cps 100 mg
  • Lefunzol capsule rigide – 10 Cps 100 mg
  • Lucandiol capsule rigide – 10 Cps 100 mg
  • Miconix capsule rigide – 7 Cps 200 mg
  • Riflax capsule – 7 Cps 200 mg
  • Tedim capsule rigide – 2 Cps 150 mg
  • Trimikos capsule rigide – 10 Cps 100 mg
  • Winch capsule rigide – 7 Cps 200 mg
  • Zeflun – capsule rigide – 7 Cps 200 mg
  • Zerfun capsule – 2 Cps 150 mg
  • Zoloder capsule rigide – 7 Cps 200 mg

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